*Nanomaterial 1

Nanopartikel lipid
 PROLOG

 Umumnya sistem drug delivery menghasilkan kandidat

obat yg bersifat sangat lipofilik
 Dari seluruh obat baru yang ditemukan, obat yang
bersifat tidak larut air mencapai 70%. Sekitar 40% dari
obat oral yang telah diperjualbelikan bersifat tidak larut
dalam air.
 PROLOG

 Meskipun memiliki potensi aktivitas obat yang besar

namun kelarutan obat yang rendah dalam air, dapat
menimbulkan masalah berikut :
• Bioavailabilitas yang rendah
• Terjadi pengendapan obat
• Membatasi pengembangan formulasi untuk jalur
masuknya obat secara oral dan parenteral
• Penggunaan ko-solven untuk meningkatkan
kelarutan mungkin memberikan efek yang negatif
 PROLOG

*Strategi formulasi untuk mengatasi masalah

kelarutan : reduksi ukuran, kompleksasi, solubilisasi
dalam larutan surfaktan, derivatisasi, dan pengaturan
kristalinitas
*Strategi yang lebih baru dan lebih berhasil adalah
enkapsulasi obat.
*Enkapsulasi obat dalam sistem pembawa berbentuk
koloid dapat melindungi obat dari degradasi biologis,
membantu pengaturan kinetika pelepasan obat dan
memodifikasi biodistribusi obat
 PROLOG

Penggunaan koloid pembawa/carrier untuk obat dalam sistem

penghantaran obat (drug delivery) tidak hanya meningkatkan
therapeutic index, tapi juga mereduksi efek samping

Berbagai jenis koloid pembawa obat telah

dipelajari untuk mengatasi masalah
kelarutan obat yang rendah, dan
berdasarkan jenis material yang
digunakan, sistem pembawa obat tersebut
digolongkan menjadi :

 Berbasis polimer
 Berbasis lipid
 PROLOG

Nanopartikel polimerik merupakan koloid pembawa yang

tersusun oleh polimer biodegradabel. Nanopartikel ini umumnya
dihasilkan dari proses polimerisasi emulsi, namun polimerisasi
ini seringkali melibatkan penggunaan suatu crosslinker dan
monomer yang toksik dan karsinogen.

Untuk menghilangkan komponen yang

berbahaya tersebut bukan hal yang mudah.
Selain itu degradasi polimer menyebabkan
akumulasi dan mungkin dapat
menghasilkan metabolit yang toksik.
 PROLOG

Koloid pembawa berbasis lipid telah diperkenalkan untuk

mengatasi masalah toksikologi yang berkaitan dengan
penggunaan sistem pembawa berbasis polimer.
Berbagai penelitian telah dilakukan terhadap sistem berbasis lipid
termasuk liposom, lipid nanoemulsi, misel, kubosom dan
nanopartikel lipid.
PROLOG
 PROLOG

Emulsi lipid, sebenarnya juga tetap memiliki kelemahan.

Molekul obat yang memiliki mobilitas tinggi dalam droplet
minyak liquid dapat terdifusi keluar dari droplet, dan merusak
film surfaktan penstabil.

Hal ini dapat menyebabkan ketidakstabilan mekanis dan

elektrokimia, seperti robeknya film, berkurangnya elastisitas film,
atau modifikasi zeta potential.

Hal tersebut pada akhirnya dapat menyebabkan terjadinya

coalescence atau pertumbuhan partikel.
 LIPOSOM

 Since the early work by Bangham, Papahadjopoulos, and

Gregoriadis in the 1960-1970s, liposomes have become one of the
most highly investigated nanostructures.
 Today, liposomes are used as model biological membranes and for
therapeutic and diagnostic agent delivery.
 Liposomes are reliable systemic drug delivery systems because
they are non-toxic, biocompatible, capable of prolonging
bioavailability of encapsulated agents by reducing or preventing
drug degradation and enhancing solubility and stability
 They are among the most successful nano-formulated drug
delivery systems to enhance therapeutic efficacy and reduce
toxicities of conventional medicines. Their structure makes them
highly suitable drug carriers, since hydrophilic drugs can be
entrapped in the core, while hydrophobic ones are entrapped
within the bilayers.
 LIPOSOM
Liposom berada dalam bentuk ‘uni-lamellar vesicles’ terdiri dari
shell yang terbentuk oleh bilayer dari fosfolipid amfifilik, yang
mengenkapsulasi aqueous core.

