TUGAS BIOFARMASI DAN

FARMAKOKINETIKA KLINIK

Disusun Oleh :

Aris Ably Lumban Toruan

3351181485

Apoteker 27

Kelas C

Dosen Pengampu :

Prof. Dr. Ahmad Muhtadi., Apt

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI

CIMAHI

2019
 TEOFILIN
 Merupakan relaksan otot halus bronkial yang diindikasikan untuk mengobati penyakit
asma bronkial dan penyakit pernapasan lainnya.
 Dosis rendah teofilin mulai dari 5 mg/L - 10mg/L memiliki efek antiinflamasi dan efek
immunomodulator, yang bila dikombinasikan dengan inhalasi kortikosteroid akan
menjadi lebih menguntungkan.

 Sukar larut dalam air (sekitar 1%) dan umumnya diberi secara iv dengan kelarutan yang
tinggi dalam bentuk garam etilendiamin dari teofilin, aminofilin.
 Sediaan teofilin : Intravena (0,4mg/L-4 mg/L)
Oral
Rektal

DOSIS

 Garam yang paling banyak digunakan adalah aminofilin

 Dosis muatan :300 mg-500 mg
 untuk pasien BB rata-rata 70 kg (5mg/kgBB-6 mg/kgBB
 Dosis muatan aminofilin melalui infusi iv dengan perkiraan kecepatan 30 mg/jam- 50
mg/jam (0,5 mg/kg/jam)
 Dosis pemeliharaan teofilin secara oral pada sediaan bukan pelepasan-berkelanjutan
untuk dewasa lazimnya 200 mg-300 mg (3-4x/hari)
 Dosis oral pada sediaan pelepasan-berkelanjutan 200-400 mg (2x/hari)

KONSENTRASI TERAPEUTIK DAN TOKSIK

 Rentang konsentrasi terapetik = 10 mg/L-20 mg/L

 Pada PPOK, rentang konsentrasi = 5 mg/L-10 mg/L
  Pasien anak-anak dengan kondisi apne (tidak dapat bernapas secara temporer) prematur =
5 mg/L
 Pada konsentrasi 13 mg/L-15 mg/L terjadi efek samping mual dan muntah
 Pada konsentrasi >40 mg/L terjadi takikardia

PARAMETER UTAMA TEOFILIN

Parameter Nilai
Konsentrasi Terapetik 5-15 mg/L
F 100%
S Variasi bentuk
garam
V 0,5 L/kg
Cl 0,04 L/kg/jam
t1/2 8 jam
fu (fraksi bebas tak terikat 0,6
dalam plasam)

PEMILIHAN BENTUK SEDIAAN TEOFILIN DAN FAKTOR GARAMNYA

Bentuk Sediaan S
Aminofilin anhidrat 0,8
Aminofilin hidrat 0,84
Teofilin monohidrat 0,91
Teofilin 1

BIOAVAILIBILITAS
 Sediaan bukan pelepasan-berkelanjutan
 Absorbsi teofilin dan turunannya cepat dan sempurna
 Konsentrasi puncak teofilin 1-2 jam setelah pemberian
 Ketika terjadi perubahan dari salah saru bentuk garam teofilin menjadi bentuk yang lain,
variasi pada dosis teofilin yang disebabkan oleh bentuk garam harus dipertimbangkan
  Tujuan rancangan : memelihara konsentrasi teofilin dalam rentang terapetik ketika
menggunakan interval dosis lazim 6-12 jam
 Beberapa bentuk sediaan diabsorbsi 3-4 jam, sedangkan yang lainnya 8-12 jam

VOLUME DISTRIBUSI

 Vd teofilin = 0,5 L/kg

 Proses distribusi mengikuti model kompartemen dua
 Toksisitas teofilin mungkin dialami saat teofilin yang diberikan terlalu cepat atau ketika
teofilin berada dalam kompartemen satu.
 Vd bayi lahir prematur = 0,7 L/kg, namun setelah usia satu tahun adalah 0,5 L/kg
 Pada pasien fibrosis sistik Vd teofillin meningkat hingga 0,6 L/kg

KLIRENS (CL)

