Analeptik, dalam kedokteran, adalah stimulan sistem saraf pusat.

Istilah analeptik biasanya

mengacu pada analitik pernapasan. Analeptik adalah stimulan sistem saraf pusat yang
mencakup berbagai macam obat yang digunakan untuk mengobati depresi, gangguan
hiperaktif defisit perhatian, dan depresi pernapasan.

Obat perangsang SSP

STIMULAN SSP
Pada bab ini akan dibahas berbagai obat yang menstimulasi sistem saraf pusat (SSP).
Analeptik adalah obat-obat yang terbatas dalam penggunaannya karena efeknya yang general.
Golongan metilxantin berpotensi memiliki sifat stimulator, umumnya kortikal pada dosis
rendah, tetapi menjadi general efeknya seiring dengan dinaikkannya dosis penggunaan. Obat-
obat simpatomimetik pusat seperti amfetamin dan derivatnya mempunyai sifat antidepresan
dan meningkatkan kewaspadaan, tetapi secara medis lebih sering digunakan sebagai
anoreksian. Obat-obat antidepresan lebih sering digunakan untuk mengatasi kelainan depresif
dan secara umum dapat dikelompokkan menjadi kelompok inhibitor monoamin oksidase
(MAOIs), kelompok inhibitor pengambilan kembali (reuptake) monoamin, dan obat-obat
yang bekerja pada autoreseptor. Sebuah kelompok kecil untuk obat lain-lain, termasuk di
dalamnya halusinogen, kokain, dan kanabinoid, juga akan dibahas di bab ini.

Analeptik
Obat-obat analeptik adalah kelompok stimulan SSP yang relatif nonselektif. Dosis
konvulsifnya berada dekat dengan dosis analeptik dari obat-obat ini. Contoh dari kelompok
ini adalah pikrotoksinin dan pentilenetetrazol. Sebagai obat, keduanya sudah ditinggalkan
pemakaiannya, tetapi masih digunakan dalam penelitian-penelitian yang memrediksi
bagaimana suatu obat bekerja. Obat-obat yang lebih baru, modafinil dan doksapram, bekerja
lebih selektif dan digunakan untuk kasus narkolepsi serta sebagai stimulan pernafasan.

Pikrotoksin
Pikrotoksinin, zat aktif dari pikrotoksin, memiliki strukut sebagai berikut:
Menurut Jarboe et.al., cincin hidoksilaktonil bertanggungjawab untuk aktivitas dari obat,
didukung oleh gugus 2-propenil. Pikrotoksinin bekerja denga cara mengganggu efek inhibisi
dari asam γ-aminobutirat (GABA) pada tingkat kanal Cl reseptor GABAA. Obat ini sudah
ditinggalkan pemakaiannya secara medis. Namun, secara farmakologis, obat ini sangat
berguna dalam mendeterminasi mekanisme kerja obat-obat sedatif-hipnotik dan
antikonvulsan. Butirolakton terikat pada sisi/bagian pikrotoksinin

Pentilenetetrazol
Pentilenetetrazol, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-tetrazolo[1,5-a]azepin, 1,5
pentametilenetetrazol (Metrazol), telah digunakan bersama dengan elektroensefalograf untuk
membantu melokalisasi foki epileptik. Obat ini digunakan sebagai bahan laboratorium untuk
mendeterminasi potensi obat-obat antikonvulsan yang diuji pada hewan percobaan.
Pentilenetetrazol bekerja sebagai konvulsan dengan cara mengganggu konduktansi klorida.
Obat ini berikatan dengan bagian alosterik dari reseptor GABAAdan bekerja sebagai
modulator negatif. Secara keseluruhan, tampaknya obat ini memberi efek yang serupa dengan
beberapa obat konvulsan lainnya pada konduktansi klorida, termasuk pikrotoksinin.

Modafinil
Modafinil (Provigil) mempunyai sifat aktivator SSP serupa dengan obat-obat
simpatomimetik pusat. Obat ini diperkirakan sebagai stimulan resetor α1-norepinefrin atipikal
dan digunakan untuk mengatasi kantuk harian (daytime sleepiness) pada pasien narkolepsi.
Efek samping pada dosis terapeutik dilaporkan tidak berbahaya dan mungkin mencakup rasa
takut, khawatir, dan insomnia.

Doksapram Hidroklorida
Doksaparam, 1-etil-4-(2-morfolinoetil)-3,3-difenil-2-pirolidinon hidroklorida hidrat
(Dopram), mempunyai mekanisme kerja molekuler yang masih belum diketahui. Secara
keseluruhan, obat ini menstimulasi respirasi/pernafasan dengan cara bekerja pada
kemoreseptor karotid perifer. Obat ini berguna sebagai stimulan pernafasan postanestesi serta
pada kondisi setelah overdosis obat depresan SSP, PPOM, dan apnea.

