KAFEIN BENZOAT

1. Sejarah dan kimia

Derivat xanyin yang terdiri dari kafein, teofilin, dan teobromin ialah akaloid yang terdapat dalam tumbuhan. Sejak dahulu ekstrak tumbuh-tumbuhan ini digunakan sebagai minuman. Kafein terdapat dalam kopi yang terdapat dari biji Coffea arabica. Teh, dari daun Thea sinensis, mengandung kafein dari teofilin. Cocoa yang terdapat dari biji Theobroma cacao mengandung kafei dari teobromin. Penelitian membuktikan bahwa kefein berefek stimulasi. Inilah daya tarik minuman yang mengandung kafein. Ternyata belum ada senyawa sintetik yang mempunyai keunggulan terapi seperti senyawa alam. Ketiganya merupakan derivat xantin yang mengandung gugus metil. Xantin sendiri ialah dioksipurin yang mempunyai struktur mirip dengan asam urat. Kafein ialah 1,3,7-trimetilxantin. Teofilin adalah 1,3-dimetilxantin. Teobromin ialah 3,7dimetilxantin

2. Farmakodinamik
Teofilin, kafein, dan teobromin mempuanyai efek farmakologi yang sama yang bermanfaat secara klinis. Obat-obat ini menyebabkan relaksasi otot polos terutama otot polos bronkus, merangsang SSP, otot jantung, dan meningkatkan diuresis. Teobromin tidak bermanfaat secara klinis karena efek farmakologinya rendah Xantin merangsang SSP, menimbulkan diuresis, merangsang otot jantung, dan merelaksasi otot polos terutama bronkus. Intensitas efek xantin terhadap berbagai jaringan ini berbeda dan dapat dipilih senyawa xantin yang tepat untuk tujuan terapi tertentu dengan sedikit efek samping. a. Susunan saraf pusat Teofilin dan kafein merupakan perangsang SSP yang kuat, teobromin boleh dikatakan tidak aktif. Teofilin menyebabkan perangsangan SSP yang lebih dalam dan berbahaya dibandingkan kafein. Orang minum kafein merasakan tidak begitu mengantuk, tidak begitu lelah, dan daya pikirnya lebih cepat dan lebih jernih dan kemampuannya berkurang dalam pekerjaan yang memerlukan koordinasi otot halus (kerapihan), ketepatan waktu atau ketepatan berhitung. Efek di atas timbul pada pemberian kafein 85-250 (1-3 cangkir kopi). Efek samping teofilin 250 mg atau lebih pada pengobatan asma bronkhial mirip dengan gejala perangsangan kafein terhadap SSP. Bila dosis metilxantin ditinggikan akan menyebabkan gugup, gelisah, insomnia, tremor, hiperestesia, kejang fokal atau kejang umum. Kejang akibat teofilin ternyata lebih kuat dibandingkan akibat kafein. Kejang sering terjadi bila kjadar teofilin darah 50% lebih tinggi daripada kadar terapi (10-20 g/mL). Gejala kejang ini kadang-kadang refrakter terhadap obat antikonvulsi.

Metilxantin dosis rendah dapat merangsang SSP yang sedang mengalami depresi. Misalnya dosis 0,5 mg/kgBB kafein sudah cukup untuk merangsang napas pada individu yang mendapat morfin 10 mg. Pemberian aminofilin dengan dosis 2 mg/kgBB dengan cepat akan memulihkan keadaaan narkosis pada individu yang mendapat 100 mg morfin IV untuk anastesia. Pemberian aminofilin dengan dosis tersebut di atas dapat mempercepat pemulihan pada keadaan sedasi dalam akibat pemberian 0,4 mg/kgBB diazepam IV. Pendapat umum bahwa kafein bermanfaat untuk memperbaiki fungsi mental pasien keracunan etanol tidak mapan. b. Medula oblongata Metilxantin merangsang pusat napas. Efek ini terutama terlihat pada keadaan patologis tertentu misalnya pernapasan Cheyne Stokea, pada apnea bayi prematur, dan depresi napas oleh obat opioid. Rupany metilxantin meningkatkan kepekaan pusat napas terhadap perangsangan CO2. Kekuatan relatif kafein dan teofilin sebagai perangsang SSP rupanya bervariasi tergantung dari spesies dan parameter percobaan yang digunakan. Tetapi pada bayi prematur, frekuensi maupun lamanya episode apnea dapat dikurangin oleh kafein maupun teofilin. Kafein dan teofilin dapat menimbulkan mual dan muntah mungkin melalui efek sentral maupun perifer. Muntah akibat teofilin terjadi bila kadarnya dalam plasma melebihi 15 g/mL.

c.

