TUGAS Kimia Medisinal

Hubungan Struktur dan Aktivitas Obat Perangsang Sistem Saraf Pusat

Oleh :

Romario Rompas 081011053 Gabriel Nelwan 081011061 Deliyana Lanti 081011062 Jonly P. Uneputty 081011088

Program Studi Farmasi Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam

Universitas Sam Ratulangi Manado 2011 OBAT SISTEM SARAF PUSAT

1.1 DEFINISI SISTEM SARAF PUSAT Susunan saraf pusat berkaitan dengan sistem saraf manusia yang merupakan suatu jaringan saraf yang kompleks, sangat khusus dan saling berhubungan satu dengan yang lain. Fungsi sistem saraf antara lain : mengkoordinasi, menafsirkan dan mengontrol interaksi antara individu dengan lingkungan sekitarnya. Stimulan sistem saraf pusat (SSP) adalah obat yang dapat merangsang serebrum medula dan sumsum tulang belakang. Stimulasi daerah korteks otak-depan oleh se-nyawa stimulan SSP akan meningkatkan kewaspadaan, pengurangan kelelahan pikiran dan semangat bertambah. Contoh senyawa stimulan SSP yaitu kafein dan amfetamin Sistem saraf dapat dibagi menjadi sistem saraf pusat atau sentral dan sistem saraf tepi (SST). Pada sistem syaraf pusat, rangsang seperti sakit, panas, rasa, cahaya, dan suara mulamula diterima oleh reseptor, kemudian dilanjutkan ke otak dan sumsum tulang belakang. Rasa sakit disebabkan oleh perangsangan rasa sakit diotak besar. Sedangkan analgetik narkotik menekan reaksi emosional yang ditimbulkan rasa sakit tersebut. Sistem syaraf pusat dapat ditekan seluruhnya oleh penekan saraf pusat yang tidak spesifik, misalnya sedatif hipnotik. Obat yang dapat merangsang SSP disebut analeptika. Obat obat yang bekerja terhadap susunan saraf pusat berdasarkan efek farmakodinamiknya dibagi atas dua golongan besar yaitu : merangsang atau menstimulasi yang secara langsung maupun tidak langsung merangsang aktivitas otak, sumsum tulang belakang beserta syarafnya. menghambat atau mendepresi, yang secara langsung maupun tidak lansung memblokir proses proses tertentu pada aktivitas otak, sumsum tulang belakang dan saraf- sarafnya. Obat yang bekerja pada susunan saraf pusat memperlihatkan efek yang sangat luas (merangsang atau menghambat secara spesifik atau secara umum). Kelompok obat

memperlihatkan selektifitas yang jelas misalnya analgesik antipiretik khusus mempengaruhi pusat pengatur suhu pusat nyeri tanpa pengaruh jelas.

1.2 Klasifikasi Sistem Saraf Pusat Obat yang bekerja terhadap SSP dapat dibagi dalam beberapa golongan besar, yaitu: 1. Psikofarmaka (psikotropika), yang meliputi Psikoleptika (menekan atau menghambat fungsifungsi tertentu dari SSP seperti hipnotika, sedativa dan tranquillizers, dan antipsikotika); Psiko-analeptika (menstimulasi seluruh SSP, yakni antidepresiva dan psikostimulansia (wekamin)). 2. Untuk gangguan neurologis, seperti antiepileptika, MS (multiple sclerosis), dan penyakit Parkinson. 3. Jenis yang memblokir perasaan sakit: analgetika, anestetika umum, dan lokal. 4. Jenis obat vertigo dan obat migraine. Umumnya semua obat yang bekerja pada SSP menimbulkan efeknya dengan mengubah sejumlah tahapan dalam hantaran kimia sinap (tergantung kerja transmitter)

HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS ANALEPTIK

Dahulu analeptik adalah kelompok perangsang SSP yang kuat dan nonselektif. Dosis yang menyebabkan efek konvulsi dekat dengan dosis analep tic, seperti antarapicrotoxinin dan pentylenetetrazole. Keduanya sudah tidak dipakai sebagai obat, tetapi digunakan untuk menetukan aksi obat dalam penelitian. Agen terbaru, modafinil dandoxapram, lebih selektif dan digunakan sebagai narkolepsi dan perangsang pernafasan.

