Neuro Farmakologi

Pengetahuan Tentang Neuro farmakologi sangat penting untuk keberhasilan suatu operasi dan mengurangi mortality dan morbidity. Kita ketahui bahwa obat obat anastesi mempengaruhi : 1. CBF ( Cerebral Blood Flow ) 2. ICP ( Intra Cranial Presure) 3. Cerebral Metabolism Rate for Oxygen (CMRO2) 4. Autoregulasi

I . CBF ( Cerebral Blood Flow )

CBF Tergantung tekanan arteri serebral dan resistensi pembuluh serebral CBF Proporsional terhadap CPP ( Cerebral Perfusion Presure) sedangkan CPP Yaitu perbedaan dari tekanan arteri rata rata ( Pada saat masuk ) Dengan Tekanan Vena rata rata ( Saat keluar ) Pada Sinus sagitalis Limfe / cerebral Venus Junction. Jadi Secara praktis CPP adalah perbedaan tekanan arteri rata rata dan tekanan Intra cranial rata-rata. Jadi artinya CPP = MAP - ICP . Faktor utama yang mengatur CBF adalah : A. Autoregulasi B. Pa CO2 C. Pa O2 A. Autoregulasi adalah : Mempertahankan CBF konstan pada MAP ( Mean Arterial Presure ) 50 150 Mmhg. Bila tekanan darah naik terjadi Vasokonstriksi, dan bila tekanan darah menurun terjadi Vasoldilatasi. Berbagai keadaan yang dapat merubah batas autoregulasi : a. Hipertensi kronis b. Serebral Iskemi c. Serebral Infark d. Trauma kepala e. Hypoxia f. Abses Otak g. Diabetes h. Hyperkarbia Berat i. Tumor Otak j. Subarachnoid k. Obat Anastesi Inhalasi

B. Pa CO2 . Pada Pa CO2 80 mmhg CBF naik 2 kali lipat dan CBF turun nya pada PaCO2 20 mmhg. Pada Operasi Otak alat Monitoring Capnogram Untuk mengukur end Tidal CO2 dan umumnya dipertahankan 25 30 mm hg yang setara dengan Pa CO2 29 - 34 mmhg C. PaO2 Pada PaO2 Kurang 50 mmhg akan terjadi serebral Vasiodilatasi dan CBF akan meningkat.

II. ICP ( Intra Cranial Presure)

Isi tengkorak terdiri dari Jaringan otak cairan intersitiel darah dan CSF (Cerebro Spinal Flood) CSF dibuat di flexus coroideus, produksi CSF < 0,35 0,4 mm/menit atau 500 600 mm/hari. ICP normal adalah 5 15 mmhg. Peningkatan Volume salah satu komponen otak, darah,CSF akan dikompensasi oleh penurunan volume komponen lainnya. Bila batas kompensasi dilewati maka sedikit penambahan volume akan menyebabkan kenaikan ICP. Akibat Peningkatan ICP ada yang disebut TRIAS CUSHING yaitu : Hipertensi, Bradicardi, dan Bradipnoe ( melambatnya respirasi ).

III. Cerebral Metabolism Rate for Oxygen (CMRO2)

Berat otak hanya 2 3 % dari BB pada saat istirahat otak mengkonsumsi 20 % dari oksigen yang diambil. Peningkatan CMRO2 Regional akan menyebabkan peningkatan CBF.

IV. Autoregulasi
CBF dipertahankan konstan pada MAP 50 150 mmhg. Pengaturan ini disebut AUTOREGULASI yang disebabkan karena kontraksi otot polos dinding pembuluh darah otak sebagai jawaban terhadap perubahan tekanan transmural. Bila tekanan darah naik terjadi vasokonstriksi dan bila tekanan darah turun terjadi vasodilatasi.

Bila Map < 50mmhg bisa terjadi cerebral iskemia. Bila MAP Diatas > 150 mmhg tekanan akan merusak daya konstriksi pembuluh darah dan CBF akan naik dengan tibatiba terjadilah kerusakan BBB ( Blood Brain Barier ) dan akan terjadi oedem Serebral dan kemungkinan dapat terjadi perdarahan Otak.