Sistim kardiovaskular Teofilin pernah digunakan untuk pengobatan darurat payah jantung berdasarkan kemampuannya menurunkan tahanan perifer, merangsang jantung, meninggikan perfusi berbagai organ dan menimbulkan diuresis. Tetapi karena absorpsi dan disposis teofilin sukar diduga pada pasien dengan gangguan fungsi sirkulasi maka sering terjadi toksisitas serius terhadap SSP dan jantung. Sekarang lebih disukai vasodilatator atau diuretik untuk tujuan tersebut. Jantung Kadar rendah kafein dalam plasma akan menurunkan denyut jantung yang mungkin disebabkan oleh perangsangan nervus vagus di medulla oblongata. Sebaliknya kadar kafein dan teofilin yang lebih tinggi menyebabkan takikardi bahkan pada individu yang sensitif mungkin menyebabkan aritmia, misalnya kontraksi ventrikel yang prematur. Aritmia ini dapat dialami oleh orang yang minum kafein berlebihan. Turunnya tekanan pengisian vena (venous filling pressure) mungkin sekali disebabkan antara lain oleh terjadinya pengososngan jantung yang lebih sempurana. Pada orang normal, kenaikan curah jantung mungkin hanya sebentar yang diikuti dengan penurunan sampai di bawah nilai awal. Tetapi pada pasien payah jantung yang tekanan venanya memang agak tinggi, teofilin IV akan meningkatkan curah jantung dengan nyata dan segera serta berlangsung selama 30 menit atau lebih karena adanya perangsangan jantung dan penurunan tekanan vena. Efek teofilin pada kadar terapi sebagian mungkin disebabkan penningkatan pelepasan katekolamin dan sistim simpatoadrenal. Pada orang normal, pemberian infus teofilin sampai mencapai kadar 10-15 g/mL akan meningkatkan kadar epinefrin plasma

sebanyak 100% tetapi pengaruh terhadap norepinefrin lebih kecil. Pemberian kafein 250 mg yang menghasilkan kadar plasma 10 g/mL akan meningkatkan kadar katekolamin plasma. Pemberian teofilin 300 mg secara IV pada manusia akan meningkatkan eksositosis granul katekolamin. Hal ini terbukti dengan adanya peningkatan kadar enzim dopamin-hidroksilase di dalam plasma. Walaupun kafein dan teofilin dengan dosis tersebut di atas dapat meingkatkan tekanan darah sistolik dan aktivitas renin plasma namun hanya kafeinlah yang dapat meningkatkan tekanan darah diastolik. Pembuluh darah Kfein dan teofilin menyebabkan dilatasi pembuluh darah termasuk pembuluh darah koroner dan pulmonal karena efek langsung pada otot pembuluh darah. Dosis terapi kafein akan menyebabkan vasodilatasi pembuluh darah perifer yang bersama dengan peninggian curah jantung mengakibatkan

bertambahnya aliran darah. Tetapi vasodilatasi perifer ini hanya berlangsung sebentar sehingga tidak mempunyai kegunaan terapi. Sirkulasi otak Resistensi pembuluh darah otak naik disertai pengurangan aliran darah dan PO2 di otak. Ini diduga merupakan refleksi adanya hambatan adenosin oleh xantin dan pentingnya adenosin dalam pengaturan sirkulasi otak.

