MAKALAH TOKSIKOLOGI KLINIK

KeracunanObat Indeks Terapi Sempit

Disusun oleh :

Sarwono Aji 1108010

Fidiya Kastisari 1108010128

Rossy Faizah Nur Utami 1108010144

Trisna Rohmiyati 1108010146

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH PURWOKERTO

2015
 BAB I

KERACUNAN TEOFILIN

I. PENDAHULUAN\
a. Gambaran Zat Toksik
Teofilin[(3,7-dihidro-1,3-di-metilpurin-2,6-(1H)-dion] atau 1,3-dimetilxantin
merupakan serbuk hablur putih, tidak berbau, rasa pahit dan mantap di udara. Teofilin
mengandung tidak kurang dari 98,5 % dan tidak lebih dari 101,5 % C7H8N4O2,
dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan. Kelarutan dari teofilin yaitu : larut
dalam lebih kurang 180 bagian air; lebih mudah larut dalam air panas; larut dalam
lebih kurang 120 bagian etanol(95%) p, mudah larut dalam larutan alkali hidroksida dan dalam
ammonia encer P.
Teofilin [(3,7-dihidro-1,3-di-metilpurin-2,6-(1H)-dion] atau 1,3-

dimetilxantin

Teofilin merupakan bronkodilator yang digunakan untuk pasien asma dan

penyakit paru obstruktif yang kronik, namun tidak efektif untuk reaksi akut pada
penyakit paru obstruktif kronik. Teofilin merupakan salah satu obat utama untuk
pengobatan asma akut maupun kronik. Teofilin, juga dikenal sebagai
dimethylxanthine, adalah golongan obat methylxanthine digunakan dalam terapi
untuk penyakit pernapasan seperti PPOK dan asma.

Mekanisme yang tepat dari toksisitas tidak diketahui. Teofilin adalah antagonis
reseptor adenosin, dan menghambat phosphodiesterase pada tingkat tinggi,
meningkatkan intraseluler siklik adenosin monofosfat(cAMP). Hal ini juga dikenal
untuk melepaskan katekolamin endogen pada konsentrasi terapeutik dan mungkin itu
sendiri merangsang reseptor beta-adrenergik. Dosis toksik teofilin, dosis tunggal akut
 8-10mg/kg akan meningkatkan tingkat serum hingga 15-20mg/L. Overdosisoral akut
lebih dari 50mg/kg berpotensi mengakibatkan
peningkatan 100mg/L dan keracunan yang berat.

b. Toksikokinetika
1. Farmakodinamik
Banyak studi klinis memperlihatkan bahwa terapi jangka panjang dengan
teofilin lepas lambat efektif dalam mengontrol gejala asma dan memperbaiki
fungsi paru. Teofilin merupakan bronkodilator yang mempunyai efek ekstra
pulmonari, termasuk efek antiinflamasi. Teofilin secara bermakna menghambat
reaksi asma segera dan lambat segera setelah paparan dengan alergen. Beberapa
studi mendapatkan teofilin berpengaruh baik terhadap inflamasi kronis pada
asma.Mekanisme kerja dari Teofilin sendiri adalah dapat memblokir
reseptor adenosine (A1) dalam kadar rendah. Pada konsentrasi terapi yang lebih
tinggi akan terjadi penghambatan fosfodiesterase-kenaikan kadar cAMP.Reaksi-
reaksi yang dicetuskan oleh cAMP sebagai second messenger mengakibatkan
relaksasi otot-otot bronchial dan penghambatan pengeluaran zat-zat mediator dari
sel-sel mast dan granulosit. Suatu kombinasi dengan -simpatomlmetik
mengakibatkan obat ini sudah efektif  bahkan pada dosis yang sangat rendah
sehingga suatu desensibilisasi dari -reseptor dapat dicegah. Arteriol dan
pembuluh-pembuluh kapasitas akan mengalami dilatasi. Pada jantung, Teofilin
bekerja inotrop positif dan kronotrop positif-pemakaian oksigen bertambah.
Peningkatan volume sekuncup jantung dan dilatasi pembuluh ginjal mengakibatkan
kenaikan filtrasi glomerular.
Efek farmakologi yang terpenting dari teofilin sendiri adalah:
a) perangsang SSP yang kuat, lebih kuat dari kafein
b) merangsang pusat napas di medula oblongata
c) memperkuat kontraktilitas diafragma
d) mempunyai efek inotropik positif pada jantung;merelaksasi kuat otot polos
bronkus yang menyebabkan meningkatnya kapasitas vital sehingga
dimanfaatkan sebagai bronkodilator pada asma bronkial
e) meningkatkan ekskresi air dan elektrolit dengan efek mirip diuretik tiazid.
 2. Farmakokinetik
Farmakokinetik. Penyerapanmungkin tertundadengan sediaanlepas
lambat.Volume distribusi(Vd) adalah sekitar 0,5L/kg. Eliminasiyang normalwaktu
paruh4-6jam; ini dapatdua kali lipatolehpenyakitatauberinteraksiobatyang
memperlambatmetabolisme hati, seperti penyakithati, gagal jantungkongestif,
influenza, eritromisin, dancimetidine, dan dapatmeningkat menjadisebanyak 20jam
setelahoverdosis.