Incorporating drugs into liposomes can significantly

improve solubility and stability
 LIPOSOM

Selain untuk aplikasi drug delivery, liposom juga

digunakan sebagai bahan pendukung vaksin, signal
enhancers/carriers dalam diagnosis medis dan
biokimia analitik, pelarut atau matriks pendukung
untuk berbagai ingredients dan sebagai
penetration enhancers dalam kosmetik.
 NANOPARTIKEL LIPID

Nanopartikel lipid, merupakan koloid pembawa

dengan matriks lipid yang berupa padatan pada
suhu kamar.

Kinerja formulasi nanopartikel lipid sangat

dipengaruhi oleh komposisi dan struktur.

Nanopartikel lipid tersusun oleh lipid, surfaktan

dan ko-surfaktan
 JENIS-JENIS
NANOPARTIKEL LIPID

 Solid lipid nanoparticles (SLN)

 Nanostructured lipid carriers (NLC)
 Lipid drug conjugate (LDC)
 Polymer lipid hybrid nanoparticles (PLN)
 JENIS-JENIS
NANOPARTIKEL LIPID
 KOMPOSISI
NANOPARTIKEL LIPID
LIPID
Lipid merupakan komponen utama dalam nanopartikel lipid, yang
berpengaruh terhadap kapasitas drug loading, stabilitas, dan sifat
release dari formulasinya.

Lipid yang digunakan dalam

menghasilkan nanopartikel lipid
adalah lipid fisiologis. Berdasarkan
keragaman strukturnya, lipid yang
digunakan digolongkan menjadi
asam lemak, ester lemak (fatty
esters), alkohol lemak (fatty
alcohols), trigliserida atau gliserida
partial. Sebagian peneliti juga
melaporkan penggunaan wax.
 KOMPOSISI
NANOPARTIKEL LIPID
LIPID

fatty alcohol
 KOMPOSISI
NANOPARTIKEL LIPID
Pemilihan jenis lipid yang sesuai merupakan hal yang sangat
penting sebelum digunakan dalam preparasi dispersi nanopartikel
lipid.

Kriteria pemilihan :
Salah satunya adalah : kelarutan obat dalam lipid

Kelarutan obat dalam matriks lipid sangat penting (merupakan

aspek kritis) karena dapat mempengaruhi efisiensi enkapsulasi
obat dan kapasitas loading

Kelarutan obat dalam lipid dapat ditetapkan dengan teknik

tertentu : spektroskopi dan kromatografi
 KOMPOSISI
NANOPARTIKEL LIPID

LIPID
Sebagian besar lipid tersebut, dengan perkecualian cetyl
palmitate, telah disetujui sebagai generally-recognised-as-safe
(GRAS) dan secara fisiologi dapat ditoleransi dengan baik

Dalam sebagian besar kasus, nanopartikel

lipid dihasilkan sebagai dispersi. Permukaan
nanopartikel lipid dapat dimodifikasi
dengan surfaktan, yang akan menstabilkan
sistem dispersi tersebut. Kadang-kadang
dikombinasikan juga dengan ko-surfaktan
jika diperlukan.
 KOMPOSISI
NANOPARTIKEL LIPID

Partisi obat antara fasa lipid/oil dan fasa air dapat diprediksikan
menggunakan persamaan matematis. Prediksi tersebut adalah
berdasarkan interaksi obat-lipid dan obat-air.

Nanopartikel lipid dengan drug loading tinggi dapat dibuat jika obat
tersebut memiliki kelarutan yang tinggi dalam lipid atau koefisien
partisi yang tinggi.
Karena obat memiliki kelarutan yang berbeda pada matriks lipid yang
berbeda, maka koefisien partisi obat dalam lipid-lipid tersebut juga
berbeda.
Dengan demikian, kapasitas loading untuk matriks lipid yang berbeda
juga akan berbeda untuk obat yang sama. Hal ini menyebabkan
prediksi menjadi sulit, namun model prediksi tersebut tetap berguna
sebagai alat untuk screening.
 KOMPOSISI
NANOPARTIKEL LIPID
Polimorfisme lipid merupakan faktor lain yang berpengaruh
terhadap sifat nanopartikel lipid.
Adanya bentuk kristalin yang multipel dalam padatan lipid
dapat berguna karena memberikan defek/cacat struktural
yang dapat mengakomodasi molekul obat.