Sirkulasi koroner Secara eksperimental terbukti bahwa xantin menyebabkan vasodilatasi arteri koroner dan bertambahnya aliran darah koroner akantetapi xantin juga meninggikan kerja jantug. Masih dipertanyakan apakah bertambahnya aliran darah miokard ini sesuai dengan kebutuhan miokard terhadap O2. Walaupun demikian xantin masih terus digunakan pada pengobatan insufisiensi koroner. Tekanan darah Efek xantin terhadap tekanan darah tidak dapat diramalkan. Stimulasi pusat vasomotor dan stimulasi langsung miokard akan menyebabkan kenaikan tekanan darah. Sebaliknya, perangsangan pusat vagus dan adanya vasodilatasi menyebabkan penurunan tekanan darah. Resultante kedua efek yang bertentangan ini biasanya sedikit dengan kenaikan tekanan darah yaitu tidak lebih dari 10 mmHg. Adanya vasodilatasi dan kenaikan curah jantung menyebabkan darah lebih cepat dan lebih efisien.

d.

Otot polos Efek terpenting xantin ialah relaksasi otot polos bronkhus, terutama bila otot bronkhus dalam keadaan konstriksi secara eksperimental akibat histamin atau secara klinis pada pasien asma bronkhial. Dalam hal ini teofilin paling efektif menyebabkan peningkatan kapasitas vital. Sebagai bronkodilatator, teofilin bermanfaat untuk pengobatan asma bronkhial. Efek bronkodilatasi teofilin nampaknya disebabkan baik oleh antagonisme terhadap reseptor adenosin maupun inhibisi PDE. Telah terbukti sebelumnya bahwa pemberian adenosin secara inhalasi pada pasien asma menyebabkan bronkokonstriksi sehingga inhibisi fungsi adenosin dapat berperan dalam menimbulkan bronkodilatasi oleh teofilin. Selain itu dapat didapatkan bahwa inhibisi PDE4 dan PDE5 menyebabkan relaksasi otot polos bronkus manusia yang diisolasi sehingga nampaknya inhibisi PDE jga ikut berperan dalam menimbulkan bronkodilatasi. Suntikan aminofilin (teofilin/etilendiamin) IV menyebabkan berkurangnya gerakan usus halus dan usus besar untuk sementara waktu.

e.

Otot rangka Pada manusia, kemampuan kafein untuk meningkatkan kapasitas otot telah lama diketahui. Para pemain ski yang minum kafein sebanyak 6 mg/kgBB meningkat kinerja fisiknya khususnya di dataran tinggi. Kaitannya secara langsung belum jelas dengan transmisi neuromuskular dan juga masih banyak dipertanyakan apakah teofilin dalam dosis yang sama dapat menimbulkan efek yang serupa. Dalam kadar terapi, kafein dan teofilin ternyata dapat memperbaiki kontraktilitas dan mengurangi kelelahan otot diafragma pada orang normal maupun pada pasien COPD. Atas dasar ini teofilin untuk pasien dengan COPD karena dapat ikut berperan dalam memperbaiki fungsi ventilasi dan mengurangi sesak napas.

In vitro xantin memperkuat kontraksi otot oleh perangsangan listrik secara langsung. Pada manusia, xantin terutama kafein menyebabkan bertambahnya kemampuan kerja otot karena efeknya terhadap susunan saraf pusat dan perifer. Dalam hal ini teobromin yang paling lemah. f. Diuresis Semua xantin meninggikan produksi urin. Teofilin merupakan diuretik tetapi efeknya hanya sebentar. Teobromin kurang aktif tetapi efeknya lebih lama. Kafein paling lemah efeknya dibandingkan teofilin dan teobromin. Gambaran peningkatan air maupun elektrolit sangat mirip dengan penggunaan tiazid. Cara kerjanya diduga melalui penghambatan reabsorpsi elektrolit di tubuli proksimal maupun di segmen dilusi tanpa disertai dengan perubahan filtrasi glomeruli ataupun aliran darah gunjal. Hal ini terlihat pada pemberian aminofilin 3,5 mg/kgBB pada orang sehat. g. Sekresi lambung Dosis sedang pada kucing dan manusia menyebabkan kenaikan sekresi lambung yang berlangsung lama. Kombinasi histamin dan kafein memperlihatkan efek potensiasi pada peninggian sekresi pepsin dan asam. Pada hewan coba didapati perubahan patologis dan pembentukan ulkus pada saluran cerna akibat pemberian kafein dosis tunggal yang tinggi atau dosis kecil yang berulang. Peranan kopi dan minuman kola dalam patogenesis tukak lambung agaknya bersifat individual. Sekresi lambung setelah pemberian kafein memperlihatkan gambaran khas pada orang normal maupun pada orang dengan tukak lambung atau tukak duodenum. Individu dengan predisposisi tukan peptik atau pada pasien tukak peptik yang mengalami remisi juga menunjukan respon yang abnormal terhadap pemberian kafein.