Waktuparuh (jam) Vd % Ikatan protein Kadar plasma

(L/kg) terapeutik
Teofilin 2-16 0,5 40 10-20 mg/ml

Tteofilin diabsorpsi dengan cepat melalui oral, parenteral, dan rektal.

Distribusinya ke seluruh bagian tubuh. Teofilin dimetabolisme oleh hati. Pada
pasien perokok atau gangguan fungsi hatidapat menyebabkan perubahan kadar
teofilin dalam darah. Kadar teofilin dalamdarah dapat meningkat pada gagal
jantung, sirosis, infeksi virus dan pasien lanjut usia. Kadar teofilin dapat menurun
pada perokok, pengkonsumsi alkohol, dan obat-obatan yang meningkatkan
metabolisme di hati.Derivat xantin sebagian besar diekskresi bersama urine dalam
bentuk asam metilurat atau metilxantin. Kadar teofilin dalam darah harus dipantau
karena dosis yang berlebihan dapat menimbulkan kematian yang mendadak, dan
dosis kecil tidak efektif. Gejala toksisitasnya dapat timbul pada dosis tunggalakut8-
10mg/kg akan meningkatkan tingka tserum hingga15-20mg/L. Overdosis oral akut
lebih dari 50mg/kg berpotensi mengakibatkan peningkatan 100mg/L dan
keracunan yang berat.

c. Tanda dan Gejala

Ciri-ciri keracunan umumnya tidak khas dan dipengaruhi oleh cara pemberian,
apakah melalui kulit, mata, paru, lambung, atau suntikan, karena hal ini mungkin
 mengubah tidak hanya kecepatan absorpsi dan distribusi suatu bahan toksik, tetapi
juga jenis dan kecepatan metabolismenya.
1. Intoksikasi akut, biasanya hasil dari usaha bunuh diri atau menelan dengan
disengaja tetapi juga dapat disebabkan oleh kecelakaan (tertelan tanpa sengaja)
atau penyalahgunaan (overdosis terapi). Tanda dan gejalanya :
a. Muntah dapat terjadi (kadang-kadang dengan hematemesis), tremor,
kecemasan , dan takikardia. Efek metabolik termasuk hipokalemia,
hypophosphatemia , hiperglikemia , dan asidosis metabolik.
b. Dengan kadar serum di atas 90-100 mg/L , hipotensi, aritmia, dan kejang
yang umum; terkadang terjadi status epileptikus yang seringkali kebal
terhadap obat-obatan antikonvulsan .
2. Intoksikasi kronis terjadi ketika dosis yang berlebihan yang diberikan berulang
kalilebih dari 24 jam atau lebih atau ketika penyakit kambuhan atau interaksi obat
. Para korban biasanya adalah bayi yang sangat muda atau pasien lansia ,
terutama mereka dengan penyakit paru-paru obstruktif kronis. Tanda dan
gejalanya muntah dapat terjadi tetapi tidak biasa seperti di intoksikasi akut,
takikardi, hipotensi (tetapi jarang terjadi), kejang dapat terjadi dengan kadar
serum 40-60 mg/L. Efek metabolik seperti hipokalemia dan hiperglikemia tidak
terjadi.
d. Pencegahan
Untuk menghindari hal–hal yang tidak diharapkan, perlu dilakukan langkah-
langkah pencegahan sebagai berikut :
1. Selalu gunakan obat yang telah memiliki nomor pendaftaran dari Badan POM
2. Baca aturan pakai pada label atau etiket setiap akan menggunakan, bila belum
paham tanyakan pada apoteker atau petugas apotik terdekat.
3. Buang ditempat sampah untuk obat yang sudah kadaluarsa dan sisa obat beretiket
putih yang tidak dipakai lagi.
4. Jangan berikan obat anda untuk orang lain, karena kondisi orang lain tidak sama
dengan kondisi anda dan gejala penyakit yang sama belum tentu menunjukkan
penyakit yang sama .