Picrotoxin

Picrotoxinin

Picrotoxinin adalah senyawa aktif pada picrotoxin yang memiliki struktur sebagai berikut: Picrotoxinin M e n u r u t J a r b o e e t a l . , gu g u s h yd r o x yl a c t o n yl ya n g m e n ge l i l i n gi m e m b e r i k a n aktifitas dengan didampingi oleh gugus 2-propenyl yang mengelilinginya. Menggunakan picrotoxinin memberikan efek antagonis terhadap kerja GABA dengan menghambat efek aminobutyric acid (GABA) pada tingkat kanal klorida reseptor GABAA. O b a t i n i sudah tidak digunakan lagi secara medis. Secara farmakologi, obat ini telah digunakan untuk menentukan mekanisme aksi hipnotik - sedative dan antikonvulsan. Butirolakton terikat pada sisi picrotoxinin. Pikrotoksin digunakan untuk pengobatan depresi pernapasan yang disebabkan oleh kelebihan dosis turunan barbiturate atau lain-lain obat penekan sistem saraf pusat.

Cincin butirolakton

METILXANTIN

Secara alami metilxantin muncul berupa kafein, teofilin dan teobromin.

Kafein

Teofilin

Teobromin

Mekanisme Kerja

Turunan metilxantin dapat merangsang korteks serebra dan pusat medula.Turunan ini, terutama teofiin, dapat menghambat secara kompetitif siklik nukleotidafosfodiesterase, suatu enzim yang mengkatalisis konversi siklik 3,5-AMP menjadi 5-AMP, sehingga 3,5-AMP dalam jaringan meningkat dan menyebabkan

rangsangan fisik karena kadar glukosa dalam otak meningkat. diduga pula bahwa turunan metilxantin menimbulkan aktivitas dengan cara memblok reseptor adenosin

sehingga mempengaruhi sejumlah besar fungsi fisiologis. Kafein telah digunakan secara luas sebagai stimulan SSP. Teofilin juga memiliki kegunaan medis sebagai stimulat SSP, tetapi sifat stimulasi SSP yang dimiikinya tidak menentu dan terkadang berat, dan berpotensi mengancam kehidupan, yang merupakan efek samping dari

p e n g g u n a a n n ya p a d a t e r a p i a s m a b r o n k i a l . T e o b r o m i n m e m i l i k i a k t i f i t a s CNS ya n g kecil (kemungkinan ke SSP karena ). Kafein sifat sering

f i s i k o k i m i a ya n g b u r u k d a l a m penghantarannya

d i gu n a k a n p a d a m i n u m a n k o p i , t e h , d a n k o l a . P a d a b e b e r a p a penelitian, dosis 85-250 mg kafein bertindak sebagai stimulan kortikal dan memfasilitasikejernihan pikiran dan keterjagaan, meningkatkan kemampuan konsentrasi kerja padatangan dan mengurangi kelelahan. Jika dosis ditingkatkan, efek sampingmengindikasikan stimulasi yang berlebihan (contohnya tidak bisa tidur, ansietas, gugup, d a n t r e m o r ) menjadi lebih jelas.

Dengan penambahan dosis, dapat terjadi konvulsi.Ulasan mengenai kerja kafein pada otak dengan rujukan khusus pada faktor ya n g

mempengaruhi distribusi penggunaannya secara luas muncul dan dapat didefinisikan. E f e k CNS dari teofilin Pada dosis

p a d a t i n g k a t d o s i s y a n g r e n d a h b a r u s e d i k i t y a n g dipelajari.