Kadar terapi metilxantin dapat meningkatkan katekolamin dalam darah, enzim dopamin-hidrok-silase dan aktivitas renin pada plasma pada manusia. Peningkatan aktivitas renin ini agaknya tidak berdasarkan perangsangan adrenoreseptor karena ternyata pemberian propanolol tidak mencegah

peningkatan aktivitas renin. Pemberian teofilin juga dapat menaikkan kadar gastrin dan hormon paratiroid pada plasma. Epinefrin juga dapat meninggikan kadar hormon paratiroid dalam plasma sehingga tidak jelas apakah peningkatan hormon paratiroid oleh teofilin merupakan efek langsung atupun efek tidak langsung. h. Efek metabolik Pemberian kafein sebesar 4-8mg/kgBB pada orang sehat ataupun orang yang gemuk akan menyebabkan peningkatan kadar asam lemak bebas dalam plasma dan juga meninggikan metabolisme basal. Masih belum jelas apakah perubahan metabolisme ini berkaitan dengan peningkatan pelepasan ataupun efek katekolamin. i. Toleransi Xantin dapat menyebabkan toleransi terutama terhadap efek diuresis dan gangguan tidur. Terhadap perangsangan SSP hanya sedikit terjadi toleransi serta juga terdapat toleransi silang antar derivat xantin. j. Mekanisme kerja Teofilin menghambat enzim fosfodiesterase (PDE) sehingga mencegah pemecahan cAMP dan cGMP masing-masing menjadi 5-AMP dan 5-GMP. Penghambatan PDE menyebabkan akumulasi cAMP dan cGMP dalam sel sehingga menyebabkan relaksasi otot polos termasuk otot polos bronkhus.

Teofilin dan metilxantin lainnya relatif nonselektif dalam menghambat subtipe PDE. Teofilin merupakan suatu antagonis kompetitif pada reseptor adenosin. Adenosin dapat menyebabkan bronkokonstriksi pada pasien asma dan memperkuat pelepasan mediator dari sel mast yang diinduksi oleh rangsang imunologis. Oleh karenanya penghambatan kerja adenosin juga merupakan mekanisme kerja teofilin untuk mengatasi bronkokonstriksi pada pasien asma. Beberapa studi menunjukan bahwa teofilin juga memiliki efek anti inflamasi dan menghambat pelepasan mediator dari sel radang. Efek anti inflamasi ditimbulkan antara lain karena teofilin mengaktivasi histon deasetilase pada nukleus. Deasetilase histon dapat menurunkan transkripsi beberapa gen proinflamasi dan memperkuat efek kortikosteroid.