e. TATA LAKSANA KERACUNAN

A. TUJUAN TERAPI
 Tujuan utama dalam penanganan keracunan teofilin adalah menurunkan atau
mengeluarkan kadar teofilin dalam darah. Pemberian arang aktif (antidotum) secara
oral merupakan terapi yang baik untuk menangani keracunan teofilin, diberikan tiap
2 jam sekali sampai kadar teofilin menurun dibawah 20 - 25µg/mL. Pembersihan
teofilin dari dalam darah dapat dilakukan dengan hemodialisis atau arang
hemoperfusi karena obat ini memiliki distribusi yang kecil walau 50 – 60 % terikat
dengan protein darah. Dengan demikian hemodialisis hanya berperan sedikit dalam
menghilangkan teofilin dalam darah, hanya menghilangkan 50% saja.

Penanganan pertama keracunan di IGD pada keracunana teofilin:

1. Bilas lambung
2. Pemberian 50 gram arang aktif yang dapat diulang setiap 2 jam.
3. Monitoring keadaan klinis pasien dalam perawatan yang intensif
4. Pemberian 10 mg metoklopamide
5. Jika kadar kalium berkurang maka diberikan injeksi (iv) sodium bikarbonat
sebanyak 50 mEq
6. Jika denyut jantung pasien lebih dari 100/menit (takikardia) maka dapat
diberikan metoprolol 15 mg
7. Saat pasien mengalami kejang dapat diberikan 5 mg diazepam secara iv
8. Untuk pasien yang sering mangalami kejang dapat diberikan infus midazolam
dan vecuronium

B. ALGORITMA
C. TERAPI NON FARMAKOLOGI DAN NON FARMAKOLOGI
1. TERAPI NON FARMAKOLOGI
a. Bilas la
2. TERAPI FARMAKOLOGI
a. Pemberian 50 gram arang aktif yang dapat diulang setiap 2 jam.
b. Pemberian 10 mg metoklopamide
c. Jika kadar kalium berkurang maka diberikan injeksi (iv) sodium bikarbonat
sebanyak 50 mEq
d. Jika denyut jantung pasien lebih dari 100/menit (takikardia) maka dapat
diberikan metoprolol 15 mg
e. Saat pasien mengalami kejang dapat diberikan 5 mg diazepam secara iv
 f. Untuk pasien yang sering mangalami kejang dapat diberikan infus
midazolam dan vecuronium

D. MONITORING
1. Tes kadar serum teofillin di darah diulangi setiap 2 jam sampai kadarnya turun
(<20mg/dl).
2. Tes fungsi organ lain :
 Ginjal : BUN (dewasa : 5-25 mg/dL; anak-anak : 5-20 mg/dL);
Clearance (pria 90-145 ml/menit ; wanita : 75-115 ml/menit )
 Hati : SGPT (pria : sampai dengan 42 U/L; wanita : sampai dengan 32
U/L).
3. Pemeriksaan elektrolit dalam serum: Na (135-145 meq/L), K (3,5-5 meq/L),
Cl (95-105 meq/L)