Metilxantin
Metilxantin yang terbentuk secara alami adalah kafein,teofilin, dan teobromin. Lihat
Tabel 15-1 untuk struktur dan proses terbnetuknya serta Tabel 15-2 untuk potensi relative
dari zat tersebut.
Kafein adalah stimulan SSP yang digunakan secara luas. Teofilin memiliki beberapa
fungsi obat misalnya sebagai stimulan SSP, tetapi karakteristiknya sebagai stimulant SSP
lebih sering ditemukan sebagai efek yang buruk, dan efek tersebut cukup fatal, efek samping
ini terjadi pada terapi asma bronkial. Teobromin memiliki aktivitas SSP yang sangat kecil
(mungkin karena kurangnya sifat fisikokimia untuk pendistribusian ke SSP).
Kafein sering digunakan sebagai bahan tambahan dalam pembuatan minuman kopi,
teh, dan kola. Dalam beberapa hal, dosis antara 85-250 mg kafein dapat bekerja sebagai
stimulant kortikal dan meningkatkan kejernihan berpikir serta penjagaan diri, konsentrasi
dalam menghadapi permasalahan, dan mengurangi fatigue. Dengan meningkatnya dosis, efek
samping berupa stimulasi yang berlebihan (misalnya tidak dapat beristirahat, cemas, grogi,
dan mudah kejang) menjadi semakin terlihat. (Efek-efek tersebut dapat terjadi pada tingkat
dosis yang lebih rendah.) Dengan semakin tingginya peningkatan dosis, konvulsi dapat
terjadi. Pembahasan dari kerja kafein terhadap otak pada referensi khusus dapat membantu
dalam penyebarannya.
 Efek SSP dari teofilin pada dosis rendah telah sedikit dipelajari. Pada dosis tinggi,
kemampuan teofilin untuk menimbulkan kejang lebih besar dibandingkan dengan kafein.
Sebagain tambahan karena menjadi stimulant kortikal, teofilin dan kafein juga termasuk
stimulant medular, dan keduanya sering digunakan. Kafein dapat digunakan dalam
pengobatan keracunan obat depresan SSP, meskipun bukan menjadi obat pilihan.
Fungsi teofilin dan karakteristiknya dalam pengobatan asma bronkial dibicarakan
pada bagian lain. Kafein juga dilaporkan memiliki efek bronkodilator terhadap asma. Karena
efek vasokonstriksi sentralnya, kafein memiliki fungsi dalam mengobati migraine dan sakit
kepala serta memiliki sifat analgesik pada penggunaan selanjutnya.
Efek stimulant SSP dari metilxantin salah satunya dipengaruhi oleh kemampuannya
dalam menghambat enzim fosfodiesterase. Mekanisme kerja ini mungkin tidak sesuai
dengan dosis terapinya. Ada informasi yang menyatakan bahwa hampir semua aksi stimulant
SSP tersebut lebih bergantung pada kemampuannya dalam mengantagonis adenosine pada
reseptor A1danA2A. Semua proses terhadap reseptor ini masih dipelajari. Subtipe reseptor dan
sifat farmakologis dari Adenosin telah dijelaskan. Permasalahan dari senyawa saat ini,
misalnya kafein dan teofilin, yaitu kurangnya selektifitas reseptor dan persebaran alami dari
subtype reseptor .
Kafein dan teofilin memiliki sifat kimia yang berguna sebagai obat. Keduanya adalah
basa lemah Bronsted. pKa yang dilaporkan yaitu 0,8 dan 0,6 untuk kafein dan 0,7 untuk
teofilin. Nilai ini menunjukkan kebasaan dari nitogen imino pada posisi 9. Sebagai asam,
kafein memiliki pKa di atas 14, dan teofilin memiliki pKa 8,8. Pada teofilin, sebuah proton
dapat diterima dari posisi 7 (ini menunjukkan bahwa teofilin dapat bekerja sebagai asam
Bronsted). Kafein tidak dapat mendonorkan sebuah proton dari posisi 7 dan tidak bekerja
sebagai asam Bronsted pada pHdi bawah 14. Kafein memiliki bagian elektrofilik pada posisi
1,3, dan 7. Sebagai tambahan untuk asam Bronsted-nya pada posisi 7, teofilin memiliki
bagian elektrofilik pada posisi 1 dan 3. Pada bagian yang teruapkan, kedua senyawa ini
merupakan donor pasangan elektrin, tetapi hanya teofilin yang bekerja sebagai donor proton
pada banyak sistem obat.
Meskipun kedua senyawa ini cukup larut dalam air panas (misalnya kafein 1:6 pada
suhu 80oC), namun keduanya sangat tidak larut dalam air pada suhu kamar (kafein sekitar
1:40, teofilin sekitar 1:120). Oleh karena itu, sebuah pencampuran atau kompleks dirancang
untuk meningkatkan kelarutannya (misalnya kafein sitrat, kafein dan Na benzoat, dan
senyawa teofilin etilendiamin [aminofilin]).
Kafein di darah tidak terikat cukup kuat oleh protein plasma dibanding Teofilin yang
berikatan dengan protein plasma sekitar 50% .Hal ini dapat disebabkan oleh adanya
perbedaan subtituen pada atom C posisi 7. Atom C pada posisi 1 dan 3 teofilin bersifat
elektrofilik. Dalam bentuk terkondensasi, keduanya berperan sebagai pasangan donor-
elektron, tetapi hanya Teofilin yang berperan sebagai donor proton.
Kafein bersifat lebih lipofilik dibanding Teofilin sehingga dapat mencapai konsentrasi
yang lebih tinggi pada otak. Waktu paruh Kafein berkisar antara 5 hingga 8 jam sedangkan
Teofilin sekitar 3,5 jam. Sekitar 1% baik Kafein maupun Teofilin diekskresi dalam bentuk
utuh. Metabolisme utama terjadi di hati. Hasil metabolit utama dari Kafein yaitu asam 1-metil
urat sedangkan dari Theofilin yaitu asam 1,3-dimetil urat. Tidak ada satu pun komponen
tersebut yang dimetabolisme menjadi asamurat, dan mereka tidak dikontraindikasikan untuk
penderita gout.