3. Farmakokinetik
Metilxantin cepat diabsorpsi setelah pemberian oral, rektal atau parenteral. Sediaan bentuk cair atau tablet tidak bersalut akan direabsorpsi secara cepat dan lengkap. Absorpsi juga berlangsung lengkap untuk beberapa jenis sediaan lepas lambat misalnya teofilin Na glisinat atau teofilin kolin tidak lebih baik. Sediaan teofilin parenteral atau rektal ternyata menimbulkan keluhan nyeri saluran cerna, mual, dan muntah. Rupanya gejala ini berhubungan dengan kadar teofilin dalam plasma. Keluhan saluran cerna yang disebabkan oleh iritasi setempat dapat dihindarkan dengan pemberian obat bersama makanan tetapi akan terjadi penurunan absorpsi teofilin. Dalam keadaan perut kosong, sediaan teofilin bentuk cair atau tablet tidak bersalut dapat menghasilkan kadar puncak plasma dalam waktu 2 jam sedangkan kafein dalam waktu 1 jam. Saat ini tersedia teofilin lepas lambat yang dibuat sedemikian rupa agar dosis teofilin dapat diberikan dengan interval 8, 12, atau 24 jam. Ternyata sediaan ini bervariasi kecepatan maupun jumlah absorpsinya pada pasien khususnya akibat pengaruh adanya makanan dan waktu pemberian. Pada umumnya, adanya makanan dalam lambung akan memperlambat kecepatan absorpsi teofilin tetapi tidak mempengaruhi derajat besarnya absorpsi. Dari penelitian didapatkan bahwa bioavaibilitas sediaan lepas lambat tertentu menurun akibat pemberian bersama makanan sedangkan penelitan lain mengatakan sebaliknya. Absorpsi juga dapat menurun bila pasien dalam keadaan berbaring atau tidur. Faktor-faktor ini menyebabkan teofilin dalam darah sukar dalam keadaan konstan sepanjang hari dan juga sulit mendapatkan kadar konstan untuk pengobatan asma kronis. Untunglah diketahui bahwa serangan asma biasanya paling berat

menjelang pagi hari sehingga dapat diatur pemberian regimen dosis teofilin untuk mengatasi keadaan tersebut. Larutan teofilin yang diberikan sebagai enema diabsorpsi lebih lengkap dan cepat sedangkan sediaan supositoria diabsorpsi lambat dan tidak menentu. Pemberian teofilin intramuskular (IM) harus dihundarkan karena menimbulkan nyeri setempat yang lama. Metilxantin didistribusikan ke seluruh tubuh melewati plasenta dan masuk ke air susu ibu. Volume distribusi kafein dan teofilin ialah antara 400-600mL/kg sedangkan pada bayi prematur nilai ini lebih tinggi. Derajat ikatan protein teofilin ternyata lebih besar daripada kafein. Dalam kadar terapi, ikatan teofilin dengan protein kira-kira 60% tetapi pada bayi baru lahir dan pada pasien sirosis hati ikatan protein ini lebih rendah yaitu 40%. Eliminasi metilxantin terutama melalui metabolisme dalam hati. Sebagian besar dieksresi bersama urin dalam bentuk asam metilurat atau metilxantin. Kurang dari 20% teofilin dan 5% kafein akan ditemukan dalam urin dalam bentuk utuh. Waktu plasma kafein antara 3-7 jam. Nilai ini akan menjadi 2 kali lipat pada wanita hamil tua atau wanita yang mengguanakan pil kontrasepsi jangka panjang. Waktu paruh teofilin pada orang dewasa 8-9 jam dan pada anak muda kira-kira 3,5 jam. Pada pasien sirosis hati atau edema paru akut, kecepatan eliminasi sangat bervariasi dan berlangsung lebih lambat dan pernah dilaporkan lebih dari 60 jam. Pada bayi prematur, kecepatan eliminasi teofilin dan kafein sangat menurun. Waktu paruh kafein rata-rata 50 jam sedangkan teofilin pada berbagai penelitian berkisar anatara 20-36 jam.

4. Indikasi
a. Asma bronkhial Senyawa teofilin merupakan salah satu obat yang diperlukan pada serangan asma yang berlangsung lama (ststus asmatikus). Penggunaan minuman atau obat yang mengandung kafein selama pengobatan teofilin dilarang untuk menghindarkan beberapa efek yaitu: Efek aditif pada SSP, kardiovaskular, dan saluran cerna Pengaruh kafein terhadap eliminasi teofilin karena keduanya dimetabolisme oleh enzim yang sama Pengaruh kafein terhadap hasil penetapan kadar teofilin menurut cara tertentu b. Kegunaan yang lain Kafein jarang sekali digunakan untuk pengobatan keracunan obat depresi SSP. Kalau digunakan biasanya diberikan 0,5 g kafein Na benzoat sedangkan penggunaan teofilin sudah ditinggalkan. Kombinasi tetap kafein dengan analgetik misalnya aspirin digunakan untuk pengobatan berbagai sakit kepala. Hanya sedikit data yang dapat memperkuat indikasi ini. Kafein juga digunakan dalam kombinasi dalam alkaloid ergot untuk pengobatan migrain. Perbaikan ini didasarkan atas kemampuan metilxantin menyebabkan vasokonstriksi pembuluh darah central.

