KIMIA MEDISINAL

DIURETIK
Apt. Lia Puspitasari, S.Farm.,M.Si.

Program Studi S1 Farmasi

Institut Sains dan Teknologi Nasional
2020
 PUSTAKA
1. Foye W.O., Principles Of Medicinal Chemistry,3ed, Lea &Febiger,1989
2. Delgado J.N.,Remers,AW,Wilson and Gisvold’s Textbook Of Organic Medicinal
and Pharmaceutical Chemistry,9th ed.J.B.Lippincott Co,Philadelphia,1991.
3. Gringauz A, Introduction to Medicinal Chemistry, How Drugs Act and Why,
WileyVCH, New York, Chichester,Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto,
1997.
4. Taylor JB, Kennewell PD, Modern Medicinal Chemistry, Elis Horwood Ltd,
Chicester,1993
5. Wollf ME, Burger’s Medicinal Chemistry and Drugs Discovery, 5ed, John Wiley
and Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto, Singapore 1996
6. Nogrady T, Medicinal Chemistry, A Biochemical Approach, Oxford University .
Press,New York, 1985
7. Sardjoko, Rancangan Obat, Gadjah Mada University Press, 1989
8. Depkes RI, Farmakope Indonesia IV,1995
9. L. Patrick Graham, An Introduction to Medicinal Chemistry, 3rd ed, Oxford Univ
Press ,NewYork, 2005
10. Siswandono,Bambang S, Kimia Medisinal, Airlangga Univ Press, Surabaya,2000
DIURETIKA
• PENGERTIAN : senyawa yang dapat meningkatkan volume urin.

• MEKANISME : menaikkan ekskresi Na+ dg menekan reabsorbsi sepanjang Tubula sel Nefron.

• BERDASAR EFEK YANG DIHASILKAN :

• Ekskresi air (kadar elektrolit tak dipengaruhi)

• Meningkatkan ekskresi Na+ (NatriUretik)

• Meningkatkan ekskresi Na+ dan Cl- (Saluran Uretik)

• BERDASAR TEMPAT KERJA TUBULA :

1. Site-1 DIURETICS (pd Tubula Proksimal)  Penghambat Karbonat Anhidrase

2. Site-2 DIURETICS (pd Henle Loop) = Diuretik Kuat = Diuretik Loop

3. Site-3 DIURETICS (pd Tubula Distal) = Diuretik Tiazida dan Seny. Sejenis

4. Site-4 DIURETICS (pd CollectingTube) = Diuretik Hemat kalium

5. Diuretik Lain-lain
 Tubulus proksimalis/SITE-1 Tubulus distalis/SITE-3

Glomerulus
K+ Na+ H2O H+ K+ Na+ H2O H+

K+
H2O H+
Menaik
------
Loop of Henle/SITE-2
Menurun Na+ Na+
Loop of Henle
H2O
/SITE-2
Saluran pengumpul
/SITE-4
H2O

Ureter

Urin
Gambar skematik proses pengangkutan elektrolit dalam nefron yg dpt dipengaruhi oleh diuretika
(Doerge RF)
• KEGUNAAN :
= Udema oleh beberapa penyakit
= Pelengkap Obat Hipertensi

• EFEK SAMPING :
 Hipokalaemia (Paling Umum)
 Hiperglikemia
 Hiperureima

SITE-1 DIURETICS
(Penghambat Karbonat Anhidrase)

- Saluretik

- Tempat kerja : Tubula Proksimal

- Mekanisme Kerja : Menghambat kerja enzim Karbonat Andidrase.

Pd tub. Proksimal terjadi rx. H2O dan CO2 meghslkan H+ yg dipertukarkan dg Na+ (Reabsorbsi Na+).
enzim
H2O + CO2 H2CO3 H+ + HCO3-

--------- K+ Na+

Bila enzim dihambat diuretik, kadar H + berkurang, reabsorbsi Na+ berkurang, ekskresi Na+ bertambah.
• Mekanisme Tingkat Molekul (interaksi dg enzim)

1. Kompetisi ggs Sulfanil bebas dg As. Karbonat

2. Atom Nitrogen ggs Sulfonamid (bbs) sgt Nukleofil  berx. Dg enzim  Kerja enzim dihambat

• struktur :

- Heterosiklis sulfonamid sederhana

- Turunan meta disulfamoil benzen

• SAR : Gugus sulfonamid harus masih bebas. Mono dan disubstitusi menghilangkan efek diuretik (pengikatan obat reseptor lemah)
• Penggunaan lama, tubuh beradaptasi menghasilkan H+, hingga diuretik tak efektif lagi ( hanya sebagai antigloukoma).
 (1)