AGEN SIMPATOMIMETIK PUSAT (STIMULAN PSIKOMOTORIK)

Agen simpatomimetik yang diindikasikan secara utama pada perifer akan
didiskusikan pada bab selanjutnya. Beberapa perubahan struktur secara sederhana pada agen
simpatomimetik ini dapat menghasilkan komponen yang lebih resisten terhadap metabolisme,
bersifat lebih nonpolar, dan memiliki kemampuan lebih baik untuk menembus sawar darah
otak. Rasio atau perbandingan dari aktifitas sentral disbanding periferal, dan agen ini disebut
sebagai agen simpatomimetik pusat.
Sebagai tambahan efek perangsangan CNS berupa perangsangan saraf dan membuat
tetap terjaga. Kebanyakan agen simpatomimetik pusat menimbulkan efek anoreksia.
Simpatomimetik pusat (noradrenergik) yang menimbulkan efek tersebut. Struktur dari
penghilang nafsu makan fendimetrazin dan sibutramin dan agen pengiritasi metilfenidat dan
pemolin, sangat berguna pada kelainan penurunan kewaspadaan. Pada beberapa obat, efek
perangsangan saraf dan efek yang membuat tetap terjaga berkurang sehingga obat tersebut
dipasarkan sebagai obat yang menyebabkan hilangnya nafsu makan (anoreksia).

