KIMIA

MEDISINAL I

Hubungan Struktur-Aktivitas
Senyawa Perangsang Sistem Saraf
Pusat
Dwi Syah Fitra Ramadhan, S.Farm., M.S.Farm.
 Paul Ehlrich Edwin Goldmann
(Akhir abad ke-19) (Tahun1913)

SAWAR DARAH OTAK / BLOOD BRAIN BARRIER

 FISIONEUROLOGI OBAT
SSP

Obat SSP  menekan / menstimulasi

seluruh atau bagian tertentu dari SSP.
Jika terdapat penekanan thd pusat
sensorik  tjd kelelahan, mengantuk
berlanjut dg kehilangan kesadaran.
Bila penekanan thd motorik  tjd
kelemahan otot lurik, kelumpuhan
ringan hingga kelumpuhan total
FISIONEUROLOGI OBAT SSP
 Stimulasi pusat sensorik akan timbul
kegembiraan, kegelisahan, sulit tidur,
mudah marah, pikiran kacau, hingga ilusi
dan halusinasi.
 Stimulasi motorik  terjadi tremor,
kekejangan otot lurik hingga serangkaian
konvulsi dimana pasca konvulsi diikuti
kelelahan otot (paralisa).
 Keadaan ini diawali tdk terkendalinya
gerakan motorik (ggn gerakan kasar-halus)
KEYWORDS
 Prinsip kerja dasar obat penekan sistem saraf pusat dan obat
peransang sistem saraf pusat harus mampu menembus sawar
darah otak
MEKANISME KERJA
 Pemblokan hambatan postsinaptik
 Pemblokan hambatan prasinaptik
 Rangsangan langsung pada saraf
 STIMULAN SUSUNAN
SARAF PUSAT
Obat Stimulan susunan saraf pusat dpt
dikelompokkan menjadi 4 golongan yaitu :
1. Analeptika
2. Turunan metilxantin
3. Perangsang psikomor
4. Halusinogen
ANALEPTIKA
 Penggunaan utama dari analeptik adalah untuk
merangsang pernafasan yaitu dapat meningkatkan
ventilasi pulmonari, meningkatkan respon rangsangan
sensori dan mempercepat pulihnya refleks normal
sebuah anestesi. Selain menimbulkan efek
rangsangan pernafasan, analeptika juga merangsang
sistem saraf pusat.
 Pada dosis tinggi analeptika dapat menyebabkan
mual, muntah, aritmia jantung dan kejang serta
menyebabkan reaksi psikotik seperti euforia, agitasi,
kebingungan dan halusinasi.
1. Niketamid
 Niketamid terutama bekerja sebagai
perangsang pernapasan pada medulla tetapi
mekanisme kerja secara pasti masih belum
diketahui.
 Niketamid digunakan untuk pengobatan
depresi pernapasan yang disebabkan oleh obat
penekan system syaraf pusat seperti turunan
barbiturate.
 Dosis 0,375-3,75 gram diberikan secara I.V
atau I.M
 Niketamid telah digunakan sebagai stimulan
pusat dan untuk gangguan hipotensi.
2. Doksapram HCl
 Doksapram menstimulasi CNS yang menyerupai
niketamide, efek stimulasi lebih dari pikrotoxin
atau pentilentetrazol. Doksapram menunjukan
selektifitas lebih besar sebagai stimulant
pernafasan dibandingkan niketamid, tetapi tetapi
gejala stimulasi SSP umum masih sering.
 Efek stimulasi pernapasan adalah hasil dari
stimulasi langsung dari pusat pernapasan di medula
 Dosis : 0.5 – 1 mg/kg bb dapat diulang dengan
selang 5 menit
 Onset setelah 5 -10 menit
 Waktu paruh 3.4 jam
LANJUT.........
 - Efek samping : hipertensi, tachicardia, aritmia, otot kaku,
muntah
Batas keamanan obat ini sempit
sehingga dosis untuk menimbulkan
perangsangan pusat nafas tidak banyak
berbeda denagan dosis yang
menimbulkan kejang
3. Pentilentetrazol
 Obat ini berikatan dengan reseptor GABA, dan
bertindak sebagai modulator negative.
 Pentilentetrazol digunakan untuk pengobatan depresi
pernafasan yang disebabkan oleh obat penekan system
saraf pusat dan untuk syok terapi pada pengobatan
depresi psikotik.
 Dosis I.V atau S.C: 0,5 gram, dapat diulang dengan
selang 30 menit bila diperlukan.
4. Pikrotoksin
 Pikrotoksin terdapat pada biji tanaman Anamirta
cocculus
 Mempunyai efek perangsang pernapasan yang kuat
 Mekanisme kerjanya dengan cara memblok
hambatan prasinaptik
 Merupakan antogonis terhadap kerja
neurotransmitter GABA
 Digunakan untuk pengobatan depresi pernapasan
yang disebabkan oleh kelebihan dosis turunan
barbiturat atau obat penekan sistem saraf pusat
5. Striknin Sulfat