BAB II

KERACUNAN DIGOKSIN

I. PENDAHULUAN
a. Gambaran Zat Toksik

Digoksin adalah salah satu glikosida jantung (digitalis), suatu kelompok

senyawa yang mempunyai efek khusus pada miokardium. Digoksin diekstraksi dari
daun Digitalis lanata. Dicurigai keracunan bila pada penderita yang mendapatkan
digoksin denyut jantung yang sebelumnya cepat/normal menjadi melambat atau
terdapat irama jantung yang ireguler dengan konsisten. Paparan berulang atau
berkepanjangan dapat menyebabkan kerusakan pada organ target.
Paparan jangka pendek

Terhirup:Dapatmenyebabkaniritasipadasaluranpernapasan.Kontakdengankulit:
Dapatmenyebabkaniritasipadakulit,
permeator.Kontakdenganmata :Dapatmenyebabkaniritasipadamata, edema
epitelreversibel (reversible epithelial edema) danpembengkakanstromakornea.
Tertelan :Berbahayajikatertelan. Dapatmenyebabkaniritasipadasaluranpencernaan.

Paparanjangkapanjang
 Terhirup:Jikaterhirupsangatberbahaya.
Kontakdengankulit:Berbahayajikakontakdengankulit, dapatmenyebabkaniritasi,
permeator. Kontakdenganmata:dapatmenyebabkaniritasi.
Tertelan :Sangatberbahayajikatertelan.

b. Toksikokinetik
Farmakodinamik/Farmakokinetik: Onset of action (waktu onset) : oral : 1-2
jam; IV : 5-30 menit. Peak effect (waktu efek puncak) : oral : 2-8 jam; IV : 1-4 jam.
Durasi : dewasa : 3-4 hari pada kedua sediaan.
Absorpsi :melalui difusi pasif pada usus halus bagian atas, makanan dapat
menyebabkan absorpsi mengalami penundaan (delay), tetapi tidak mempengaruhi
jumlah yang diabsorpsi.
Distribusi: Fungsi ginjal normal : 6-7 L/kg, Gagal ginjal kronik : 4-6 L/kg,
Anak-anak : 16 L/kg, Dewasa : 7 L/kg menurun bila terdapat gangguan ginjal. Ikatan
obat dengan protein (protein binding) : 30%.
Metabolisme :melalui sequential sugar hydrolysis dalam lambung atau melalui
reduksi cincin lakton oleh bakteri di intestinal , metabolism berkurang dengan adanya
gagal jantung kongestif.
Ekskresi : urin (50% hingga 70% dalam bentuk obat yang tidak berubah),
Konsentrasi serum digoksin pada Gagal jantung kongestif : 0,5 -0,8 ng/ml, Aritmia:
0,8-2 ng/ml, Dewasa : < 0,5 ng/ml Terjadi Toksisitasbila > 2,5 mikrogram/ml.

Mekanisme Aksi
Gagal jantung kongestif: menghambat pompa Na/K ATP0-ase yang bekerja
dengan meningkatkan pertukaran natrium-kalsium intraselular sehingga
meningkatkan kadar kalsium intraseluler dan meningkatkan kontraktilitas. Aritmia
supraentrikular : Secara langsung menekan konduksi AV node sehingga
meningkatkan periode refractory efektif dan menurunkan kecepatan konduksi – efek
inotropik positif, meningkatkan vagal tone, dan menurunkan kecepatan ventricular
dan aritmia atrial. Atrial fibrilasi dapat menurunkan sensitifitas dan meningkatkan
toleransi pada serum konsentrasi digoksin yang lebih tinggi.