Asam karbonat Obat diuretik/ sulfon amin

(H2CO3) R
Reseptor
O C OH O S NH

O OH O H

Enzim karbonik anhidrase

Enzim karbonik anhidrase

Interaksi as karbonat & obat diuretik dg enzim karbonik anhidrase (Korolkovas A)

(Interaksi dg ikatan hidrogen)

HO OH
( 2)
Zn Enzim R SO2NH-Zn-Enzim
R SO2NH2 +
HO OH
CONTOH SITE-1 DIURETIK
N N H3C N N

H3C N S SO2NH2 H3C N S SO2NH2

H
O O
ASETAZOLAMID (DIAMOX) METAZOLAMID (NEPTAZON)
5-asetamido 1,3,4 - tiadiazol 2-sulfonamid 5-asetilimino 4 -metil tiadiazolin 2-sulfonamid

 Kelompok senyawa pertama yg ditemukan (1953)

 Jarang digunakan sbg diuretic  Obat glaukoma adanya gugus metil :
&pelengkap obat Epilepsi meningkatkan aktivitas &
memperpanjang masa kerja
 Disintesa dari tiourea
obat  kelarutan dlm lemak
menjadi besar, absorbsi pada
 Deasetilasi asetazolamid menurunkan aktivitas; tubulus lebih baik, afinitas thd
perpanjangan ggs alkil pd rantai asetil
enzim meningkat
meningkatkan toksisitas.
 Contoh diuretik site-1 lain: DIKLORFENAMID (DARANIDE)

ETOKZOLAMID(CARDRASE) 1,2-dikloro 3,5disulfomil benzen

6- etoksi benzotiazol 2-sulfonamid turunan dari disulfomoil benzen

Cl
N

Cl
SO2NH2
H3C-H2C-O S

H2NO2S SO2NH2
 SITE-2 DIURETICS:
-Diuretik kuat/ Diuretik Loop
3 kelompok dengan struktur berbeda (bekerja pada tempat sama ) :
I.Diuretik Merkuri
II.Turunan asam sulfamoil amino benzoat
III.Turunan asam fenoksi asetat

( I ) DIURETIK MERKURI:
-Saluretik
- Absorbsi rendah, sebabkan iritasi lambung
- Keuntungan :
1. Tidak kehilangan kalium ( tidak hipokalaemia)
2. Keseimbangan elektrolit tak terganggu
3. Tidak sebabkan hiperglikemia
( I ) DIURETIK MERKURI:

STRUKTUR DASAR & SAR

O OR'

R C NHCH2CHCH2Hg-X
R = Aromatis, Heterosiklis,Alisiklis
Terikat pada rantai propil dg gugusan karbamoil (hidrofil). Jarak antara gugus
hidrofil dg merkuri 3 atom C (propil). Rantai yg lebih pendek/panjang tak aktif
R berpengaruh pada distribusi dan ekskresi

R’ = metil atau etil

X = substitusi hidrofil (OH, Cl, Br, CH3-COO) atau Teofilin (turunkan toksisitas &
iritasi, tingkatkan absorbsi dan aktivitas )
 MEKANISME KERJA GOL. DIURETIK MERKURI (Pada Enzim):

OY OY
SH
1. + - + R C CHCH2HgS
R C CHCH2Hg X
Enzim H2
H2

H+ H2O
Hg

GH SH G S

2. Hg++ +
Enzim Enzim

GH: Gugus nukleofil (OH, COOH, NH2, SH ) atau cincin imidazol

 SINTESA UMUM GOL. DIURETIK MERKURI:
Disintesa dari alken yg direaksikan dg merkuri asetat dg pelarut tertentu. R’
tergantung pelarut CH3OH  OCH3 ; C2H5  OC2H5

+ Hg(OCOCH3)2
R C C CH2
H2 H + R' OH

H HX H
R C C C Hg O COCH3 R C C C Hg X
H2 H2 H2 H2

OR' OR'

CONTOH:
Merkaptomerin-Na (Tiomerin), th 1946 digunakan scr luas
 Klormerodin (Neohidrin), th 1952 digunakan peroral
Merkurofilin-Na, gugusan X merupakan mol teofilin
(II) TURUNAN ASAM SULFAMOIL AMINO BENZOAT

Hub struktur – aktivitas (SAR) :

• Posisi 1, ada substitusi karboksil atau gugus lain yg bersifat asam (karboksil optimal)
• Posisi 5 ada substitusi sulfamoil bebas( gugus fungsi yg tentukan sifat diuretik)
• Posisi 4 ada gugusan aktivasi, bersifat menarik elektron (Cl, CF3, Fenoksi, Alkoksi)
• Posisi 2 atau 3 ada subtitusi amin (pd posisi 3 lebih aktif)

