“Farmakokinetik Fenotain dan Teofilin”

VETALIA YEYEN UTARI

1601093

VI B

Dosen: Yoneta Sarangenge,M.sc,Apt

 PENDAHULUAN

Fenitoin efektif pada kejang tonik-klonik dan kejang fokal

(partial). Obat ini memiliki indeks terapi yang sempit serta hubungan antara
dosis dan kadar plasma tidak linier. Pada sebagian pasien peningkatan dosis
yang kecil dapat menyebabkan peningkatan kadar plasma yang besar dan
menimbulkan efek samping toksik yang akut.
 Phenytoin bekerja pada membran sel saraf khususnya pada bagian
kanal natrium. Dengan meningkatkan eflux atau mengurangi masuknya
ion natrium yang melintasi membran sel saraf pada bagian korteks motor
yang merupakan pusat kendali terjadinya kejang pada otak. Kondisi
membran sel saraf yang lebih stabil akan mengurangi aktivitas dan
penyebaran kejang sehingga kejang dapat diatasi. Sebagai anti-aritmia, obat
ini bekerja dengan memperpanjang masa refraktori dan menekan
otomatisasi pacu jantung ventrikel dan memperpendek potensi aksi jantung
sehingga dapat menstabilkan kembali detak jantung.
 ABSORPSI
Bioavaibilitas phenytoin sebesar 95% , tergantung ukuran partikel dan
zat tambahan yang terkandung dalam sediaan.Jika diberikan per oral, onset
phenytoin lambat dan bervariasi, sesuai dengan formulasinya. Onset pada
neonatus lebih lambat.
Teofilin diabsorbsi dengan cepat dan lengkap, sehingga kadar puncak
serum dicapai kira-kira hanya 1 - 2 jam setelah penggunaan oral. Volume
distribusinya mencapai 0,5 L/kg dan mengikuti model 2 kompartemen.
Pada berat badan ideal, klirens teofilin rata-rata 0,04 L/kg/hari.
Tetapi, sebenarnya angka ini sangatlah bervariasi karena banyak hal yang
dapat meningkatkannya, seperti kondisi obesitas, merokok, diet dan
penyakit hati. Begitu juga dengan t1/2 nya, dimana pada pasien dewasa
mencapai 8 jam (Winter, 2004).
 DISTRIBUSI
Ikatan phenytoin dengan protein:
• Dewasa: 90–95%
• Bayi: >85%
• Neonatus: >80%
Distribusi volume (volume distribution/Vd):
• Dewasa: 0,6–0,7 L/kgBB
• Anak: 0,7 L/kgBB
• Bayi: 0,7–0,8 L/kgBB
• Neonatus cukup bulan: 0,8–0,9 L/kgBB
• Neonatus prematur: 1–1,2 L/kgBB
 METABOLISME

Menurut Rahmatini etal. (2004) Phenytoin dimetabolisme oleh enzim

mikrosom hepar sitokrom P450 CYP 1A2.
Phenytoin dimetabolisme di hati oleh enzim mayor CYP2C9 dan
CYP2C19 serta enzim minor CYP3A4. Phenytoin akan menghasilkan
metabolit berupa hidroksiphenytoin yang tidak aktif.
Phenytoin akan menginduksi enzim berikut:
• CYP3A4
• CYP2C9
• CYP2C8
• CYP2B6
 EKSKRESI

Hampir sebagian besar diekskresi bersama empedu.Waktu paruh

phenytoin adalah 22 jam (per oral), dan 10–15 jam (IV). Phenytoin akan
diekskresikan dalam bentuk urine (>95% dalam bentuk metabolit).
 PENDAHULUAN

Teofilin termasuk salah satu obat yang memiliki indeks terapi sempit
(8-15 µg/ml darah; Kawai dan Kato, 2000). Potensi toksisitas akutnya telah
diketahui berhubungan dengan kadar teofilin utuh dalam darah (>20 µg/ml)
(Dollery, 1991). Rasio ekstraksi hepatik teofilin termasuk rendah yakni
0,09 (Shargel dan Yu,1993), berarti bahwa biotransformasi teofilin di hati
bergantung pada kapasitas sistem metabolisme (sitokrom P-450). Oleh
karenanya, potensi toksisitas akut teofilin diatas ditentukan oleh keefektifan
aktivitas sistem oksidasi sitokrom P-450 di dalam hati (Dollery,1991).
 Teofilin secara cepat diabsorpsi setelah pemberian oral, rektal
atau parenteral. Sediaan bentuk cair atau tablet tidak bersalut akan
diabsorpsi secara cepat dan sempurna.
Teofilin mempunyai kelarutan yang relatif rendah dalam air
(1:120) (Moffat dkk., 2011; Parfitt, 1999) sehingga disolusi merupakan
faktor yang menentukan (rate limiting step) absorpsi
dan bioavailabilitasnya (Gordon dkk., 1994; Wells, 2002)
 ABSORPSI

Teofilin secara cepat diabsorpsi setelah pemberian oral, rektal

atau parenteral. Sediaan bentuk cair atau tablet tidak bersalut akan
diabsorpsi secara cepat dan sempurna.
Teofilin mempunyai kelarutan yang relatif rendah dalam air
(1:120) (Moffat dkk., 2011; Parfitt, 1999) sehingga disolusi merupakan
faktor yang menentukan (rate limiting step) absorpsi
dan bioavailabilitasnya (Gordon dkk., 1994; Wells, 2002)
 DISTRIBUSI

Teofilin didistribusikan ke seluruh tubuh, termasuk plasenta dan air

susu ibu.
 METABOLISME

Teofilin dimetabolisme di hati, kadar teofilin dalam plasma bervariasi

terutama pada perokok, pasien dengan gangguan hati dan gagal jantung,
atau jika diberikan bersama dengan obat-obat tertentu. Kadar teofilin dalam
plasma meningkat pada gagal jantung, sirosis, infeksi virus, pada lanjut
usia dan jika ada obat yang menghambat metabolisme teofilin. Kadar
teofilin dalam plasma menurun pada perokok, dan alkoholisme kronik dan
oleh obat yang menginduksi metabolismenya seperti fenitoin,
karbamazepin, rifampisin, dan barbiturat.
 EKSKRESI

Teofilin dieliminasi melalui metabolisme di hati dan diekskresi

sebagian besar melalui urin dalam bentuk asam metilurat atau metilxantin.
Kurang dari 20% teofilin akan ditemukan di urin dalam bentuk utuh. Waktu
paruh plasma teofilin yang relatif pendek, pada orang dewasa 4-5 jam
(AHFS Drug Information, 1997).