Bentuk struktur bagi banyak agen dapat diperlihatkan dengan mudah dengan
mengingat bahwa di dalam struktur mereka, mengandung sebuah bagian β-fenetilamin, dan
pengelompokan ini dapat memberikan beberapa selektivitas untuk sistem noradrenergik
presinaptik atau postsinaptik. β-fenetilamin, memberikan aktivitas sentral yang kurang secara
periferal. Inaktivasi metabolik yang lancar oleh Monoamin oksidase (MAO) dianggap
bertanggung jawab. Percabangan dengan kelompok alkil rendah pada atom karbon yang
berdekatan (α) dengan amino nitrogen meningkatkan aktivitas pada SSP lebih baik
dibandingkan dengan aktivitas periferalnya (contoh amfetamin, agak memperlambat
metabolisme). Percabangan α menyebabkan sebuah pusat yang kiral. Isomer dekstro (S) pada
amfetamin 10 kali lebih potensial dibandingkan dengan isomer levo (R) untuk sinyal
aktivitasnya dan 2 kali lebih atif sebagai agen psikotomimetik. Hidroksilasi cincin atau
hidroksilasi β-karbon (pada nitrogennya) mengurangi aktivitas, secara luas dengan
mengurangi kemampuannya untuk melewati sawar darah otak. Sebagai contoh,
fenilpropanolamin dengan β-OH, memiliki kemampuan melewati sawar darah otak 1/100 kali
dibandingkan dengan turunan deoksi-nya, yaitu amfetamin.
Halogenasi (F, Cl, Br) pada cincin aromatis mengurangi aktivitas simpatomimetik.
Aktivitas lain mungkin meningkat. p-Kloramfetamin memiliki aktivitas serotoninergik sentral
yang kuat (dan sebagai neurotoksin, yang merusak saraf-saraf serotoninergik pada hewan
coba).
 Substitusi metoksil atau metilendioksi pada cincin cenderung untuk menghasilkan
agen psikotomimetik, mendorong terjadinya tropisme pada reseptor dopaminergik (D2).
N-metilasi meningkatkan aktivitas (contoh, bandingkan metamfetamin dengan
dekstroamfetamin). Di-N-metilasi mengurangi aktivitas. Substituen Mono-N lebih
mengurangi aktivitas eksitasi dibandingkan dengan metil, tetapi kebanyakan senyawa tetap
memiliki aktivitas anoreksia. Oleh karena itu, beberapa dari agen ini digunakan sebagai
anoreksian, menurut laporan, dengan potensi penyalahgunaan yang lebih sedikit
dibandingkan amfetamin.
Terdapat beberapa struktur dasar dari-phenethylamin dimana senyawa akan
berinteraksi secara tidak langsung mekanisme noradrenergic. Struktur seperti -
phenethylamin bagaimanapun dapat digambarkan sesuai dengan senyawa.
Terdapat potensi penyalahgunaan dari zat yang menyebabkan euphoria dan stimulant
dari amfetamin. Mereka menghasilkan senyawa yang bersifat sangat destruktif dan
adiktif. Ternyata keduanya euphoria “tinggi” (mungkin berhubungan dengan efek dari
reseptor hedonistic reseptor D2) dan depresi posteuforia (khususnya obat yang mengosongkan
amin) berkontribusi mendorong penggunaan agen ini. Penyalahgunaan dari obat ini
(khususnya amfetamin) dalam beberapa tahun telah menyebabkan masalah.
Indikasi untuk dekstroamfetamin termasuk narkolepsi, penyakit Parkinson, defisien
disorder, dan walaupun tidak menyebabkan obesitas dengan menekan nafsu makan. Pada
beberapa kondisi seperti penyakit Parkinson fungsi utamanya adalah mengurangi kekakuan,
efek antidepresan dari dekstroamfetamin dapat menguntungkan. Juga dilaporkan bahwa
efektif sebagai antidepresan pada malignansi terminal. Pada semua kasus dari depresi, dan
khususnya pada mayoritas penyakit depresi dari tipe unipolar, walaupun dekstroamfetamin
telah lama digantikan dengan agen lain, khususnya MAO inhibitor dan monoamin reuptake
inhibiting antidepressant.
Senyawa dan metabolitnya dapat mempunyai aksi yang kompleks. Pada indra struktur
basis untuk aksinya sangat sederhana. Senyawa dan metabolitnya menyerupai NE dan dapat
berpartisipasi dalam beberapa neuron dan postsinap memproses menyangkut NE seperti
sintesis, pelepasan, reuptake dan aktivasi presinap dan reseptor postsinap. Juga karena
dopamine (DA) dan untuk mengurangi, serotonin (5-hidroxytriptamin [5-HT]) menghasilkan
struktur yang mirip dengan NE, proses dalam DA dan 5-HT mengaktivasi sistem dapat
dipengaruhi. Untuk menggambarkan potensi yang kompleks aktivasi reseptor dapat
dihubungkan dengan satu parameter, reduksi makanan, yaitu 1,1, 2, 5 HT1B, 5 HT2A,
5HT2C, D1, dan D2.