 Teofilin rerata adalah 0,04 L/kg/jam berdasarkan BB ideal

 Subjek yang obes memiliki klirens teofilin dengan menggunakan BB non obes
 Perokok memiliki klirens teofilin 1,5-2 kali lipat dari yang bukan perokok
 Gagal jantung Kongestif menurunkan klirens teofilin menjadi 50% dari nilai normal
 Penyakit paru yang parah menurunkan klirens teofilin hingga kira-kira 80% dari rata-rata
 Sirosis hati juga dapat menurunkan klirens teofilin
 Bayi prematur memiliki klirens teofilin yang sangat rendah bahkan ketika diatur untuk
BB atau luas permukaan tubuh

DIET/MAKANAN

 Pasien mencerna makanan protein-tinggi, karbohidrat-rendah umumnya memetabolisme

teofilin lebih cepat karena diet dapat menginduksi enzim di hati
 Asupan makanan dari metilxantin yang lain, seperti kafein, dapat mengurangi laju
metabolisme teofilin hingga tingkat batasnya.

INTERAKSI OBAT
 Antibiotik makrolida seperti triasetilolandomisin dan eritromisin menurunkan klirens
teofilin sebesar 25%-50%
  Ciprofloksasin menunjukkan penurunan klirens teofilin sebanyak 30%
 Golongan florokuinolon yang lebih baru (levofloksasin, gatifloksasin, dan
moksifloksasin) tampak diabaikan atau tidak berefek terhadap metabolisme teofilin,
 Fenobarbital meningkatkan metabolisme teofilin pada beberapa individu sebanyak 30%.
 Fenitoin (dilantin) dapat meningkatkan klirens teofilin dengan faktor 1,6
 Simetidin (Tagament) menurunkan metabolisme teofilin 30%-40%
 Rifampin meningkatkan metabolisme teofilin, akan tetapi peningkatan klirens hanya
sekitar 20%-25%
 Isoproterenol IV juga meningkatkan klirens teofilin sekitar 20%
 Fluvoksamin menurunkan klirens teofilin hingga 70%
 Doloksetine menurunkan klirens teofilin 12%

OBAT YANG MEMPENGARUHI KLIRENS TEOFILLIN

OBAT FAKTOR
Simetidin 0,6
Ciprofloksasin 0,7
Eritromisin 0,75
Fluvoksamin 0,3
Vaksin influenza 0,5
Fenobarbital 1,3
Fenitoin 1,6
Propanolol 0,6
Rifampin 1,3

WAKTU PARUH (T1/2)

 Waktu paruh lazim teofilin pada pasien dewasa sekitar 8 jam

 Waktu paruh teofilin pada pasien merokok atau pasien yang mendapat obat yang
menginduksi metabolisme teofilin sekitar 3-4 jam

 Waktu paruh pasien gagal ginjal atau yang mendapat obat yang menghambat
metabolisme teofilin sekitar 18-24 jam.
WAKTU PENGAMBILAN SAMPEL

 Karena t1/2 teofilin 8 jam, pemantauan konsentrasi teofilin secara rutin biasanya dapat
dimulai sekitar 24 jam setelah dimulainya terapi atau setelah perubahan regimen
pemeliharaan.
 Sampel yang diperoleh lebih cepat, khususnya sampel yang didapat selama 18 jam
pertama terapi, harus ditafsirkan dengan hati – hati karena keadaan tunak mungkin
mewakili laju absorpsi teofilin yang tidak diketahui dari dosis yang diberikan sebelum
dirawat.

 Persamaan ini hanya dapat digunakan untuk bentuk sediaan dengan proses absorpsi yang
cepat karena perubahan konsentrasi setelah pemberian produk Teofilin sustained release
jauh lebih kecil daripada nilai yang dihitung dengan persamaan tersebut.

Contoh Kasus 1
Seorang pasien L. A berusia 55 tahun dengan BB 76 kg (berat badan total = berat ideal)
menderita penyakit asma dan sedang berada di Unit Gawat Darurat. Pasien tidak memberikan
respons saat diinhalasi bronkodilator dan epinefrin. Berapakah dosis muatan dari aminofillin
yang akan menghasilkan konsentrasi teofillin 10 mg/L.