 Striknin dapat merangsang SSP dengan memblok secara selektif

hambatan postsinaptik.
 Pada umumnya striknin digunakan sebagai campuran tonikum
dan amarum.
 Dosis analeptik : 2 – 8 mg.
 6. Bemegrid
 Bemegrid yang stukturnya mirip barbiturat adalah stimulan sistem
saraf pusat (SSP) (analeptika) serta dipakai untuk mengatasi
keracunan turunan barbiturat.
 Bemegrid memiliki aksi antagonis pada reseptor GABA.
 Dosis 50 mg IV
TURUNAN METILXANTIN
 Salah satu kelompok dari obat perangsang SSP
adalah xantin (metilxantin), dimana obat
utamanya adalah kafein, teobromin dan teofilin.
Dalam dosis kecil, turunan ini sering digunakan
sebagai tonikum dan minuman penyegar
 Mekanisme kerja turunan ini dapat merangsang
korteks serebral dan pusat medula.
 Menyebabkan relaksasi otot polos , terutama
otot polos bronkus
 Merangsang SSP , otot jantung, dan
meningkatkan dieresis
1. Kafein
 Kafein ialah stimulan sistem saraf pusat yang
digunakan  untuk mengurangi kelelahan fisik serta untuk
mengembalikan mental agar lebih waspada. Kafein ini
merangsang SSP sehingga tingkat kewaspadaan meningkat dan
aliran darah lebih cepat, meningkatkan fokus, dan
koordinasi tubuh yang lebih baik
2. Teofilin
 Teofilin juga digunakan sebagai stimulan.
 penggunaannya dalam terapi asma bronkial.
 Teofilin merupakan salah satu obat yang memiliki indeks
terapi sempit . Potensi toksisitasnya telah diketahui
berhubungan dengan kadar teofilin utuh dalam darah.
Efek farmakologi teofilin
 Perangsang SSP yang kuat, lebih kuat dari kafein
 Merangsang pusat napas di medula oblongata
 Memperkuat kontraktilitas diafragma
 Mempunyai efek inotropik positif pada jantung
 Merelaksasi kuat otot polos bronkus yang
menyebabkan meningkatnya kapasitas vital
dimanfaatkan sebagai bronkodilator pada asma
bronkial.
 Meningkatkan ekskresi air dan elektrolit dengan efek
mirip diuretik tiazid
3. Teobromin
 Theobromine memiliki sifat umum dari xanthines lain.
memiliki aktivitas lebih lemah daripada teofilin atau kafein
sebagai stimulan pada SSP. Dosis besar dapat menyebabkan
mual dan muntah. Theobromine telah digunakan untuk sifat
bronchodilating dan pengobatan gangguan kardiovaskular.
 HUBUNGAN STRUKTUR
AKTIFITAS METILXANTHIN

Seyawa R R’ R” Sumber

Kafein CH3 CH3 CH3 Kopi (1,2%), teh ( 5%),

dan guarana (4%)

Teofilin CH3 CH3 H Teh

Teobromin H CH3 CH3 Coklat
 HUBUNGAN STRUKTUR –
AKTIVITAS SENYAWA
METILXANTIN
 Senyawa xantin merupakan alkaloid yang bersifat basa lemah
dan asam lemah
 Senyawa dengan keasaman lemah dan basa lemah akan sukar
terionisasi sehingga mudah menembus sawar darah otak
 Teofilin dan teobromin merupakan asam lemah dengan pKa 8,6
dan 9,9. 
 Teofilin berbentuk Kristal putih, pahit dan sedikit larut dalam
air 
 Kofein tidak bersifat asam karena tidak mempunyai atom
hidrogen yang dapat dilepaskan sehingga kofein merupakan basa
yang sangat lemah 
 Aktifitas farmakologis turunan
metilxantin

