PHARMACOLOGIC

AL PRINCIPLES
TOGAR YOHANNES
• Farmakokinetik
• Farmakodinamik
FARMAKOKINETIK

Definisi
•Hubungan antara dosis obat, konsentrasi obat dalam
cairan tubuh dan jaringan, dan waktu.  apa yang
tubuh lakukan thd obat “nasib obat dalam tubuh”

Empat proses:
•Absorpsi
•Distribusi
•Biotransformasi
•Ekskresi
1. ABSORPSI

• Laju
• Rute : oral, sublingual, rektal, inhalasi, transdermal,
transmukosa, subkutan, intramuskular, intravena.
FAKTOR TERKAIT ABSORPSI

• karakteristik fisik obat (kelarutan, pKa, pengencer,

pengikat, dan formulasi)
• Dosis
• letak administrasi (misalnya saluran cerna, paru, kulit, dan
otot).
BIOAVAILIBILITAS

• Definisi  fraksi dari dosis yang diberikan mencapai

sirkulasi sistemik.
• Contoh: nitrogliserin diserap baik oleh saluran cerna
• Memiliki bioavailabilitas rendah pada pemberian oral
ADMINISTRASI ORAL

• Mudah
• Murah
• Relatif toleran terhadap kesalahan dosis

• Membutuhkan kepatuhan pasien, first-pass hepatic

metabolism, pH lambung, motilitas, makanan, obat lain
<<preditakbilitas obat
•Noninozed drug  tidak bermuatan, lebih mudah diserap
daripada ionized drug (bermuatan)
•ling asam (lambung) mendukung penyerapan obat yang
bersifat asam (A- + H+  AH)
•ling basa (intestinal) cenderung ke penyerapan obat dasar
(BH+  H+ + B)
•Semua aliran pembuluh darah vena dari lambung dan usus
halus mengalir menuju hati  biovailibitas dari obat yang
dimetabolisme tinggi secara signifikan dapat menurun
karena adanya metabolisme pertama di hati
•Absorpsi sublingual atau buccal tanpa melalui hati dan
metabolisme aliran pertama  aliran pembuluh darah vena
dari rongga mulut dan esofagus mengalir menuju vena cava
superior daripada ke sistem porta
ADMINISTRASI REKTAL

• rute alternatif pada anak kecil atau pasien tidak

mentolerir pemberian obat oral
• Bersifat erratic (tidak menentu)  iritasi di mukosa rektal
PARENTERAL

•subkutan, intramuskular, dan intravena

•Absorpsi subkutan dan intramuskular tergantung dari
difusi obat dari tempat injeksi ke aliran darah
•Obat terlarut dalam larutan diserap lebih cepat daripada
dalam suspensi
•Injeksi intravena sepenuhnya tanpa melalui proses
penyerapan
 2. DISTRIBUSI

Kelompok Jaringan Komposisi Massa tubuh (%) Output jantung (%)

Kaya-pembuluh darah Otak, jantung, hati, ginjal, kelenjar 10 75

endokrin
 

Otot Otot, kulit 50 19

 
Lemak Lemak 20 6
 
Miskin-pembuluh darah Tulang, ligamen, kartilago 20 0
 
• jaringan dengan perfusi yang kurang baik seperti lemak dan
kulit mungkin memiliki kapasitas yang sangat besar untuk
menyerap obat-obatan lipofilik, menghasilkan reservoir
obat yang besar
Molekul obat mematuh hukum aksi massa.
•Ketika konsentrasi plasma melebihi konsentrasi dalam
jaringan, obat akan berpindah dari plasma ke jaringan.
•Ketika konsentrasi plasma lebih rendah daripada konsentrasi
di jaringan, obat akan bergerak dari jaringan kembali ke
plasma
• Distribusi merupakan determinan utama dari konsentrasi
obat endorgan.
• Laju dari peningkatan konsentrasi obat di organ ditentukan
oleh perfusi organ dan solubilitas relatif suatu obat di organ
dibandingkan dengan darah
VOLUME DISTRIBUSI

• Vd, adalah volume yang terlihat di mana obat telah

"didistribusikan" (yaitu, campuran).
KOMPARTEMEN

• Sentral, perifer distribusi cepat, distribusi lambat

• Kompartemen terserbut dijelaskan sebagai V1 (sentral), V2
(distribusi cepat), dan V3 (distribusi lambat).
VOLUME DISTRIBUSI STEADY-
STATE
•Vdss  kelarutan air yang tinggi dan sebagian besar akan
berada di ruang intravaskular.
•Contohnya, Vdss dari pancuronium yaitu sekitar 15 L dalam
individu dengan berat 70 kg, mengindikasikan bahwa
pancuronium sebagian besar berada di cairan tubuh, dengan
distribusi kecil pada lemak.
• Obat anestesi umumnya bersifat lilpofilik, menyebabkan
Vdss yang melebihi total cairan tubuh (mencapai 40 L).
Sebagai contoh, Vdss untuk fentanil sekitar 350 L pada orang
dewasa, dan Vdss propofol dapat melebihi 5000 L.
• Vdss tidak menggambarkan volume sebenarnya tetap lebih
merefleksikan volume obat yang diperlukan untuk
mendistribusikan untuk konsentrasi plasma yang
diobservasi diberikan dosis tertentu.
3. BIOTRANSFORMASI

• Merupakan proses kimia yang ditandi adanya molekul obat

ke dalam tubuh
• Produk akhir dari biotransformasi seringkali (tetapi tidak
harus) tidak aktif dan larut dalam air.
• Kelarutan air memungkinkan ekskresi oleh ginjal
FASE BIOTRANSFORMASI