Jawaban :

Bentuk garam (S) dari aminofillin yaitu 0,84 untuk bentuk anhidrat dan 0,80 untuk bentuk hidrat.
Vd teofillin = 0,4 L/kg hingga 0,5 L/ kg

V teofillin (L) = (0,5 L/kg)(Berat)

= (0,5 L/kg)(76 kg)

= 38 L

(𝑉)(𝐶)
Jadi, Dosis muatan =
(𝑆)(𝐹)

(38 𝐿)(10𝑚𝑔/𝐿
= (0,8)(1)
 380 𝑚𝑔
=
0,8

= 475 mg

Dosis aminofillin ini termasuk dalam rentang dosis muatan lazim 300 hingga 500 mg dan
konsisten dengan nilai standar 5 hingga 6 mg/kg yang digunakan secara klinis.

Contoh Kasus 2

Seorang pasien asma dewasa obes dengan BB 90 kg dan berat ideal 60 kg diberikan teofilin
secara subkutan. Berapa dosis pemeliharaan untuk pasien tersebut agar tercapai konsentrasi
tunak 10 mg/L?

Jawaban :

Klirens yang diasumsikan pada berat badan ideal menjadi 2,4 L/jam (0,04 L/kg/jam), sehingga
dosis pemeliharaan :

𝐶𝑙(𝐶𝑠𝑠 𝑟𝑒𝑟𝑎𝑡𝑎)(𝜏)
Dosis pemeliharaan:
(𝑆)(𝐹)

𝐿 𝑚𝑔
(2,4 )(10 )
𝑗𝑎𝑚 𝐿
=
(0,8)(1)

= 30 mg aminofilin/jam

Contoh Kasus 3

Seorang pria dengan berat badan 72 kg mual setelah mendapatkan teofilin 68 mg/jam secara iv
selama beberapa hari. Sampel teofilin diambil dan infusi dihentikan. 12 jam berikutnya diambil
sampel kedua, konsentrasi teofilin berturut turut 32 mg/L dan 16 mg/L. Estimasikan dosis
teofilin tiap jam yang diperlukan untuk mempertahankan konsentrasi teofilin pada 15 mg/L.

Jawaban :
𝐶1 Atau
ln( ) 𝑑𝑜𝑠𝑖𝑠
𝐶2
K= (𝑆)(𝐹)(
𝜏
𝑡 Cl=
ln( )
32 Cl = (K) (V) 𝐶𝑠𝑠 𝑟𝑒𝑟𝑎𝑡𝑎
16 68𝑚𝑔
K= (1)(1)(
1𝑗𝑎𝑚
)
𝑡 = (0,058/jam) (36 L) =
ln(2) (32 𝑚𝑔/𝐿)
=
12 𝑗𝑎𝑚 = 2,1 L/jam = 2,1 L/jam
= 0,693/12 jam
= 0,058/jam
Contoh Kasus 4

• Perkiraan waktu paruh teophyllin pasien J, diasumsikan klirens 2,1L/jam (yang dihitung
pada pertanyaan no 3) dan volume distribusi adalah 40 L (yang dihitung pada pertanyaan
no 1).

• Waktu paruh merupakan fungsi dari klirens dan volume distribusi dan dapat dihitung
menggunakan persamaan seperti dibawah ini:
(0.693)(𝑉)
• 𝑡1/2 =
𝐶𝑙

(0.693)(40 𝐿) 27.7 𝐿
• 𝑡1/2 = =
2,6 𝑙/𝑗𝑎𝑚 2,6 𝐿/𝑗𝑎𝑚

= 11 jam

• Waktu paruh ini lebih lama dibandingkan nilai rata-rata yaitu 6-10 jam karena pasien J
memiliki dua faktor yang diketahui berpengaruh, dan pada kasus ini, klirens teofilin
menurun terutama yang disebabkan oleh pengaruh Gagal Jantung Kongestif.
 DIGOXIN
PENDAHULUAN