Perangsang Perangsang Perangsang

Perangsang Dilatasi
Nama Obat Saraf DiuretIk Jantun Otot
Pernafasan koroner
Pusat g Rangka

Kafein 1*) 1 3 3 3 1

Teofilin 2 2 2 1 1 2

Teobromin 3 3 1 2 2 3

Keterangan :
*)1 lebih aktif dibanding 2 dan 2 lebih aktif dibanding 3
PERANGSANG PSIKOMOTOR
Perangsang psikomotor adalah senyawa yang dapat
merangsang pusat psikomotor system saraf pusat,
digunakan terutama untuk meningkatkan suasana
hati, dan harapan pada penderita depresi mental.
Struktur umum :
1. Perangsang Pusat Simpatomimetikum
Senyawa simpatomimetik dapat menimbulkan efek
perifer atau autonomik.
Perangsang pusat simpatomimetik digunakan untuk
pengobatan depresi ringan, sebagai analeptik pada
depresi akibat obat-obat anestesi, hipnotik dan
narkotik dan untuk mengontrol kegemukan karena
dapat menurunkan nafsu makan (anoreksia).
Perangsangan pusat simpatomimetik yang digunakan
sebagai perangsang fisik antara lain adalah
amfetamin sulfat, metamfetamin HCl, fenkafamin
(reactivan) dan metilfenidat HCl.
 Mekanisme Kerja
 Turunan fenilalkilamin berfungsi sebagai perangsang
sistem saraf pusat karena dapat meningkatkan
pengeluaran katekolamin, terutama dopamin dan
norepinefrin, dari penyimpanan intraneuronal. Pada dosis
tinggi turunan ini menghambat enzim monoamin oksidase.
Selain itu turunan fenilalkilamin juga menghambat
mekanisme reputake beberapa amin biogenik dan secara
langsung merangsang reseptor adrenergik.

 Amfetamin dan beberapa turunannya dapat menurunkan

nafsu makan karena bekerja secara langsung pada pusat
kenyang di hipotalamus sehingga secara luas digunakan
sebagai senyawa anoreksigenik untuk mengatasi
kegemukan dan menurunkan berat badan.
 Hubungan Struktur dan aktivitas
 Substitusi satu gugus metil pada gugus amin dapat
meningkatkan aktivitas. N-alkil yang lebih besar dari gugus
metil akan menurunkan aktivitas. N-metil dan N-alisiklik
mempunyai peran penting untuk aktivitas perangsang sistem
saraf pusat karena adanya proteksi sterik terhadap gugus
amin akan memperlambat inaktivasi oleh enzim monoamin
oksidase sehingga massa kerja obat menjadi lebih panjang.
Substitusi dua gugus metil pada gugus amino atau metilasi
pada rantai samping secara drastis akan menurunkan
aktivitas.
 Siklisasi pada rantai samping akan menurunkan efek
perangsang sistem saraf pusat tetapi tidak mempengaruhi
efek anoreksiannya.
 Aktivasi akan maksimal bila jumlah atom C rantai samping =
2, bila jumlah atom C rantai samping ditingkatkan
aktivitasnya akan menurun.
 Lanjutan..

 Modifikasi molekul untuk meningkatkan sifat hidrofil akan

menurunkan aktivitas. Adanya gugus hidroksi pada rantai
samping akan menurunkan aktivitas sedang hidroksilasi pada
cincin aromatik akan menghilangkan aktivitas.

 Reduksi cincin aromatik atau penggantian cincin aromatik

dengan gugus alkil akan menghilangkan aktivitas.

 Isomer dekstro mempunyai aktivitas 10-20 kali lebih besar

dibanding isomer levo.

 Pemasukan gugus penarik elektron kuat, seperti Cf 3 atau CN,

pada posisi ὰ rantai samping akan menurunkan aktivitas.
2. Antidepresan
Antidepresan adalah senyawa yang dapat
menimbulkan efekantidepresi, digunakan secara luas
untuk pengobatan pasien yang depresi oleh berbagai
macam sebab.
Antidepresan di bagi menjadi 3 kelompok:
 Penghambat Monoamin Oksidase
 Antidepresan Trisiklik
 Antidepresan Tetrasiklin
 golongan lain-lain
 Penghambat Monoamine Oksidase (MAO)

MAO >> Enzim yang berperan dalam proses deaminasi oksidatif

senyawa amin biogenic seperti dopamine, epinerfin, serotonin,
norepinefrin, dsb.