Reaksi fase I
•mengubah senyawa induk menjadi lebih banyak metabolit
polar melalui oksidasi, reduksi, atau hidrolisis.
Reaksi fase II
•pasangan (konjugasi) obat induk atau fase I metabolit
dengan substrat endogen (misalnya, asam glukuronat) untuk
membentuk metabolit yang larut dalam air yang dapat
dihilangkan dalam urin atau feses
• Meskipun ini biasanya merupakan proses sekuensial, fase I
metabolit dapat diekskresikan tanpa menjalani fase II
biotransformasi, dan reaksi fase II dapat mendahului atau
terjadi tanpa reaksi fase I.
KLIRENS HATI

• volume darah atau plasma (yang diukur dalam

pemeriksaan) dibersihkan dari obat per satuan waktu.
• Satuan dari klirens adalah satuan aliran: volume per satuan
waktu.
• Klirens dapat dinyatakan dalam mililiter per menit, liter per
jam, atau unit aliran lain yang mudah digunakan.
4. EKSKRESI

•Fraksi obat yang tidak terionisasi (tidak bermuatan)

direabsorpsi di tubulus ginjal, sedangkan bagian yang
terionisasi (bermuatan) diekskresikan dalam urin.
•Fraksi obat terionisasi tergantung pada pH; sehingga
eliminasi obat-obatan ginjal yang ada dalam bentuk
terionisasi dan nonionisasi sebagian bergantung pada pH
urin.
MODEL KOMPARTEMEN

• memberikan kerangka matematis yang bisa digunakan

untuk menghubungkan dosis obat dengan perubahan
konsentrasi obat dari waktu ke waktu
 Gambar 7-1. Dua model kompartemen menunjukkan fase distribusi (fase α) dan fase eliminasi (fase β).
Selama fase distribusi, obat berpindah dari kompartemen pusat ke kompartemen perifer. Fase eliminasi terdiri
dari metabolisme dan ekskresi.
FARMAKODINAMIK

• Studi mengenai bagaimana obat mempengaruhi tubuh,

melibatkan konsep potensi, efikasi, dan jendela terapeutik
• Konsep farmakodinamik mendasar ditangkap dalam
hubungan antara paparan obat dan respon fisiologis
terhadap obat, sering disebut hubungan dosis-respon atau
konsentrasi-respon
 Gambar 7-2. Gambar kurva dosis-respon tergantung apakah dosis atau
konsentrasi plasma dalam kondisi stabil (Ccpss) diplot secara linear A: atau
logaritmik B: skala
HUBUNGAN SIGMOIDAL ANTARA PAPARAN DAN
RESPON DITENTUKAN OLEH SALAH SATU DARI DUA
HUBUNGAN YANG DAPAT DIPERTUKARKAN

• E0 : efek ambang batas dalam ketiadaan obat

• C : konsentrasi obat
• C50 : konsentrasi yang terkait dengan efek setengah
maksimal
• γ : kecuraman konsentrasi versus hubungan respons
• Emax : pengukuran fisiologis maksimal
RESEPTOR OBAT

• berupa makromolekul, umumnya dalam bentuk protein,

yang mengikat obat (agonis) dan memediasi respons obat
RESEPTOR OBAT

•Antagonisme kompetitif terjadi ketika antagonis bersaing

dengan agonis untuk situs pengikatan, masing-masing
berpotensi menggantikan yang lain.
•Antagonisme nonkompetitif terjadi ketika antagonis,
melalui pengikatan kovalen atau proses lain, secara
permanen merusak akses obat terhadap reseptor.
• Efek obat diatur oleh fraksi reseptor yang ditempati oleh
agonis.
• Fraksi itu didasarkan pada konsentrasi obat, konsentrasi
reseptor, dan kekuatan pengikatan antara obat dan reseptor.
•[D] : konsentrasi obat
•[RU] : konsentrasi reseptor tidak terikat
•[DR] : konsentrasi reseptor terikat
•Laju konstan dari Kon : laju ikatan ligan terhadap reseptor

•Laju konstan dari Koff : laju ligan yang tidak terikat dari reseptor
• Menurut hukum aksi massa, laju pengikatan reseptor,
d[DR]/dt adalah:
 KEADAAN STABIL TERJADI HAMPIR SEKETIKA.
KARENA LAJU FORMASI PADA KONDISI STABIL
ADALAH 0, MAKA HAL TERSEBUT
MENGARTIKAN BAHWA:

Dalam persamaan tesebut, Kd merupakan laju disosiasi konstan, dinyatakan

sebagai Kon/Koff. Apabila kita menyatakan f, okupansi reseptor fraksi, sebagai:
 OKUPANSI RESEPTOR

•Reseptor setengah terisi ketika [D] = kd. Dengan demikian, kd adalah

konsentrasi obat yang terkait dengan 50% okupansi reseptor.
• Seperti kurva konsentrasi versus respon, bentuk
kurva terkait penempatan reseptor fraksional
terhadap konsentrasi obat secara intrinsik
sigmoidal.
• Namun, konsentrasi yang terkait dengan 50%
okupansi reseptor dan konsentrasi yang terkait
dengan 50% efek maksimal obat belum tentu
sama.
• Efek maksimal suatu obat dapat terjadi pada
reservoir reseptor yang sangat rendah, atau (untuk
agonis parsial) pada okupansi reseptor lebih besar
dari 100%.
•Pengikatan dan aktivasi yang berkepanjangan dari reseptor
oleh agonis dapat menyebabkan hiporeaktivitas
("desensitisasi") dan toleransi.
•Apabila pengikatan ligan endogen dihentikan dalam waktu
lama, maka reseptor dapat berproliferasi sehingga terjadi
hiperreaktivitas dan terjadi peningkatan sensitivitas.
TERIMAKASIH