OBAT YANG SERING DIGUNAKAN 1. Intravena Anastesi : Pentotal, Diazepam, Midazolam,

Propopol, ketamin. 2. Narkotik Analgetik : Morphine, Pethidine, Fentanhyl, SuFenthanyl. 3. Anastesi Inhalasi : N2O, Halothan, Enflurane, Isoflurane, Sevoflurane. 4. Pelemas Otot ( Muscle relaxan ) : Pancuronium, Atracurium, Vecuronium, Succsinyl Cholin.

Intravena Anastesi
A. Pentotal / Tiopental / Barbiturat
a) Menurunkan CMRO2 dengan cara menurunkan aktifitas sel

neuron pada ssp sehingga akan menurunkan CBF dan ICP b) Barbiturat Bekerja Sebagai Anti konvulsan maka Barbiturat digunakan untuk proteksi otak. c) Tiopental di metabolisme di hepar, eliminasi tiopental lambat menyebabkan terjadinya akumulasi obat bila diberikan dalam dosis besar. d) Pentotal menurunkan ICP hanya jika telah ada kenaikan ICP, Pentotal merupakan obat anastesi itravena terpilih untuk anastesi operasi otak.
B.

Benzodiazepin

Adalah gol obat Hipnotik sedatif mempunyai efek anxiolitik, antikonvulsan dan amnesia. Benzodiazepin medepresi SSP sehingga terjadi penurunan CMRO2, CBF, dan ICP. Juga mempunyai efek proteksi otak walaupun kurang dibandingkan barbiturat.

C. Diazepam
Salah satu gol Benzodiazepin pertama kali digunakan sebagai anti konvulsan pada status epiletikus kadang kadang digunakan sebagai obat induksi karena depresi kardio vaskuler sangat minimal. Mulai kerja diazepam sangat lambat dan pemulihannya sangat lama. Metabolisme dihepar menentukan metabolik yang bersifat long acting. Diazepam dengan dosis 0.25 mg/kg bb IV menurunkan CBF dan CMRO2 sebanyak 15 %. Kombinasi diazepam dan 70 % N2O menurunkan CMRO 2 dan CBF 40 %. Kombinasi diazepam dan Fentanyl juga dapat menurunkan CMRO2 dan CBF.

D. Midazolam
Termasuk Gol Benzodiazepin. Potensi Midazolam 3 4 x dari diazepam dengan mulai kerja dan pemulihan yang lebih cepat. Midazolam menurunkan CMRO2 dan CBF sebanyak 40 %. Sebagai antikonvulsi lebih baik daripada diazepam. Anterograte amnesia sangat menonjol. Metabolisme dari midazolam dihepar tanpa dibentuk metabolit aktif.

E. Propopol
Menurunkan CBF 30 %, CMRO2 30 % dan ICP juga CPP. Disebabkan Propofol mempunyai efek menurunkan tekanan darah yang hebat. Tekanan darah turun 15 30 % disertai atau tidak refleks peningkatan denyut nadi. Propofol menimbulkan rasa sakit ditempat suntikan. Untuk mencegah rasa sakit bisa diberikan 10 mg lidokain yang dicampur dengan larutan propofol.

F. Ketamin.
Suatu serebral vasodilator, meningkatkan CBF 60 80 % sehingga menyebabkan kenaikan ICP. Peningkatan CBF oleh ketamin dapat diantisipasi dengan pemberian Scopolamine. Ketamin meningkatkan ICP secara Hebat. Peningkatan ini dapat dilawan dengan Hypokapnea, Penthotal atau Benzodizepin. Sehingga ketamin tidak dianjurkan untuk Neuro anastesia terutama pada pasien dengan peningkatan ICP.

Narkotik Analgetik
Efek Narkotik pada Jantung Bradicardi ini disebabkan karena efek Vagotonik Sentral dan depresi langsung SA Node dan AV node. Narkotik menyebabkan Depresi Nafas mempengaruhi : Frekuensi nafas, Ritme nafas, Respon CO2, Minute Volume dan Tidal Volume. Penurunan Respon CO2 menyebakan Hyperkapnia yang dapat meningkatkan CBF dan CBV. Komplikasi yang serius dari pemakaian OPIAT adalah kekakuan otot. Kekakuan Otot menyebabkan sulitnya melakukan ventilasi sehingga terjadi Hypoventilasi dan PaCO2 akan meningkat. Sulitnya Ventilasi dan kekakuan otot akan meningkatakan CVP yang menyebabkan pengurangan Drainase Vena Intra cranial yang menyebabkan kenaikan CBV dan ICP yang besar.

