Pathogenesis Osteoporosis

Deske Muhadi
Internist – Rheumatology
University of Sumatera Utara

1
 PENDAHULUAN

• WHO  dekade sehat tulang dan sendi 2000-2010

• Usia harapan hidup ↑  manula / wulan ↑

• Osteoporosis Primer dan Sekunder

• Kepedulian terhadap masyarakat  PEROSI

2
 OSTEOPOROSIS (OP)

• Kelainan sistemik  massa tulang

berkurang
• Resorbsi tulang > formasi tulang
• Tulang mudah fraktur
• Dibagi OP Primer dan OP Sekunder
• Wanita >> Pria
3
Bone Remodeling

4
Alessandro Geraci Osteoporosis in Rheumatoid Arthritiswww.intechopen.com
SIKLUS REMODELING

- Waktu sekitar 3 - 6 bulan

- Tahap – tahap siklus adalah :
1. Quiescence
2. Aktivation
3. Resorption
4. Bone formation
5. Mineralization

15 5
Proses resorpsi dan reversal berjalan pendek dan singkat,
fase formasi memerlukan waktu yang lama ( Zainal AA)
16 6
Proses Bone Remodeling pada orang sehat

17 7
 Fraktur tulang tergantung
Faktor genetik
Keturunan dari orang tua dengan riwayat patah tulang
akibat trauma minimal
Faktor nutrisi dan gaya hidup
Perokok
Peminum alkohol
Aktivitas fisik kurang
Badan kurus
Diit rendah kalsium
Paparan sinar matahari kurang
Perubahan hormoal
Menopause dini (kurang dari 45 tahun
amenore (akibat anoreksia nervosa, hiperprolaktinemia)
8
Umur
Pe↑ 1 dekade bhb dgn resiko ↑ 1, 4 - 1, 8 kali

Genetik
Etnis (Kaukasus/Oriental > org hitam/Polinesia)
Gender (Perempuan > Laki-laki)
Riwayat keluarga +  tubuh yg kurus

Lingkungan
Makanan, defisiensi Ca
Aktifitas fisik dan pembebanan mekanik
Obat-obatan, mis: kortikosteroid, anti konvulsan, heparin
Merokok, alkohol
Jatuh (trauma), kurang gerak (OR) 9
10
Hormon endogen dan penyakit kronik
Defisiensi estrogen
Defisiensi androgen
Gastrektomi, sirosis, tirotoksikosis,
hiperkortisolisme

Sifat fisik tlg mempengaruhi OP

Densitas massa tulang
Ukuran dan geometri tulang
Mikroarsitektur tulang
Komposisi tulang
11
 OSTEOBLAS
 Asal : stromal stem cell (connective tissue
mesenchymal stem cell)
 Satu asal dgn Kondrosit, miosit, adiposit, dan sel
ligamen
 Untuk pematangan perlu :
- FGF (Fibroblast Growth Factor)
- BMPs (Bone Morphogenic Proteins)
- Wnt Proteins
- Cbfa-1 (Core Binding Factor-1)
- Osx (Osterix) dan Runx-2
- OSE-2 (Osteoblast Specific Cis Acting Element)
12
13
14
15
 OSTEOBLAS MATUR
Memproduksi matriks tulang (Osteoid)
Mengekskresi osteokalsin (OG-2), osteoblast
specific gene
Mengandung reseptor : PTH, GH (IGF-1-2), PG
estrogen, vit.D3, sitokin
Sitokin CSF-1 (Colony Stimulating Factor)
RANKL (Receptor Anti Nuclear Factor K
Ligand)
OPG (Osteoprotegrin), yang menghambat
RANKL 16
 IGF (Insulin Like Growth Factor)

• Mereplikasi osteoblas
• Me↓ degradasi kolagen
• Mempertahankan massa tulang
• Dipengaruhi : estrogen, PTH, PGE-2, BMPs (Bone
Morphogenic Proteins)
• Terikat protein IGFBPs, dihambat PDGF (Platelet
Derived Growth Factor) dan glukokortikoit

17
 Estrogens:
mechanism of action in bone
Precursor Cytokines Precursor
(Osteoblast) IL-1, TNF-a (Osteoclast)
IL-6, TGF-b,....