Mekanisme toksisitas.
 Glikosida jantungmenghambatfungsipompanatrium-kalium-ATPase.
Setelahoverdosisakut, mengakibatkan hiperkalemia(pada keracunankronis,
tingkatkaliumserumbiasanya normalatau rendahkarenaterapi diuretikbersamaan).
potensiasi tekananvagal,kecepatansinusdankonduksi node atrioventrikel(AV)
menurun. Otomasisasi seratPurkinjemeningkat.

c. Tanda dan Gejala

1. Keracunan akut: muntah, hiperkalemia, bradikardia, ventricular
tachycardiaatau fibrilasi.
2. Keracunankronis: gangguan penglihatan, kelemahan, bradikardia,
fibrilasi atriumdengantingkat responsventrikelmelambat, danaritmia ventrikel.
Hipokalemiadanhipomagnesemiadaripenggunaan diuretikkronismungkin
jelasdan tampaknyamemperburuktakiaritmia.
d. Pencegahan
1. Minum obat digoxin Anda persis seperti yang ditentukan. Jika Anda melewatkan
dosis, minumsesegera mungkin. Jika hampir waktu untuk dosis berikutnya,
minum 1 kali saja pada dosis berikutnya. Jangan mengambil 2 dosis pada saat
yang sama.
2. Menelan obat digoxin Anda dengan air. Cara terbaik adalah menggunakan
digoxin pada saat perut kosong, setidaknya 1 jam sebelum makan atau 2 jam
setelah makan.
3. Ambil dosis digoxin Anda secara berkala. Jangan minum obat Anda lebih sering
daripada yang diarahkan.
4. Beritahu dokter, apoteker atau perawat anda tentang semua obat-obatan lain yang
anda gunakan, termasuk over-the-counter obat-obatan, suplemen gizi, atau
produk herbal.
5. Periksakan dengan pengasuh anda sebelum berhenti atau memulai obat-obatan.
6. Jangan mengambil antasid atau over-the-counter obat-obatan untuk nyeri, alergi,
batuk, pilek atau tanpa izin pengasuh Anda.
7. Beritahu pengasuh anda jika Anda minum kafein atau alkohol, anda merokok,
atau anda menggunakan narkoba. Hal ini dapat mempengaruhi cara kerja digoxin
pada pengobatan anda.
8. Bicarakan dengan pengasuh anda tentang diet anda. Jumlah serat yang anda
makan dapat mempengaruhi cara obat digoxin anda bekerja.
 9. Jika Anda akan menjalani operasi, beritahu dokter bedah Anda bahwa anda
menggunakan digoxin.

e. TATA LAKSANA KERACUNAN

A. TUJUAN TERAPI

Prinsip umum penatalaksanaan meliputi penilaian beratnya masalah dan

penyebab terjadinya toksisitas (misalnya, fungsiginjal, dosis yang diberikan, obat
yang diberikan bersamaan, dan apakah dosis yang berlebihan sengaja atau tidak
sengaja diberikan. Kedua faktor-faktor yang mempengaruhi pengobatan, antara lain
usia, riwayat penyakit, kronik tidaknya intoksikasi digoksin, adanya penyakit jantung
dan atau gangguan fungsi ginjal, dan yang paling penting perubahan EKG. Ketiga,
penilaian kondisi hemodinamik, meliputi EKG 12 lead dan monitor jantung, begitu
pula perawatan di ICU dan akses intravena. Keempat, pengukuran elektrolit secara
cepat, meliputi kalium dan kalsium, kreatinin, dan kadar digoksin. Tingkat
terapeutikdigoxinadalah0,5-2ng/mL; daridigitoksin, 10-30ng/mL. Test laboratorium
untuk diagnose, meliputi pemeriksaan elektrolit, BUN, kreatinin,magnesiumserum,
danEKG.
Treatment:
1. Karbon aktif dosis berulang
2. Koreksi K, Mg, Ca
3. Koreksi hipoksia
4. Pada sinus bradikardidan AV block derajat 2/3 :atropin, dopamine, epinefrin,
dan dapat sajafenitoin (100 mg i.v.tiap 5 menitsampai 15 mg/kg), serta
isoproterenol.
5. Pada takiaritmia ventrikel : Mg sulfat, fenitoin, lidokain, bretilium, dan
amiodaron.
6. Pada disritmia yang life-threatening :terapi antidote dengan digoxin-specific
Fab-fragmen antibodies i.v.dalam>15-30 menit. Tiap vial antidot (40 mg)
dapat menetralisir 0,6 mg digoksin. Biasanya pada keracunan akut diperlukan
1-4 vial; pada kronik 5-15 vial.
7. Pada keracunan akut yang berat dengan kadar kalium serum >= 5,5mEq/lt
(walaupun tanpa disritmia), antidote harus diberikan.
8. Bila perlu defibrilasi dengan energi rendah.
B. ALGORITMA