3
X 4 2 NH-R

1
5
6
H2NO2S COOH
 Contoh trn as sulfamoil amino benzoat:

1.Furosemid (Lasix); posisi 4 klor, posisi 2 amin  sifat diuretik kuat &cepat;
punya efek hipotensif
2.Bumetamid. Gugus posisi 4 fenoksi, posisi 3 amin, aktivitas 50x dibanding
Furosemid

Cl NHCH2 NH-(CH2)3-CH3

O
H2NO2S COOH

H2NO2S COOH

Furosemid
Bumetamid
(III) TURUNAN ASAM FENOKSI ASETAT

Hubungan Struktur Aktivitas/SAR

• Gugus Oksiasetat pada posisi 1 cincin Benzen
• Gugus keton tak jenuh yg reaktif pada posisi para terhadap oksiasetat (reduksi keton tak jenuh 
menghilangkan aktivitas, tidak dapat berinteraksi dg SH-Enzim)
• Posisi 3 ada subtitusi/gugus aktivasi (CH3 atau Cl). Disubtitusi pd 2 dan 3 menaikkan aktivitas
• Aktivitas maks. Bila C β keton tak jenuh tanpa subtitusi dan C  bersubtitusi alkil 2-4 atom (jika
lebih aktivitas turun).

3 2
O

β  4 1
H2C C C O C COOH
H2

5 6
CONTOH TURUNAN ASAM FENOKSI ASETAT & REAKSI DENGAN ENZIM
Gugus alfa,beta pada ikatan rangkap dari Asam etakrinat dpt berinteraksi dg gugus
sulfhidril enzim yg mempengaruhi absorpsi Na+ di tubulus renalis

H2C C C OCH2COOH + R-SH

Enzim
C2H5

Asam etakrinat

O
H
H2C C C OCH2COOH

S C2H5

R
SITE-3 DIURETICS
Diuretik TIAZIDA dan senyawa sejenis. Bekerja ditubula DISTAL, saluran uretik

Pengembangan :
Kloramino Fenamid (site-1 Diuretics) direaksikan dg zat Asilasi (Asam) dan
mengalami siklisasi terbentuk cincin Benzotiadiazin (Tiazida).
Jika zat Asilasi diganti dg Aldehid/Keton, terbentuk senyawa Dihidro
(Hidrotiazida).
Tiazida dan Hidrotiazid merupakan struktur dasar diuretik per-oral pertama.

N
5 4
6 R3
STRUKTUR DASAR 3
2
7 1 N R2
8
S

O O
PENGEMBANGAN :
Sintesa Umum menghasilkan :
•Senyawa Tiazida
•Senyawa Hidrotiazida
•Senyawa Tiazida dg 3-subtitusi
•Senyawa Tiazida dg 2-subtitusi
H
Cl O Cl N O
NH2
C Cl N
HC OH H

H2NO2S SO2NH2
H2N-O2S SO2-NH2 N
H2NO2S S H
Kloraminofenamid O
O
Klorotiazid
O
HC OH

H
H H Cl N
Cl N
CH2
NH
OH H2NO2S S
H2NO2S SO2NH2 O
O
Hidroklorotiazid
 HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS
1. Posisi-1 (Heterosiklik) ada gugus Sulfanil (SO2)
2. Bila posisi-2 ada subtitusi Alkil rendah (metil)  Naikkan absorbsi
3. Bila posisi-3 ada subtitusi Lipofil (Alkil terhalogen, Benzil)  naikkan potensi dan
lama kerja
4. Jika ikatan rangkap posisi 3-4 menjadi jenuh  naikkan aktivitas 10x
5. Pada posisi 6 harus ada subtitusi penarik elektron (Cl, CF3, NO2) yg disebut gugus
aktivasi. Bila subtitusi ini hilang, aktivitas hilang, penggantian Cl dg CF 3 menaikkan
sifat (Iipofil) hingga masa kerja lebih lama.
6. Posisi -7 cincin Aromatik harus ada sulfanil bebas (mono/disubtitusi  tak aktif).
Gugus ini menentukan sifat diuretik
7. Gugus sulfanil posisi-1 (para terhadap gugus aktivasi) dpt diganti dg gugus
elektronegatif lain, misal karbonil (CO). Senyawa yg bersangkutan disebut senyawa
sejenis TIAZIDA. N
5 4
6 3 R3