Kisi kristalin yang sempurna secara termodinamik lebih stabil

dibandingkan yang lain. Sebagai contoh, bentuk  dari
trigliserida lebih stabil daripada bentuk  dan bentuk ′.

Transisi
Bentuk yang KURANG STABIL bentuk yang STABIL

tantangan dalam pengembangan SLN

karena molekul obat akan terakomodasi
pada defek kristal dalam padatan lipid
 KOMPOSISI
NANOPARTIKEL LIPID

SURFAKTAN
Surfaktan (atau disebut juga
surface-active agent atau
emulsifier atau pengemulsi)
merupakan komponen kritis
(sangat penting) dalam formulasi
nanopartikel lipid.

Surfaktan merupakan molekul

amfifilik yang memiliki gugus
hidrofilik (polar) dan lipofilik
(non-polar), yang membentuk
struktur ekor dan kepala.
 KOMPOSISI
NANOPARTIKEL LIPID
Pada konsentrasi rendah, surfaktan
SURFAKTAN teradsorpsi pada permukaan atau antar
muka. Molekul-molekul surfaktan mereduksi
energi bebas permukaan/antar muka, dan
sebagai akibatnya mereduksi tegangan
permukaan/antar muka antara 2 fasa

Selain lipid dan surfaktan, formulasi nanopartikel lipid dapat

mengandung komponen lain seperti counter-ion dan surface modifier.

Sebagai contoh :
Nanopartikel lipid untuk mengenkapsulasi obat yang larut dalam air
dapat mengandung counter-ion seperti anion organik atau polimer
anionik
 SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)

Solid lipid nanoparticles (SLNs) are often

referred to as the first generation of lipid
nanoparticles

SLN merupakan partikel koloidal yang

dihasilkan dari emulsi minyak dalam air
(oil-in-water) dengan menggantikan lipid
liquid dengan matriks lipid padatan dan
distabilkan dengan penggunaan surfaktan
SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)

Mobilitas molekul obat dalam droplet emulsi, menyebabkan

kesetimbangan yang cepat dalam fasa air, yaitu suatu fenomena
yang disebut dengan “drug leakage”, dan menyebabkan
pelepasan obat yang cepat. Hal ini membatasi kegunaan emulsi
lipid sebagai formulasi yang sustained-release

Penggunaan lipid fasa solid dimanfaatkan untuk menurunkan

mobilitas obat. Penurunan mobilitas obat menghambat terjadinya
“drug leakage” dan migrasi obat ke dalam film pengemulsi. Inti
padatan dalam koloid pembawa menghasilkan stabilitas
fisikokimia yang lebih baik
SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)
SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)
 SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)

SLN telah menarik perhatian banyak peneliti karena sangat

prospektif sebagai pembawa obat, disebabkan oleh sifatnya
sederhana dan versatile.

SLN memiliki ukuran partikel yang kecil

Semakin kecil ukuran partikel  makin stabil  makin cenderung

menunjukkan respon target  makin cenderung mampu
mengenkapsulasi sejumlah besar obat

Tantangan : bagaimana menghasilkan tidak hanya ukuran partikel

yang kecil namun seragam (monodisperse)
 STRUKTUR
SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)

SLN memiliki 3 jenis morfologi berdasarkan lokasi molekul obat :

a) Drug-enriched shell model
b) Drug-enriched core model
c) Homogenous matrix model
 STRUKTUR
SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)

DRUG-ENRICHED SHELL
MODEL
Drug enriched shell merupakan suatu inti lipid yang dilapisi oleh kulit
(lapisan luar) yang diperkaya dengan obat (drug-enriched outer shell).

Struktur semacam ini diperoleh saat droplet liquid yang panas

didinginkan dengan cepat membentuk nanopartikel lipid sebagai hasil
dari pemisahan fasa.

Morfologi drug-enriched shell dapat

dijelaskan dengan mekanisme presipitasi
lipid yang terjadi selama proses produksi
dan oleh partisi drug yang terjadi selama
tahap pendinginan.
 STRUKTUR
SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)
DRUG-ENRICHED SHELL
MODEL
Pembuatan : tiap droplet merupakan
homogenisasi dg pemanasan campuran lipid yang
meleleh dan obat
mempercepat presipitasi lipid di bagian
pendinginan yang cepat
inti/core seiring dg kenaikan konsentrasi
obat dalam lipid liquid bagian luar

Pendinginan yang sempurna akan menyebabkan presipitasi drug-enriched

shell.
Struktur seperti ini cocok untuk obat-obatan yang dilepaskan sekaligus
dengan cepat (burst released). Release seperti ini sangat diinginkan
untuk formulasi dermatologi yang membutuhkan penetrasi obat yang
meningkat
 STRUKTUR
SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)
DRUG-ENRICHED SHELL
MODEL
Kelarutan obat dalam campuran surfaktan-air pada suhu tinggi
merupakan faktor yang berpengaruh terhadap presipitasi obat dalam
shell.