PRODUK
Amfetamin Sulfat, USP. Amfetamin (±)-1-fenil-2-aminopropana (benzedrin) sebagai
campuran rasemik yang memiliki proporsi yang lebih tinggi dalam efek kardiovaskuler
daripada isomer dektro.Untuk sebagian besar penggunaan medis, isomer dekstro lebih
disukai.
Dekstroamfetamin Sulfat, USP dan Dekstroamfetamin Fosfat. Dekstroamfetamin, (+)-
(S)-metilphenetilamin, membentuk garam dengan asam sulfat (Dexedrin) dan dengan asam
fosfat. Fosfat merupakan garam yang paling larut air dan disukai jika dibutuhkan pemberian
secara parenteral. Isomer dekstro memiliki konfigurasi (S) dan efek kardiovaskuler yang
lebih sedikit daripada isomer levo (R). Selain itu, isomer dextro 10 kali lebih poten daripada
isomer (R) sebagai agen pemberi peringatan dan 2 kali lebih poten sebagai agen
psikotomimetik. Walaupun lebih poten sebagai agen psikotomimetik daripada isomer (R),
isomer (S) memiliki rasio yang lebih baik dalam alerting efek psikotomimetik.
Mekanisme aksi utama dari dektroamfetamin adalah melepaskan NE dari tempat
berkumpulnya saraf terminal. Mekanisme lain seperti hambatan ambilan mungkin hanya
memberikan kontribusi kecil pada efek total. Aksi pemberi peringatan tersebut memiliki
hubungan untuk meningkatkan NE yang ada untuk berinteraksi dengan reseptor post-sinaps
(α1). Aktivasi sentral reseptor β telah secara klasik dipertimbangkan sebagai dasar dari
sebagian besar efek anoreksia.
Efek psikotomimetik dihubungkan untuk melepaskan DA dan aktivasi reseptor post-sinaps.
Reseptor D2 dan D3 mesolimbik pun ikut terlibat. Efek pada sistem 5-HT juga dapat
dihubungkan pada efek tingkah lakudari dektroamfetamin. Efek melalui reseptor 5-HT terdiri
dari reseptor 5HT1A dan secara teoritis semua reseptor lain melalui 5HT7.
Dektroamfetamin merupakan amin basa kuat dengan harga pH 9,77-9,94. Absorpsi
dari saluran gastrointestinal terjadi dalam bentuk amin yang larut lemak. Obat ini tidak secara
luas berikatan dengan protein. Jumlah obat yang bervariasi dieksresikan secara utuh di bawah
kondisi normal. Jumlah ini tidak signifikan di bawah kondisi urin yang alkali. Di bawah
kondisi asidosis sistemik, 60-70 % obat dapat dieksresikan secara utuh. Fakta tersebut dapat
dimanfaatkan dalam pengobatan overdosis.
Gugus α-metil memperlambat, tetapi tidak mengakhiri, dimetabolisme oleh MAO. Di
bawah kondisi normal, sejumlah dosis dextroamfetamin dimetabolisme dengan N-dealkilasi
menjadi fenilaseton dan amonia. Fenilaseton kemudian didegradasi menjadi asam benzoat.
Pada percobaan hewan, sekitar 5% dari dosis terakumulasi di otak, terutama pada
korteks serebral, talamus, dan corpus callosum. Awalnya, dextroamfetamin mengalami p-
hidroksilasi dan kemudian β-hidroksilasi untuk mnghasilkan p-hidroksinorefedrin, dimana
telah dilaporkan bahwa p-hidroksinorefedrin merupakan metabolit aktif mayor yang terlibat
dalam pelepasan NE dan DA.
Metamfetamin hidroklorida. Metamfetamin, (+)-1-fenil-2-metilaminoprapan
hidroklorida desoksiefedrin hidroklorida (Desoxyn) merupakan analog N-metil dari
dextroamfetamin. Zat ini lebih beraksi sentral dan kurang beraksi periferal dibandingkan
dextroamfetamin. Zat ini memiliki potensi penyalahgunaan yang sangat tinggi dan melalui
rute pemberian intravena, garamnya disebut “speed”. Secara keseluruhan, masalh
penyalahgunaan obat ini merupakan bencana nasional. Untuk maksud pengobatan,
penggunaan amfetamin yang dapat diterima adalah analog dengan dextroamfetamin.
Resin penukar ion pentermin dan Pentermin Hidroklorida, USP. Basa bebasnya
adalah α,α- dimetilfenetilamin, 1-fenil-2-metilaminopropana. Pada sediaan resin (lonamin),
basanya terikat dengan resin penukar ion untuk menghasilkan produk lepas lambat,
hidroklorida (Wilpowr) merupakan garam yang larut dalam air.
 Pentermin memiliki atom karbon kuaterner dengan satu gugus metil terorientasi
seperti gugus metil pada (S)- amfetamin dan satu gugus metil terorientasi seperti pada (R)-
amfetamin. Dan telah dilaporkan bahwa kedua isomer amfetamin, isomer (R) dan (S),
memiliki efek farmakologi. Senyawa ini digunakan sebagai penekan nafsu makan dan
berdasarkan pada pemberian IV, senyawa ini memiliki potential penyalahgunaan yang lebih
kecil jika dibandingkan dengan dextroamfetamin.
Benzfetamin HCl. (+)-N-benzyl-N-α-dimetilfenetilamina HCl, (+)- I -fenil-2-(N-
metil-N-bcnzilamin)-propana HCl (Didrex), adalah metamfetamin tersubstitusi N-benzil.
Substituen N-benzil yang besar menurunkan sifat eksitasinya, sesuai dengan hubungan
struktur-aktivitas (SAR) secara umum dalam grup tersebut. Dapat menyebabkan hilangnya
nafsu makan. Obat mirip amfetamin yang lebih besar daripada substituen N-metil dikatakan
sebagai penyebab anoreksia melalui agonis β sentral. Senyawa ini memberi karakteristik
mekanisme aksi seperti metilfenidat. Secara umum, obat ini dikatakan dapat menurunkan
nafsu makan dengan sedikit efek rangsang SSP yang lebih kecil daripada dekstroamfetamin.
Dietilpropion HCl. Karena memiliki dua substituen besar (relatif terhadap H atau
metil), dietil propion HCl. 1-fenil-2-dietillaminopropan-1-on HCl (Tenuate. Tepanil),
memiliki efek simpatomimetik, kardiovaskular, dan efek rangsangan SSP yang lebih kecil
daripada amfetamin. Telah dilaporkan sebagai agen penyebab anoreksia yang dapat
digunakan untuk pengobatan obesitas pada pasien yang mengalami penyakit hipertensi dan
kardiovaskular. Berdasarkan generalisasi jangka panjang dari golongan obat ini,
bertambahnya ukuran N-alkil dapat menurunkan efek sentral α1 dan meningkatkan efek
reseptor β. Walaupun begitu, efeknya ditengahi oleh pelepasan NE secara tidak langsung.
Fenfluramin HCl, (±)N-etil-α-metil-m-(trifluorometil) fenetilamina HCl (Pondimin),
merupakan obat yang unik dari golongan ini. Dalam hal ini, cenderung menghasilkan sedasi
daripada eksitasi. Efeknya dikatakan ditengahi terutama oleh serotoninergik pusat, daripada
mekanisme noreadrenergik pusat. Dalam dosis besar pada hewan coba, obat ini adalah
neurotoksik pada serotonin. Obat ini ditarik dalam penggunaannya pada manusia setelah
dilaporkan menyebabkan kerusakan katup jantung dan hipertensi pulmonari. Dilihat dari
strukturnya, lebih bersifat apolar atau hidrofobik daripada amfetamin, tropisme neuron
serotonin bias terjadi. Selain itu, stukturnya menunjukkan terjadinya mekanisme tidak
langsung. Jika mekanisme tidak langsung itu berjalan, makan semua reseptor post-sinaps 5-
HT akan diaktifkan.Bukti dari beberapa
penelitian menunjukkanbahwa dan reseptor 5HT1B dan 5HT2C yangpaling bertanggung jawab
untuk respon rasa kenyang dari 5-HT. 5-HT juga mempengaruhi jenis pemilihan makanan
(misalnya asupan makanan rendah lemak). Isomer (+), dexfenfluramine (Redux), memiliki
efek tropisme 5-HT yang lebih besar daripada campuran rasemat. Yang ini juga ditarik
penggunaannya karena toksisitasnya.
Fendimetrazin Tartrat. Senyawa fendimetrazin tartrat murni, (2S,3S)-3,4-dimetil-2-
fenilmorfolin-L-(+)-tartrat (Plegine), dianggap sebagai anoreksian efektif yang cenderung
sedikit disalahgunakan dibandingkan amfetamin. Stereokimia dari (+)fendimetrazin
ditunjukkan dengan gambar berikut.
Sibutramin
Sibutramin (Meridia) dikenal sebagai uptake inhibitor dari NE dan 5-HT. Mekanisme ini
sesuai dengan strukturnya. Sibutramin dilaporkan sebagai obat antidepresan dan anoreksia.
Mekanisme ini mengindikasikan adanya aktivasi reseptor prasinaps dan post-sinaps di NE
dan 5-HT. Fakta ini belum begitu jelas, namun studi yang dilakukan mendapatkan hasil
bahwa reseptor yang terlibat adalah 1, β1,dan 5HT2C.