• Digoxin merupakan inotropic agent

• Digunakan untuk Congestive Heart Failure (CHF)
• Eliminasi melalui ginjal
• Memiliki waktu paruh eliminasi yang panjang sehingga diberikan sekali sehari.
• Pengaturan ulang dosis sangat diperlukan pada pasien :
dimana bentuk sediaan obatnya dirubah dari parenteral menjadi oral, gangguan ginjal, ,
abnormalitas tiroid, dan pasien yang mendapatkan terapi amiodaron.
• Pengaturan ulang dosis sangat diperlukan pada pasien :
1. Perubah bentuk sediaan dari parenteral menjadi oral
2. Gangguan ginjal
3. CHF
4. Abnormalitas tiroid
5. Pasien yang mendapatkan terapi amiodaron.

BIOAVAILABILITY (F)
• F digoxin tablet berkisar antara 0,5- 0,9. Yang umum digunakan adalah 0,7
• F digoxin elixir = 0,8
• F digoxin soft gelatin capsul = 1
• F digoxin parenteral = 1

VOLUME OF DISRIBUTION
• V digoxin = 7,3 L/kg
• V digoxin menurun pada pasien yang mengalami gangguan fungsi ginjal, pasien
hipotiroid dan pasien yg mendapatkan quinidin
• V digoxin meningkat pada pasien hipertiroid
(298)(𝐶𝑙𝐶𝑟 𝑖𝑛 𝑚𝐿/𝑚𝑖𝑛)
VDigoxin (L/70 kg) = 226 + 29+𝐶𝑙𝐶𝑟 𝑖𝑛 𝑚𝐿/𝑚𝑖𝑛

VDigoxin (L) = (3,8 L/kg) (Berat dalam kg) + (3,1)(ClCr in mL/min)

CLEARANCE (Cl)
• Clearance digoxin sangat bervariasi untuk setiap individu sehingga yang harus ditentukan
untuk setiap individu.
• Total clearance digoxin merupakan penjumlahan antara clearance metabolik dgn
clearance renal.
• Pada pasien normal Cl digoxin = 0,57-0,86 mL/kg/min.
• CHF dapat menyebabkan renal clearance berkurang sekitar setengahnya.

Rumus Total Cl Digoxin & Clcr

Total ClDigoxin (mL/min)
(Pasien tanpa CHF) = (0,8 mL/kg/min) (Berat dalam kg) + ClCr in mL/min

Total ClDigoxin (mL/min)

(Pasien dengan CHF) = (0,33 mL/kg/min) (Berat dalam kg) + (0,9 kg) (ClCr in mL/min)
(140− 𝑈𝑚𝑢𝑟 ) (𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑘𝑔)
ClCr untuk laki-laki =
(72)(𝑆𝐶𝑟𝑠𝑠 )

(140− 𝑈𝑚𝑢𝑟 ) (𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑘𝑔)

ClCr untuk wanita = (0,85)
(72)(𝑆𝐶𝑟𝑠𝑠 )

Contoh soal 1
Perkirakan penyesuaian dosis digoksin sehingga kadar dalam plasma darah 1 µg/L untuk pasien
dengan bobot 70 KG yang sedang dirawat dengan CHF
• Loading dose = (V)(C) / (S)(F)
= ((7,3 L/kg) (70kg) (1µg/L))/ (1)(0,7)
= ((511 L) (1µg/L)) / 0,7
= 511 µg / 0,7
= 730 µg

Contoh soal 2
Anggap pasien dalam pertanyaan 1 adalah R.J., seorang pria berusia 50 tahun dengan kreatinin
serum 1 mg / dL. Hitung dosis pemeliharaan yang akan mencapai konsentrasi digoxin plasma
rata-rata 1 µg/dL.
 1. Hitung Clcr pasien
2. Hitung Total Cl dogoxin
3. Konversi Total Cl dogoxin dalam satuan (L/day)
4. Hitung maintenace dose

Jawaban :
1. Clcr pasien
(140− 𝑈𝑚𝑢𝑟 ) (𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑘𝑔)
ClCr untuk laki-laki =
(72)(𝑆𝐶𝑟𝑠𝑠 )
(140− 50 𝑡𝑎ℎ𝑢𝑛 ) (70 𝑘𝑔)
=
(72)(1 𝑚𝑔/𝑑𝐿 )