A. Morphin
Tidak larut dalam lemak maka penetrasi ke SSP kurang baik. Tekanan darah turun dikarenakan penurunan denyut jantung dan penurunan Tonus Simpatis ( Menyebabkan Vasodilatasi ) dan disebabkan pula adanya pelepasan Histamin. Histamin adalah : Suatu Serebral vasodilator sehingga dapat menaikkan ICP.
B.

Pethidine / Meperidine

Kekuatan Pethidine 1/10 Morphine. Hasil metabolit aktif yang disebut NOR Meperidine ( NOR Pethidine) dapat mengexitasi SSP dan menimbulkan kejang. Oleh karena Strukturnya mirip Atropine Meperidin dapat menyebabkan kenaikan denyut jantung. Meperidine dengan dosis tinggi dapat menyebabkan Hypotensi Oleh karena penurunan Cardiac Output. Menggigil yang dapat terjadi akibat obat anastesi Inhalasi, Spinal / Epidural atau Khemoteraphy dapat di terapi dengan penyuntikan Pethidin 25 mg IV. Meperidine dimetabolisme di hepar dan sebagian kecil di ekskresi tanpa berubah melalui ginjal. Meperidine juga morphine menurunkan CMRO 2 tapi tidak mempengaruhi ICP bila PaCO2 tidak meningkat. Meperidine atau Morphine pada pasien sadar dapat menyebabkan retensi CO2 jadi tidak diberikan Premedikasi pada pasien bedah saraf.

C.

Fentanyl / SuFentanyl.

Narkotik pilihan pertama pada Neuro Anastesi. Sedikit menurunkan ICP dan mempertahankan CPP lebih baik dari Sufentanyl. Fentanyl memyebabkan Pernurunan CBV sebesar 10 %. Fentanyl menyebabkan Bradicardi lebih kuat daripada Narkotik lain. Fentanyl tidak ada pelepasan Histamin sehingga lebih unggul daripada morphine pada pasien dengan Bronkhospasme. Dosis tinggi harus dihindari karena fentanyl mempunyai efek epileptogenik.

Anastesi Inhalasi
a.

N2O ( Nitrous Oxida )

Efek N2O pada otot jantung menekan kontraksi jantung. 60% N2O meningkatkan CBF 100% dan meningkatakan CMRO2 20%. Percobaan pada Biri biri N2O meningkatkan CBF dan CMRO2 tanpa Adanya peningkatan Katekolamin plasma. N2O menyebabkan peningkatan CBF, CBV dan ICP. N2O memberikan gambaran perubahan CBF yang tidak merata di bagian anterior CBF meningkat sedangkan di bagian Posterior CBF menurun. N2O dapat menyebabkan muntah hampir pada 90 % pasien.
b.

Halothan

Halothan menurunkan CMRO2 paling sedikit dari obat anastesi inhalasi lain. Halothan meningkatkan CBF 2 x dibanding Enflurane dan isoflurane dengan gangguan auoto regulasi yang nyata. Autoregulasi hilang pada dosis lebih dari 1 MAC. Dan hilangnya auto regulasi ini menetap sampai periode pasca bedah. CBF meningkat 12 % Halothane meningkatkan ICP oleh karena rusaknya Blood CSF Barier dan Blood Brain Barier oleh Halothan. Halothan meningkatkan air dalam Jaringan Otak sehingga memperburuk Edema Otak yang telah ada dan meningkatkan permeabilitas BBB. Maka Halothan merupakan Kotra Indikasi pada cedera kepala berat. Halothan tidak dianjurkan pada bedah saraf.

c. Enflurane
Enflurane walaupun suatu isomer isoflurane, mempunyai efek yang berbeda terhadap SSP. Enflurane menyebabkan Kejang pada dosis sedang terutama selama hypokapnea. Sehingga Obat ini tidak terpilih untuk neuro anastesi.

Enflurane menurunkan CMRO2 lebih dari pada halothane tapi kurang dari pada isoflurane. CBF meningkat sedikit disebabkan adanya penurunan tekanan darah. Pada Konsentrasi Klinis Enflurane CBV meningkat kira kira 15 %. Efek terhadap CSF ( Cerebro Spinal Fluid ) meningkatkan pembentukan dan resisitensi terhadap absorpsi sehingga terjadi peningkatan volume CSF. Kejang terjadi pada pemakaian Enflurane 2 MAC terutama jika PaCO2 < 30 mmhg. Autoregulasi hilang pada dosis > 1 MAC.
d.