Metilfenidat hidroklorida. Karena metilfenidat (Ritalin) memiliki dua pusat

asimetrik, maka ada empat buah isomer yang mungkin terbentuk. Rasemat treo adalah
senyawa yang dipasarkan dan sekitar 400 kali lebih poten dibanding eritro rasemat.
Konfigurasi mutlak dari setiap isomer metilfenidat treo telah diketahui. Mengingat
strukturnya yang kompleks (relatif terhadap amfetamin), ini memungkinkan salah satu dari
dua komponen rasemat treo berkontribusi aktivitas yang paling besar. Bukti menunjukkan
bahwa (+)-(2R,2’R) treo isomer berperan penting pada efek tingkah laku dan tekanan dari
rasemat. Seperti stimulant SSP lainnya, terdapat beberapa mode aksi.
Metilfenidat, mungkin melalui metabolit p-hidroksi-nya, memblok ambilan kembali
NE, berperan sebagai agonis postsinaptik, mengosongkan kolam NE seperti reserpin, dan
memiliki efek pada sistem dopaminergik, misalnya memblok ambilan DA.
Metilfenidat adalah obat ester dengan farmakokinetik yang menarik dilihat dari strukturnya.
Nilai pKa yang digunakan adalah 8,5 dan 8,8. Bentuk terprotonasinya dalam perut
mengalami hidrolisis ester. Absorpsinya sangat baik. Setelah bentuk absorpsi dari saluran
gastrointestinal, 80-90% obat terhidrolisa secara cepat menjadi bentuk inaktif asam ritalinat
(hidrolisis yang diperpanjang sekitar 5 kali untuk (+) versus (-)). 2-5% lainnya dioksidasi
oleh mikrosom hati menjadi bentuk inaktif amida silkik. Sekitar 4% dari dosis mencapai otak
pada hewan coba dan terdapat p-hidroksilasi untuk metabolit aktif yang mungkin.
Metilfenidat adalah stimulan sistem saraf pusat (SSP). Indikasinya berupa narkolepsi dan
kelainan berupa kurang perhatian. Struktur isomer (2R,2’R) dari campuran theo racemic
ditunjukkan.