= 87,5 mL/min
2. Total ClDigoxin
(Pasien dengan CHF) = (0,33 mL/kg/min) (Berat dalam kg) + (0,9 kg) (ClCr in mL/min)
= (0,33 mL/kg/min) (70 kg) + (0,9 kg) (87,5 mL/min)
= 23,1 mL/min + 78,8 mL/min
= 101,9 mL/min
3. Konversi Total Cl dogoxin dalam satuan (L/day)
1440 𝑚𝑖𝑛/𝑑𝑎𝑦
Cl (L/day) = Cl as mL/min) ( )
1000 𝑚𝐿/𝐿
1440 𝑚𝑖𝑛/𝑑𝑎𝑦
= (101,9 mL/min ( )
1000 𝑚𝐿/𝐿
= 146,7 L/day
4. Dosis Pemeliharaan
(𝐶𝑙) (𝐶𝑠𝑠 𝑎𝑣𝑒) (𝜏)
Dosis Pemeliharaan =
(𝑆)(𝐹)
(146,7 𝐿/𝑑𝑎𝑦) (1 µg/L) (1 𝑑𝑎𝑦)
=
(1)(0,7)
146,7 µg
=
0,7
= 0,210 mg

Contoh soal 3
B.G., seorang wanita 62 tahun, 50 kg, dirawat di rumah sakit untuk kemungkinan toksisitas
digoxin. Kreatinin serumnya adalah 3 mg / dL, dan rejimen dosisnya di rumah adalah 0,25 mg
digoksin setiap hari selama berbulan-bulan. Konsentrasi plasma digoxin saat masuk adalah 4
µg/dL. Berapa lama untuk konsentrasi digoxin turun dari 4 menjadi 2 µg/dL?

1. Hitung Cl pasien

2. Hitung Vdigoxin (L)

3. Hitung K
 4. Hitung t

Jawaban :
1. Clcr pasien
(140− 𝑈𝑚𝑢𝑟 ) (𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑘𝑔)
ClCr untuk wanita = 0,85
(72)(𝑆𝐶𝑟𝑠𝑠 )
(140− 62 𝑡𝑎ℎ𝑢𝑛 ) (50 𝑘𝑔)
= 0,85
(72)(3 𝑚𝑔/𝑑𝐿 )

= 15,3 mL/min
Total ClDigoxin
(Pasien dengan CHF) = (0,33 mL/kg/min) (Berat dalam kg) + (0,9 kg) (ClCr in mL/min)
= (0,33 mL/kg/min) (50 kg) + (0,9 kg) (15,3 mL/min)
= 16,5 mL/min + 13,8 mL/min
= 30,3 mL/min
Konversi Total Cl dogoxin dalam satuan (L/day)
1440 𝑚𝑖𝑛/𝑑𝑎𝑦
Cl (L/day) = Cl as mL/min) ( )
1000 𝑚𝐿/𝐿
1440 𝑚𝑖𝑛/𝑑𝑎𝑦
= (30,3 mL/min ( )
1000 𝑚𝐿/𝐿
= 43,6 L/day
Dosis Pemeliharaan
(𝑆)(𝐹) (𝐷𝑜𝑠𝑒/𝜏)
Dosis Pemeliharaan =
𝐶𝑠𝑠 𝑎𝑣𝑒
(1) (0,7) (250 µg/L) (1 𝑑𝑎𝑦)
=
4 µg/L
175 µg/day
=
0,7 µg/L
= 43,75 L/day
2. Vdigoxin (L)
Vdigoxin (L) = (3,8 L/kg) (Berat dalam kg) + (3,1) (ClCr dalam mL/min)
= (3,8 L/kg) (150 kg) + (3,1) (15,3 dalam mL/min)
= (190 L) + (47)
= 237 L
3. Hitung K
𝐶𝑙
K=
𝑉
43,75 𝐿/𝑑𝑎𝑦
=
237 𝐿
= 0,184 day-1
4. Hitung t
𝐶1
t = ln ( )
𝐶2
4 µg/L
t = ln ( )
2 µg/L
0,184 day-1
 𝑙𝑛 (2)
=
0,184 𝑑𝑎𝑦 −1
0,693
=
0,184 𝑑𝑎𝑦 −1
= 3,8 days