Estrogens
apoptosis
apoptosis TNF-α
TGF-β  +

Cytokines
RANK-L

osteoblast
osteoclast

18
 TGF 

• Me↑ apoptosis osteoklas  menghambat resorbsi tulang

• Me↑ replikasi osteoblas dan sintesis kolagen

FGF

• Angiogenik, neovaskularisasi, penyembuhan luka

• Reparasi tulang, sintesis kolagen tulang
• Me↑ ekskresi MMP-13

19
BMPs
• Family TGF, ada BMPs 1-7
• Disintesis oleh jar. skeletal dan ekstra skeletal
• me↑ deferensiasi osteoblas, osifikasi endokondral
dan kondrogenesis.

Protein Wnt
• Menginduksi deferensiasi osteoblas
• Membutuhkan LRP-5 (Lipoprotein Receptor Related
Proteins)

20
PDGF
• Fungsi mirip FGF
• me↑ replikasi osteoblas, sintesis kolagen, jmlh
osteoklas
• Macamnya : A, B, AB, dan BB dgn karakter yg
berbeda

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)

• Angigenesis
• Penulangan endokondral
• me↑ apoptosis kondrosit
• Osteoblas mengekspresi reseptor VEGF R1 dan R2
21
 OSTEOKLAS
• Berfungsi resorbsi tulang
• Asal : sel fagosit mononuklear
• Memiliki reseptor
• - RANK, berikatan dgn ligand (RANKL) 
maturasi sel
• - Kalsitonin dan vitronektin (integrin-3)
• Fisiologis mengalami apoptosis
• IL-1  dan , IL-6  mpngh resorbsi tulang
• Resorbsi  lakuna Howship dan cutting cone
22
23
 SITOKIN
• IL-1  dan   remodeling tulang
• Monosit, osteoblas, sel tumor  IL-1  resorbsi
tulang, replikasi sel tulang, sintesis IL-6
• IL-1 berhub. fungsi RANKL, limfotoksin, dan TNF-
• Osteoblas dirangsang PTH, 1.25 (OH)2 D3 dan IL-1
 IL-6
• IL-6 dihambat estrogen, dirangsang RANKL dan
TGF-  osteoklas aktif
• TGF-  merangsang PG  Osteoklas aktif dan
osteoblas proliferasi
24
 OP PRIMER
Pengurangan massa tulang ok :
1. Kegagalan mencapai massa tlg puncak scr optimal
2. Peningkatan resorbsi tlg
3. Penurunan pembentukan tlg

Kekuatan tulang = kuantitas tulang + kualitas tulang

(BMD) (Bone Turn Over)

25
 FAKTOR-FAKTOR PATOGENIK OP
PRIMER
1. Def. hormon sex (gonade)  estrogen menghambat aktifitas
osteoklast
2. Mediator lokal  tidak ada hormon sistemik berperan mutlak
 pengurangan massa tulang tdk seragam
 kadar lokal sitokin, prostaglandin, hormon
pertumbuhan
3. Nutrisi dan gaya hidup
- Intake Ca terpenting sejak usia dini
- Jaringan lemak  proteksi massa tulang ok konversi androgen
mjd estrogen dlm jar. lemak
- Penurunan testosterone - binding globulin
4. Faktor genetik
- COLIA 1 dan COLIA 2 sbg regulator densitas tlg dan resiko
fraktur
- Alel pada gen yg menyandi reseptor vit.D
26
 OP SEKUNDER
1. Hipogonadisme  estradiol ↓  amenore
Hiperprolaktinemi  amenore
Laki-laki 15-30%  Def. testosteron
(sindrom Klinefelter, sindrom Kalman)

2. Penyakit GIT
Radang usus, CH  osteoblast terganggu, mal
absorbsi Ca  hiperparatiroidisme  OP
Def. vit D  OP

27
3. Keganasan (MM, Mastosistosis Sistemik, LNH,
Leukemia, Kanker tulang)
4. Glukokortikoid  OP 6 – 12 bln pertama,ok

- aktifitas osteoblast ↓, osteoklast ↑

- pe↓ estrogen, testosteron, androgen

adrenal

- Ca urin ↑
5. Hiperparatiroidisme  demineralisasi, tumor
kistik, resorbsi perios  fraktur
28
6. Penyakit tiroid  tirotoksitosis  osteoklas ↑
 OP
7. Rematoid artritis  OP periartikuler ok terapi
kortikosteroid  OP sistemis
8. Obat-obatan
- Obat epilepsi  enzim hati meningkat 
25 (OH)D ↓, Ca ↓  alk fosfatase ↑  OP
- Heparin  resorbsi tlg ↑, pembentukan tlg ↓
- Imunosupresan.
29
9. Rokok
- 2Hidroksilasi estradiol di hati ↑
- Estrogen bioaktif ↓
- Estrogen ↓  protektif panggul ↓