yang tinggi, kecenderungan untuk menimbulkan kejang lebih besar pada teofilin dibandingkan dengan kafein. Pada penambahan menjadi stimulan kortikal,teofilin dan kafein adalah

stimulan medula. Kafein mungkin digunakan pada pengobatan keracunan obat CNS depresan, meskipun itu bukan obat yang terbaik depresan, Kafein asma. Dikarenakan juga dilaporkan efek vasokonstriksinya, memiliki khasiat bronkodilator pada kafein memiliki khasiat untuk

mengobati migraine dan sakit kepala dan mungkin memiliki efek analgesik pada penggunaan lebih lanjut.Efek stimulasi CNS dari metilxantin terkadang dihubungkan dengan kemampuannya ini menghambat kemungkinan fosfodiesterase tidak (Phosphodiesterase dengan dosis CNS lebih

inhibiting ) . A k s i

berhubungan aksi stimulasi

terapetik. Fakta - fakta menunjukkan b a h w a

b e r h u b u n g a n p a d a k e m a m p u a n s e n ya w a i n i u n t u k mengantagonis adenosine pada reseptor A 1 d a n A 3A. Semua informasi tentang reseptor ini masih dalam penelitian. Subtipe reseptor adenosine dan efek farmakologinya telah diperiksa. Permasalahan yang timbul pada senyawa-senyawa seperti kafein dan teofilin,adalah kurangnya selektifitas reseptor dan sifat subtipe reseptor yang bermacam-macam. K a f e i n d a n t e o f i l i n m e m i l i k i s t r u k t u r k i m i a ya n g p e n t i n g s e c a r a f a r m asetik. K e d u a n y a , m e r u p a k a n b a s a l e m a h . N i l a i p K a u n t u k k a f e i n a d a l a h 0 , 8 d a n 0 , 6 , sedangkan untuk teofilin 0,7. Nilai nilai ini menunjukkan kebasaan gugus nitrogenimino pada posisi 9. Sebagai asam, kafein memil iki nilai pKa diatas 14 dan 8,8 untuk t e o f i l i n . P a d a t e o f i l i n , p r o t o n d a p a t d i b e r i k a n d a r i p o s i s i 7 ( d a p a t b e r t i n d a k s e b a g a i asam). Kafein tidak dapat menberikan proton dari posisi 7 dan tidak dapat bertindak sebagai asam pada pH dibawah 14. Kafein memiliki gugus elektofilik pada posisi 1, 3, dan 7. Sebagai tambahan, sisi keasaman terletak pada posisi 7, teofilin memiliki sisi k e a s a m a n p a d a p o s i s i 1 d a n 3 . D a l a m k o n d i s i t e r k o n d e n s a s i , k e d u a n ya m e m i l i k i pasangan donor elektron, namun hanya teofilin sebagai donor proton pada sebagian besar sistem farmasetika.Walaupun keduanya cukup larut dalam air panas (misalnya, kafein 1 : 6 pada suhu 80 0C ) , m a u p u n s a n g a t l a r u t d a l a m a i r p a d a t e m p e r a t u r k a m a r (kafein 1 : 40,teofilin sekitar 1 : 120). Oleh karena itu, berbagai macam campuran atau kompleks didesain untuk meningkatkan campuran kelarutan etilendiamin

( m i s a l n ya , k a f e i n s i t r a t , k a f e i n d a n n a t r i u m benzoat, teofilin[aminofilin]).

Ikatan protein kafein dalam darah tidak terlalu kuat: yaitu sekitar 50%. Perbedaan substituen pada posisi 7 dapat mempengaruhi. Secara umum, kafein lebih lipofilik daripada teofilin sehingga konsentrasinya di otak lebih tinggi. Waktu paruh kafein adalah 5 hingga 8 jam dan waktu paruh teofilin adalah sekitar 3,5 jam. Sekitar 1%dari masing-masing komponen akan diekskresi tanpa perubahan. Komponen tersebut dimetabolisme di hati. Metabolit utama dari kafein adalah asam-1-metalurat dan metabolit utama dari teofilin adalah asam-1,3-dimetilurat. Komponen lainnya dimetabolisme menjadi asam urat dan hasil metabolisme tersebut tidak saling

berkontraindikasi pada asam urat.