Contoh soal 4
A.P, seorang pria berusia 75 tahun, 50 kg, dirawat dengan keluhan peningkatan sesak napas
(SOB) dan produksi dahak kuning. Dia memiliki kisah medis penyakit paru obstruktif kronis
(PPOK) dan CHF. Selama dirawat di rumah sakit, ia mengalami fibrilasi atrium dan diberi
digoxin untuk memperlambat laju ventrikelnya. Dia menerima 250 µg iv setiap 3 jam x 3 dosis
(mulai jam 9:00 malam, hari 1) dan diberi dosis pemeliharaan 250 µg tablet setiap pagi (mulai
jam 9:00 pagi, hari 2). Kreatinin serumnya stabil pada 1,5 mg/dL. Tingkat digoxin diperoleh
pada jam 9:00 pagi pada pagi hari ke 4 (2,5 hari setelah dosis pemuatan) dilaporkan 1,5 µg/L.
A.P., oleh karena itu, telah menerima dosis pemuatan awal IV dan dua dosis perawatan oral
ketika sampel plasma diambil pada pagi hari ke 4. Apa yang Anda harapkan konsentrasi
digoksinnya?

1. Hitung Cl
2. Hitung Vdigoxin
3. Hitung K
4. Hitung Csum
Jawaban :
1. Clcr pasien
(140− 𝑈𝑚𝑢𝑟 ) (𝐵𝑒𝑟𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑘𝑔)
ClCr untuk laki-laki =
(72)(𝑆𝐶𝑟𝑠𝑠 )
(140− 75 𝑡𝑎ℎ𝑢𝑛 ) (60 𝑘𝑔)
=
(72)(1,5 𝑚𝑔/𝑑𝐿 )

= 36,1 mL/min
Total ClDigoxin
(Pasien dengan CHF) = (0,33 mL/kg/min) (Berat dalam kg) + (0,9 kg) (ClCr in mL/min)
= (0,33 mL/kg/min) (60 kg) + (0,9 kg) (36,1 mL/min)
= 19,8 mL/min + 32,5 mL/min
= 52,3 mL/min
Konversi Total Cl dogoxin dalam satuan (L/day)
1440 𝑚𝑖𝑛/𝑑𝑎𝑦
Cl (L/day) = Cl as mL/min) ( )
1000 𝑚𝐿/𝐿
1440 𝑚𝑖𝑛/𝑑𝑎𝑦
= (101,9 mL/min ( )
1000 𝑚𝐿/𝐿
= 146,7 L/day
2. Vdigoxin (L)
Vdigoxin (L) = (3,8 L/kg) (Berat dalam kg) + (3,1) (ClCr dalam mL/min)
= (3,8 L/kg) (60 kg) + (3,1) (36,1 dalam mL/min)
= (228 L) + (111,9)
= 339,9 L
3. Hitung K
𝐶𝑙
K=
𝑉
75 𝐿/𝑑𝑎𝑦
=
340 𝐿
= 0,22 day-1
4. Hitung Csum
(S)(F)(D1 ) (S)(F)(D2 ) (S)(F)(D3 )
Csum = (𝑒 −𝑘𝑡 ) + (𝑒 −𝑘𝑡 ) + (𝑒 −𝑘𝑡 )….
V V V
(1)(1)(750 µg) −(0,22 𝑑𝑎𝑦 −1 ) (2,5 𝑑𝑎𝑦𝑠) (1)(0,7)(250 µg)
= (𝑒 )+
340 L 340 L
−(0,22 𝑑𝑎𝑦 −1 ) (2 𝑑𝑎𝑦𝑠) (1)(0,7)(250 µg) −(0,22 𝑑𝑎𝑦 −1 ) (1 𝑑𝑎𝑦)
(𝑒 )+ (𝑒 )
340 L

= (2,2 µg/L)(0,58) + (0,51 µg/L)(0,64) + (0,51 µg/L)(0,8)

= 1,3 µg/L + 0,33 µg/L + 0,41 µg/L

= 2 µg/L