2
7 1 N R2
8
S

O O
 CONTOH PRODUK SITE-3 DIURETIK
1. Turunan Klorotiazida
• - Klorotiazid (Diuril), Benztiazid(Exna) N
2. Turunan hidroklorotiazid Cl
- Hidroklorotiazid(HCT)
- Hidroflumetiazid N H
- Bendroflumetiazid H2AO2S S
- Triklormetiazid
- Metiklotiazid O O Klorotiazid
- Politiazid
3. Sejenis Tiazida
Turunan Tetrahidrokuinazolinon N
- Kuintazon(Hidromax) Cl CH2SCH2
- Metolazon
4. Seny. Tanpa cincin Heterosiklis NH
a. Turunan m-Disulfanoil Benzen H2NO2S S
- Merfusid (Baycaron)
b. Turunan Salisilanilid O O
- Xipamid(Diurexan)
c. Turunan Benzhidrazid
- Klopamid
Benztiazid
- Indapamid H
d. Okso iso Indol N
- Kloreksolon Cl
e. Turunan Ftalimidin
- Klortalidon(Hygroton) N H
H2NO2S S

O O Hidroklorotiazid
 H
F3C N H
F 3C N
C
H2
NH
NH
H2NO2S S H2NO2S S
O O O O
Hidroflumetiazid Bendroflumetiazid

H H
Cl N Cl Cl N
CH CH2Cl
Cl
NH N CH3
H2NO2S S H2NO2S S

O O O O

Triklormetiazid Metiklotiazid
H
Cl N
CH2Cl

N CH3
H2NO2S S

Politiazid O O
Turunan Tetrahidrokuinazolinon
H H
Cl N Cl N
C CH3 CH3
H2
NH N
H2NO2S C H2NO2S C

O O H3C

Kuintazon Metolazon

Turunan m-Disulfamoilbenzen: Cl
CH3

Merfusid
N C
H2NO2S S H2 O
O CH3
O
Salisilanilid
Cl OH CH3
H
H2NO2S N Xipamid
C

O
Benzhidrazid:
Cl OH CH3
Cl OH CH3 H
H2NO2S N
H
H2NO2S N C N
C N
O
Klopamid
O Indapamid

Oksoisoindol:
Cl N
Kloreksolon
H2NO2S C O

Ftalimidin: Cl
Cl HO
H2NO2S C
H2NO2S
C O
O N
Klortalidon O H
H2N C
 SITE-4 DIURETICS
Diuretik Hemat Kalium
• Tempat kerja Collecting Tube. Diuretik lemah
• Natriuretik (menurunkan ekskresi H+ dan K+)
• Menghambat penukaran Na+ dg H+ dan K+  tingkatkan ekskresi Na+, dan retensi K+

Atas dasar sifat kerja :

1. Diuretik dg efek langsung
- Amilorid (turunan Pirazin)
- Triamteren (turunan Aril Pteridin)
2. Antagonis Aldosteron
- Spironolakton (struktur steroin)
- Menghambat kerja Aldosteron (hormon adrenal korteks bekerja menahan garam dan air)
 CONTOH DIURETIK HEMAT
KALIUM:
CH2OH O
Aldosteron antagonis: O

C O CH3
CHO O CH3
O

CH3
CH3 CH3

Aldosteron
O SCOCH3
O
Spironolakton Kanrenon

Pirazin:
Arilpteridin:

N N O NH2+.Cl-
H2N NH2 N
Cl C N C NH2
N
H
N H2N NH2
N
Amilorid/ 3,5-Diamin 6-kloro 2-pirazinoil guanidin
Triamteren/ 2,4,7-Triamin 6-fenilpteridin NH2
DIURETIK LAIN
1. DIURETIK OSMOTIK
a. Bekerja atas dasar Hukum OSMOSE
b. Zat dpt memekatkan cairan dlm tubula, hingga reabsorbsi air dihambat (ekskresi naik)
Syarat :
- dpt difiltrasi bebas pd Glomerolus ginjal
- sedikit direabsorbsi dlm tubula
- bersifat Inert
c. Contoh :Glukosa, sukrosa, manitol, Urea.
d. Digunakan Parenteral (Infusi)

2. TURUNAN SANTIN
a. dari alam : Kofein, Teobromin, Teofillin
b. memiliki efek farmakologi lain (relaksan otot Bronchial). Tidak digunakan sebagai
diuretik tunggal.
 O
R7

R1
6 N
N 1 5 7
8
2 3 4 9
N
O N

R3 SANTIN R1,R3,R7=H

Senyawa R1 R3 R7 Sumber

Kafein CH3 CH3 CH3 Kopi(1,2%),Teh(5%),Cola(1%)

Teofilin CH3 CH3 H teh

Teobromin H CH3 CH3 kakao

Thank You