Isoflurane

Obat Anastesi Inhalasi terbaik Untuk Neuro anastesi. CMRO2 menurun sampai 50 % pada pemakaian 2 MAC. Isoflurane sutu cerebral Vasodilator dan akan mengambil darah daerah Iskemia yang mengalami vasomotor Paralisis sebaliknya tiopental Suatu serebral vasokonstriktor dapat mendistribusikan darah kedaerah yang sama ( Inverse Steal ). CBF akan meningkat tapi kurang dibandingkan obat anastesi inhalasi yang lain. Pada konsentrasi rendah ( 0,5 % ) menurunkan CBF tapi pada kosentrasi 0,95 % meninggikan CBF. Peningkatan ICP dapat terjadi dengan isoflurane 1 % hal ini dapat dihilangkan dengan Hypokapnea atau Barbiturat. Dengan Isoflurane CBF meningkat, juga terjadi penurunan resistensi Absorpsi CSF. Dengan Hyperventilasi perubahan ICP minimal. Isoflurane menurunkan tekanan darah dengan cara menurunkan resistensi perifer. Isoflurane Menpunyai efek cerebral metabolik depresan kuat sehingga mempunyai efek proteksi otak.
e.

Sevoflurane.

Obat ini merupakan yang baik untuk Neuro anastesi karena : - Mempertahankan autoregulasi cerbebral - Menurunkan CMRO2 sama seperti obat anastesi inhalasi isoflurane - Pengaruh terhadap ICP dan respon pada hypokapnea sama dengan Isoflurane - Tidak mengaktifasi sistem saraf simpatis - Tidak menyebabkan aktifitas epileptikform seperti enflurane - Koefisien partisi lebih rendah daripada isoflurane sehingga induksi dan pemulihan lebih cepat. - Tidak ada peningkatan denyut jantung seperti halnya dengan isoflurane - Sensitivitas terhadap katekolamin tidak meningkat. Pelemas Otot ( Muscle relaxan )

Pelemas otot digunakan fasilitas intubasi, relaksasi selama pembedahan dan menjamin pasien tidak bergerak. Pemilihan Obat berdasarkan pada : 1. Efek samping 2. Lama kerja 3. Rute eliminasi Pelemas Otot di bagi 2 : 1. Non Depolarizing Relaxan : Pancuronium, Atracurium, Vecuronium 2. Depolarizing relaxan : Succinyl Cholin a. Pancuronium Tidak Mempunyai efek langsung pada Icp tapi mempunyai efek Otonom yang menonjol. Pankuronium menyebabkan Tachicardia, Kadang kadang ada ektopik, sedikit meningkatkan cardiac Output dan tekanan darah. Efek ini diinginkan untuk mempertahankan CPP. Pancuronium di metobolisir di hepar dan diekskresi melalui ginjal. b. Atracurium. Tidak mempunyai pengaruh pada ICP meskipun Atracurium sedikit menyebabkan pelepasan histamin. Tekanan darah bisa turun bila pemberiannya cepat dan dosis besar. Dosis Untuk Intubasi 0.5 mg / Kg BB dan untuk infus 0,4 mg / kg BB / jam. Atracurium di metabolisme di jaringan tubuh dan plasma. Adanya metabolit yang disebut laudanosin bisa menimbulkan exitasi SSP. c. Vecuronium Tidak mempengaruhi dinamika CSF atau ICP. Vecuronium paling sedikit meningkatkan CBF atau ICP dibanding pelemas otot lain. Sehingga Vecuronium ( Norcuron ) merupakan pelemas otot terpilih untuk Neuro Anastesia. Bila diberikan bersama-sama narkotik dapat terjadi bradicardia berat. Di Metabolisme di hepar dan metabolik yang masih aktif diekskresi melalui empedu. Dosis intubasi 0.1 mg/kg BB untuk infus 0,1 mg /kg BB / jam d. Succinyl Cholin. Menyebabkan Fasikulasi. Succhinyl Cholin tidak berpengaruh pada CSF dinamik tetapi meningkatkan ICP. Peningkatan ICP ini bukan karena Fasikulasi tetapi oleh karena Vasodilatasi Cerebral. Peningkatan ICP ini dapat dicegah dengan pemberian Non depolarizing relaxan sebelumnya.