C. TERAPI NON FARMAKOLOGI DAN NON FARMAKOLOGI

D. MONITORING
Kapan mengukur konsentrasi serum digoksin : konsentrasi serum digoksin
harus dimonitor karena digoksin mempunyai rentang terapi yang sempit ; endpoint
therapy sukar ditentukan dan toksisitas digoksin dapat mengancam jiwa. Kadar
serum digoksin harus diukur sedikitnya 4 jam setelah pemberian dosis intravena dan
sedikitnya 6 jam setelah pemberian dosis oral (optimal 12 -24 jam setelah
pemberian). Terapi awal (inisiasi): Jika loading dose diberikan: konsentrasi serum
digoksin diukur dalam 12 - 24 jam sesudah pemberian loading dose awal. Kadar yang
terukur menunjukkan hubungan kadar plasma digoksin dan respon, Jika loading dose
tidak diberikan : konsentrasi serum digoksin ditentukan setelah 3 - 5 hari terapi.
Terapi pemeliharaan (maintenance ), Konsentrasi harus diukur minimal 4 jam
setelah dosis IV dan paling sedikit 6 jam setelah dosis oral. Konsentrasi serum
digoxin harus diukur dalam 5-7 hari(rata-rata waktu steady state) setelah mengalami
perubahan dosis., Pemeriksaan dilanjutkan 7 - 14 hari setelah perubahan ke dalam
dosis pemeliharaan (maintenance). Catatan : pada pasien dengan end-stage renal
 disease (gagal ginjal terminal) diperlukan waktu 15 - 20 hari untuk mencapai
steady state.
Sebagai tambahan pasien yang menerima obat-obat yang dapat menurunkan
kalium seperti diuretic, harus dimonitor kadar kalium, magnesium dan kalsium.
Konsentrasi serum digoksin harus diukur jika terdapat kondisi berikut : Apabila
meragukan kepatuhan pasien atau mengevaluasi timbulnya respon klinik yang jelek
pada pengobatan awal, Perubahan fungsi, Dugaan toksisitas digoksin : Pada
permulaan pengobatan atau keputusan menghentikan terapi dengan obat (amiodaron,
kuinidin, verapamil) yang mana berinteraksi dengan digoksin; jika terapi bersama
quinidin dimulai, kadar digoxin harus diukur dalam 24 jam pertama sesudah mulai
terapi dengan quinidin, kemudian sesudah 7 - 14 hari.
Adanya perubahan penyakit (hypothyroidism). Denyut dan ritme dimonitor
melalui pemeriksaan secara periodik EKG untuk menilai baik efek terapi maupun
tanda-tanda toksisitas. Monitoring dengan ketat ( terutama pasien yang menerima
diuretik atau amphotericin) terhadap penurunan kadar kalium dan magnesium dan
peningkatan kalsium , hal-hal tersebut merupakan pemicu toksisitas digoksin. Ukur
fungsi ginjal, Perhatikan interaksi obat. Obervasi pasien terhadap tanda-tanda
toksisitas nonkardiak, kebingungan dan depresi.

DAFTAR PUSTAKA

Bauman et al, Therapy In Practice: Mechanisms, Manifestations, and Management

ofDigoxin Toxicity in the Modern Era, Am J Cardiovasc Drugs 2006; 6 (2): 1175-
3277.Inc., hal.142-143.

Keputusan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Republik Indonesia No.
HK.00.05.23.3644 tentang Ketentuan Pokok Pengawasan Suplemen Makanan
(http://www.pom.go.id/public/hukum_perundangan/pdf/final%20kep_lampiran.pdf )

Olson, K. R., 2007, Lange Poisoning and Drug Overdose 4th ed., McGraw-Hill

Yunsur, Çevik et al., Severe Theophylline Intoxication, Rhabdomyolysis, Disseminated

Intravascular Coagulopathy And Death: Case Report, Turki : 2009.