HSA:
a) Aktivitas analeptic penghambat MAO maksimal bila
mempunyai struktur mirip amfetamin.
b) Subtitusi cincin aromatic, missal dgn gugus metoksi atau
metal, dan hidrogenasi cincin akan menurunkan aktivitas
penghambatan
c) N-asilasi dan N-alkilasi gugus hidrazin akan menurunkan
aktivitas

Gugus hidrazin

d) Penggantian fenik dgn beberapa cincin heterosiklik

mengurangi aktivitas penghambatan MAO dan menghilangkan
aktivitas analeptic
e) Penambahan atau pengurangan Panjang rantai pada gugus
fenil dan hidrazin menyebabkan variasi aktivitas penghambat
MAO dan analeptik
 Antidepresan Trisiklik

Digunakan secara luas sebagai antidepresan. Dapat meningkatkan suasana

hati, aktivitas fisik dan suasana mental, memperbaiki nafsu makan dan
pola tidur. Lebih efektif dibanding penghambat MAO.
Mekanisme masih belum sepenuhnya diketahui, diduga disebabkan oleh
penghambatan reuptake pelepasan biogenic monoamine, di ujung saraf
pada system saraf.
Modifikasi ada dua: 1) pada rantai samping, 2) pada cincin trisiklik
 Modifikasi Rantai samping :

1) Aktivitas tinggi bila jumlah atom C pada

rantai samping 2 -3. lebih dari 3 atau hanya
1, senyawa tidak aktif

2) Gugus amin biasanya amin sekunder bukan

tersier. Senyawa akan aktif bila N
tersubtitusi metil atau tidak tersubtitusi
semakin baik. Gugus alkil yang lebih tinggi
dari metal, menurunkan aktivitas secara
drastis dan toksisitas tinggi

Modifikasi Cincin Tetrasiklik:

1) Subtituen 3-Cl, 10-metil dan 10, 11-dimetil

dapat meningkatkan aktivitas

2) Jembatan -CH2-CH2-, -CH2=CH2- atau S pada

posisi 10-11 aktif sebagai antidepresi. Namun
hilangnya jembatan 10-11 juga tidak
menghilangkan aktivitas antidepresi.
HALUSINOGEN
Halusinogen dibagi menjadi tiga kelompok yaitu turunan
feniletilamin, turunan indol, dan turunan marihuana.
 Turunan feniletilamin
 Turunan indol
 Turunan marihuana
 Turunan Feniletilamin
Yang aktif sebagai halusinogen
hanyalah Meskalin. Yang di
isolasi dari batang kaktus.
Dahulu digunakan sebagai
upacara sekramen orang
Indian.
HSA:
a) Adanya percabangan
metal pada rantai samping
isopropyl, meningkatkan
aktivitas perangsang
system saraf pusat dan
halusinogenik
b) Metoksilasi cincin
benzene posisi orto dan
para meningkatkan
aktivitas
c) Metilen dioksi juga
meningkatkan aktivitas
 Turunan Indol

a) Turunan indol
sederhana: beberapa
halusinogen memiliki
struktur umum
seperti serotonin.
Sifatnya lipofil
sehingga mudah
terpenetrasi pada
system saraf pusat
dan mencegah rx
metabolik deaminasi
oksidatif.
b) Turunan asam lisergat: diperoleh
dari Claviceps purpurea, jamur
parasite pada gandum. Halusinogen
yang sangat kuat.

HSA:
a. Adanya atom C asimetrik, seperti
pada C dan C5 dapat
menghasilkan empat
diastereoisomer, yaitu d dan l
asam lisergat serta d dan l asam
isolisergat. Hanya d-asam lisergat
yang mempunyai aktivitas
halusinogen
b. Turunan N-asetil akan terhidrolisis
menjadi senyawa induk aktif
c. Hidrogenasi pada ikatan rangkap
C2-C3 menurunkan aktivitas
seperdelapan kali, pada C9-C10
menghilangkan aktivitas