5. Intoksikasi
Pada manusia, kematian akibat keracunan kafein jarang terjadi. Gejala yang biasanya paling mencolok dalam penggunaan kafein dosis berlebihan ialah muntah dan kejang. Kadar kafein dalam darah pasca mati ditemukan antara 80 g/mL samapai lebih dari 1 g/mL. Walaupun dosis letat akut kafein pada orang dewasa antara 5-10 gr, namun reaksi yang tidak diinginkan telah terlihat pada penggunaan kafein 1 g (15 mg/kgBB) yang menyebabkan kadar plasma di atas 30 g/mL. Gejala permulaan berupa sukar tidur, gelisah, eksitasi yang dapat menyebabkan delirium ringan. Gangguan sensoris berupa tinitus dan kilatan cahaya sering dijumpai. Otot rangka menjadi tegang dan gemetaran sering pula ditemukan takikardi dan ekstrasistol dan pernapasan menjadi lebih cepat. Intoksikasi yang fatal lebih sering dijumpai pada penggunaan teofilin dibandingkan dengan kafein. Keracunan teofilin biasanya terjadi pada pemberian obat yang berulang secara oral maupun parenteral. Aminofilin IV harus disuntikkan perlahanlahan selama 20-40 menit untuk menghindari gejala keracunan akut misalnya sakit kepala, palpitasi, pusing, mual, hipotensi, dan nyeri prekordial. Suntikan 500 mg IV secara cepat dapat menyebabkan kematian akibat aritmia jantung. Gejala keracunan lain berupa takikardi, gelisah hebat, agitasi, dan muntah. Gejala ini biasanya berhubungan dengan kadar teofilin dalam plasma yang melebihi 20 g/mL. Kejang lokal atau umum dapat terjadi pula, kadang-kadang tanpa didahului gejala keracunan. Kejang ini biasanya terjadi bila kadar obat dalam plasma melebihi 40 g/mL. Namun demikian kejang dan kematian dapat pula terjadi pada kadar 25g/mL. Kejang akibat keracunan metilxantin biasanya dapat diatasi dengan diazepam walaupun pada beberapa kasus serangan kejang tidak dapat diatasi dengan diazepam IV, fenitonin, dan fenobarbital. Bayi prematur relatif lebih tahan tterhadap

keracunan teofilin. Kadar obat plasma samapai 80g/mL hanya menimbulkan gejala keracunan yang berupa takikardi.

6. Sediaan
Kafein disebut juga tein merupakan kristal putih yang larut dalam air dengan perbandingan 1:46. Kafein Na benzoat dan kafein sitrat berupa senyawa putih, agak pahit, dan larut dalam air. Yang pertama tersedia dalam ampul 2 mL mengandung 500 mg untuk suntikan IM sedangkan kafein sitrat terdapat dalam bentuk tablet 60 dan 120 mg untuk pemakaian oral.

7. Minuman Xantin
Minuman xantin yang paling populer ialah kopi, teh, dan minuman kola. Kopi dan teh mengandung kafein sedangkan coklat mengandung teobromin. Kadar kafein dalam daun teh (lebih kurang 2%) lebih tinggi daripada kadarnya dalam biji kopi (0,7-2%). Satu botol minuman kola berisi 35-55 mg kafein. Satu cangkir kopi rata-rata berisi 100-150 mg kafein mendekati dosis terapi. Tidak dapat disangkal lagi bahwa popularitas minuman xantin ditentukan oleh daya stimulasinya. Daya stimulasi ini berbeda pada setiap individu. Anak lebih peka terhadap rangsangan xantin daripada orang dewasa. Oleh karena itu anak jangan minum kopi atau teh. Pasien dengan tukak peptik yang aktif dan hipertensi sebaiknya tidak meminum minuman yang mengandung kafein.