Pemoline. Struktur unik dari pemoline, 2-amino-5-fenil-4(5H)-oksazolon (Cylert),

ditunjukkan di bawah ini.

Komponennya dideskripsikan memiliki efek pada SSP seperti metilfenidat. Pemolin

membutuhkan 3 sampai 4 minggu administrasi dan untuk memberi efek. Keterlambatan efek
ini adalah salah satu aksi dari agen, seperti yang dicobakan pada tikus, untuk meningkatkan
kecepatan sintesis DA.

ANTIDEPRESAN
Inhibitor Monoamin Oksidase
Terapi antidepresan biasanya menyiratkan suatu terapi yang ditujukan untuk melawan
kelainan depresif mayor dari tipe unipolar dan dipusatkan sekitar tiga grup dari agen kimia:
Inhibitor Monoamin Oksidase, Inhibitor Monamin Reuptake, desensitizer autoreseptor dan
antagonisnya. Terapi elektroshock adalah suatu opsi yang lain. Kesembuhan tertinggi dari
tingkat pembebasan dicapai dengan terapi elektroshock. Pada beberapa pasien, terutama
mereka yang bunuh diri, hal ini merupakan terapi yang dipilih. Inhibitor Monoamin Oksidase
dan Inhibitor Monoamin Reuptake mempunyai tingkat respon yang kira-kira sama (~60
hingga 70%). Di Amerika Serikat, Inhibitor Monoamin Reuptake biasanya lebih dipilih
daripada Inhibitor Monoamin Oksidase untuk terapi antidepresan.
 Masalah berat yang dihubungkan dengan Inhibitor Monoamin Oksidase yang menjadi
faktor utama untuk memindahkan mereka di obat lini kedua adalah bahwa senyawa asal
menghambat Monoamin Oksidase hati secara irreversibel selain juga menghambat
Monoamin Oksidase Otak, dengan demikian akan menyebabkan senyawa aminakan
terinaktivasi untuk mendesak efek mereka secara sistemik. Banyak respon hipertensif yang
berat, beberapa fatal, mengikuti pencernaan makanan tinggi kadar amin. Pendekatan dengan
menggunakan penghambat MAO selektif, yang mungkin tidak menghambat MAO di liver,
seperti selegilin, bisa memecahkan masalah hipertensi. Namun, agen ini bukan suatu
antidepresan, melainkan digunakan sebagai obat penyakit Parkinson. Pendekatan lainnya
adalah dengan menggunakan penghambat MAO reversibel yang mempunyai efek
antidepresan dan efek hipertensi yang rendah.

Efek samping lain penghambat MAO adalah hipotensi ortostatik yang disebabkan karena
penghambatan pelepasan norepinefrin di perifer. Salah satu penghambat MAO yaitu
pargilin digunakan secara klinik karena mempunyai aksi hipotensi. Selain itu, beberapa
senyawa lama mempunyai efek samping hepatotoksik, tetapi senyawa baru yang tersedia saat
ini dilaporkan bersifat lebih aman.

Sejarah perkembangan penghambat MAO mengilustrasikan peran keberuntungan. Isoniazid

adalah agen anti TBC yang sangat aktif tetapi bersifat sangat polar. Supaya mempunyai
daya penetrasi yang lebih baik keMycobacterium tuberculosis, isoniazid disubstitusi dengan
gugus isopropil pada atom N sehingga menghasilkan iproniazid yang adalah agen anti TBC
yang efektif.