Alkohol
- Osteopenia  fraktur
- Ethanol  proliferasi osteoblast ↓
- Androgen bioaktif ↓  OP

30
Mechanisms by which excess glucocorticoids have an effect on bone

Excess glucocorticoid

¯ Calcium absorption
¯ Growth ¯ Sex /resorption
 Muscle mass ¯ Factors/wnts steroids
 Mechano-sensing ↑ PTH
¯ OPG
↑ RANKL

Osteocytes: Osteoblasts: Osteoclasts:

↑ Apoptosis Proliferation, ↑Apoptosis ↑Resorption, Apoptosis
↑Skeletal fragility? Bone formation ↑Survival

Bone formation
↑Bone resorption

31
32
 Prednisone Dosage Ranges in Usual
Clinical Practice
Physiologic
Replacement Dose Pharmacologic Doses

Increasing Risk of GIOP

2.5 5 7.5 10 15 20 25 ³1
mg mg mg mg mg mg mg g

Low Dose Moderate Dose High Dose “Pulse”

Physiologic Cutoff

GIOP = glucocorticoid-induced osteoporosis.

34
Saag KG. Am J Med. 1997;103(Suppl 6A):31S-39S.
 BIOKIMIA OP
Pembentukan tulang (Serum) Resorpsi Tulang (Urine and Serum)
1. Total Alk. Phosphatases (TAP) 1. Hydroxyproline (urine)
2. Bone Alk. Phosphatases (BAP) 2. Pyridinoline Pyd (urin)
3. Osteocalsin 3. Deoxy Pyridinoline – DPI (urine)
4. PIPC (Carboxy Terminal 4. INTP, NTX (Amino-Terminal
Propeptide of type I Procollagen) Cross Inked Telopeptide of Type
5. PINP (Amino Terminal Pro- I Collagen (urine)
peptide of type Procollagen) 5. Hydroxylysine glycosides (urine)
6. ICTP (Carboxy-Terminal Cross
Inked Telepeptide of Type I
Collagen (Serum)
7. TRAP (Tartate-Resitent Acid
Phosphatase)
8. GLA (Free-Carboxy Glumatic
Acid) (Serum, urin)

35
(Tjokroprawiro A, 2000)
 PEMERIKSAAN PENCITRAAN
• Radiologi konvensional (photo densitometry =
radiographic absorbtiometry)
• Radio isotop (single photon berasal dari I-125, dual
photon dari Gd-135)  SPA (Single Photon
Absorbtiometry) dan DPA (Dual Photon Absorbtiometry)
• QCT (Quantitative Computerized Tomography)
• MRI (Magnetic Resonance Imaging)
• Sonodensitometry : QUS (Quantitative Ultra Sound)
• X-ray absorbtiometry : SXA (Single X-ray
Absorbtiometry) dan DXA = DEXA (Dual Energy X-ray
Absorbtiometry)
36
 DISKRIPSI PENGERTIAN

BMD normal BMD diatas – 1 SD BMD  dewasa

muda normal (T-score)

BMD rendah / osteopenia BMD antara – 1 SD sampai – 2.5 SD

Osteoporosis BMD kurang dari - >= 2.5 SD

Osteoporosis berat BMD kurang dari ->= 2.5 SD 
fraktur

Dikutip dari WHO Technical Report Series, 1994

BMD = bone mineral density; SD = standard deviation
37
 KESIMPULAN
 OP  fenomena alamiah
 wanita terut. post menopouse >> pria
 OP dpt dicegah dan diperbaiki
 Konsumsi Ca dan vit.D sejak dini mrpkn konsumsi yg
bijaksana
 Prosedur diagnosis : evaluasi klinis, faktor resiko,
lab. marker remodeling tlg dan pem. BMD
 Penatalaksanaan OP : meningkatkan BMD dan
mencegah fraktur
 Terapi pilihan OP : sulih hormon, bisfosfonat, SERM
dan kalsitonin. 38
39