Isoniazid Iproniazid
Stimulan SSP dicatat, bagaimanapun, danobat itu ditarik. Kemudian, hal itu diteliti pada
hewan percobaan dan pada percobaan in
vitrodengan MAO murni yang menginhibisi MAO,hasilnya tingkat NE dan 5-HT meningkat
pada tingkat sinaptik, yang menjelaskan efekSSP. Senyawa ini kemudian diperkenalkan
kembali untuk terapi sebagai agenantidepresi. Ini menimbulkan minat yang kuat untuk
digunakannya hydrazine dan hydrazide sebagai antidepresan dan diresmikan sebagaiterapi
obat yang efektif untuk depresi.22 Obat ini terus digunakan dalam terapi selamabeberapa
tahun tapi akhirnya ditarik karenahepatotoksisitas.
Secara klinis, inaktivator yang bersifat irreversibel ini berguna sebagai inhibitor
MAO.23 Mereka dikonversi oleh MAO menjadi agen yang menghambat enzim. Mereka dapat
membentuk reaktan yang berikatan secara kovalen dengan enzim atau kofaktor nya. Sebagai
konsekuensi dari inaktivasi ireversibel ini adalah efeknya dapat terus dirasakan sampai 2
minggu setelah pemberian dihentikan. Akibatnya, banyak obat yang rusak oleh MAO atau
obat yang meningkatkan tingkat substrat MAO tidak dapat diberikan selama waktu itu.

Untuk waktu yang lama, karena agen yangpertama

dan kemudian mendominasi ituadalah inaktivator ireversibel,
penghambatMAO hampir selalu dianggap irreversibel.Sejak
awal, bagaimanapun, diketahui bahwa dimungkinkan untuk
memiliki agen yangbertindak secara eksklusif oleh inhibisi enzimkompetitif. Misalnya, telah
lama dikenalbahwa alkaloid harmala harmaline dan harmine sebagai stimulan SSP dengan
penghambatan MAO secara
kompetitif.Reversibel (kompetitif) inhibitor selektifuntuk masing-
masing dua subtipe MAOutama (A dan B) telah dilaporkan.

Moclobemide telah menerima perhatian dari luar negeri. Sebuah inhibitor reversibel dari
MAO-A, itu dianggap sebagai antidepresan efektif dan berperan dalam metabolisme
tyramine.24 Metabolit obat yang terlibat dalam kegiatan ini. Reversibel inhibitor MAO-A
(RIMAs) dilaporkan sebagai antidperessan tanpa menyebabkan hipertensi. Reversible
inhibitor dari MAO-B juga telah dipelajari. Saat ini, inhibisi MAO-B selektif telah gagal
berkorelasi positif dengan aktivitas antidepresan, selegiline, bagaimanapun, memiliki nilai
dalam mengobati penyakit Parkinson.

Kegunaan pengobatan dari MAOI antidepresan adalah pada penghambatan metabolisme dari
NE dan 5-HT secara nonselektif. agen yang selektif untuk MAO yang menurunkan kadar 5-
HT telah diteliti lama. Struktur dari phenelzine dan tranylcypromin di tabel 15-4.
Phenelzine sulfate, USP. Phenelzine sulfat, (2-feniletil) hidrazin sulfat (Nardil) adalah agen
anti depresan yang efektif. Mekanisme berbasis inaktifasi, obat ini menginaktifasi secara
irreversible enzim atau kofaktor, sepertinya setelah oksidasi pada diazin, yang kemudian
dapat menghancurkannya menjadi molekul nitrogen, atom hydrogen, dan radikal bebas
fenethil. Senyawa yang terakhir kemudian menjadi spesies aktif dalam penghambatan
irreversibel.
Tranylcypromine Sulfate, USP. Tranilsipromin sulfat, (+)-trans-2-fenilsiklopropilamine sulfat
(Parnate), disintesis untuk menjadi analog amfetamin (digambarkan α-metil amfetamin
berkondensasi ke atom β-karbon). Senyawa tersebut memiliki beberapa sifat mirip seperti
amfetamin, yang mana bisa menjadi kemungkinan mengapa memiliki efek stimulasi CNS
lebih intermediate daripada agen yang bekerja sebagai penghambat MAO sendirian. Untuk
penghambatan MAO, terdapat dua komponen aksi dari agen ini.

Obat Analeptik adalah obat yang menstimulasi susunan syaraf sentral yang terdiri dari sumsum
tulang belakang atau spinal cordis).
Contoh obatnya : Nikethamidum, Coffeinum, Colae semen biasanya sebagai ekstrak cola.
Karena minum kopi yang mengandung coffeinum maka orang jadi sulit tidur.
Dan ekstrak Cola banyak digunakan sebagai tonikum, obat kuat, akan merangsang untuk tidak
tidur, maka kalau minum jangan banyak-banyak.

ANALEPTIKA Penggunaan utama dari analeptik adalah untuk merangsang pernafasan yaitu dapat
meningkatkan ventilasi pulmonari, meningkatkan respon rangsangan sensori dan mempercepat
pulihnya refleks normal sebuah anestesi. Selain menimbulkan efek rangsangan pernafasan,
analeptika juga merangsang sistem saraf pusat. Pada dosis tinggi analeptika dapat menyebabkan
mual, muntah, aritmia jantung dan kejang serta menyebabkan reaksi psikotik seperti euforia, agitasi,
kebingungan dan halusinasi.