Selama proses homogenisasi suhu tinggi,

obat sebagian akan keluar dari
lipid core karena meningkatnya kelarutan
dalam larutan surfaktan. obat
Namun kelarutan obat dalam larutan menuju
surfaktan menurun pada saat pendinginan. shell
Hal ini menyebabkan drug enrichment
dalam shell.
 STRUKTUR
SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)

DRUG-ENRICHED CORE
MODEL
Tipe drug-enriched core diperoleh jika
mekanisme rekristalisasi merupakan
kebalikan dari tipe drug-enriched shell.

Morfologi ini diperoleh jika obat

cenderung mengkristal sebelum
lipid
drug
 STRUKTUR
SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)

DRUG-ENRICHED CORE
MODEL
Obat terlarut dalam lelehan lipid mendekati konsentrasi jenuhnya.
Pendinginan lebih lanjut dari emulsi lipid menyebabkan obat lewat jenuh
dalam lelehan lipid. Hal ini menyebabkan obat mengalami rekristalisasi
sebelum lipid.

Pendinginan lebih lanjut mengakibatkan rekristalisasi lipid sehingga

membentuk membran di sekitar drug-enriched core yang telah
mengkristal.

Model struktur semacam ini cocok untuk obat dengan release yang
terkontrol (prolonged release) selama periode waktu tertentu, yang
diatur oleh hukum difusi Fick
 STRUKTUR
SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)

HOMOGENOUS MATRIX MODEL

Model ini merupakan model larutan padat
yang diperoleh jika obat terdispersi secara
homogen dalam matriks lipid dalam molekul
atau kluster amorf.

This model is usually described for lipid

nanoparticles prepared by :
- a cold homogenization technique, or
- a hot homogenization technique can be
employed without the use of surfactants or
drug-solubilizing molecules.
SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)

EFISIENSI
ENKAPSULASI
• Formula SLN, terdiri dari bahan aktif, surfaktan, ko-
surfaktan, air dan lipid sebagai komponen utama.
• Kelarutan bahan aktif pada bahan penyusun, terutama lipid,
sangat berpengaruh pada efisiensi enkapsulasi.
• Efisiensi enkapsulasi obat yang bersifat lipofil dapat
mencapai 80-90% sedangkan untuk obat yang bersifat hidrofil
hanya berkisar 50-60%
• Kelarutan bahan aktif dipengaruhi antara lain oleh kadar
surfaktan sehingga mempengaruhi burst released SLN.
• Selain itu kadar surfaktan juga mempengaruhi ukuran SLN.
Semakin besar kadar surfaktan, semakin kecil ukuran SLN
yang dihasilkan.
SOLID LIPID NANOPARTICLES (SLN)

Hubungan kekuatan ikatan dengan pembuatan SLN

• Saat pembuatan SLN, lelehan lipid didestruksi menjadi droplet
berukuran nano yang kemudian pada suhu ruangan membentuk
partikel lipid padat berukuran nano pula (SLN).
• Destruksi akan mudah bila kekuatan ikatan intermolekul
atau kohesivitas lipid, ditunjukkan dengan harga titik leleh,
juga rendah
• Pada beberapa campuran bahan mempunyai titik leleh yang
lebih rendah dari titik leleh bahan tunggalnya, atau yang
disebut campuran eutektik.
• Penggunaan lipid biner yang mempunyai titik eutektik, bila
digunakan sebagai basis lipid SLN potensial menghasilkan SLN
dengan ukuran yang kecil. Kemampuan terbentuk eutektik
tergantung pada jenis lipid
 NANOSTRUCTURE LIPID CARRIERS
(NLC)
NLC tersusun oleh campuran biner dari
lipid padatan dan liquid cairan.
Hasilnya adalah kristal yang tidak
sempurna.

Kelebihan NLC dibandingkan SLN : banyak

obat yang lebih larut dalam lipid cairan
daripada lipid padatan.

Obat akan terlarut dalam lelehan lipid pada awal tahap pembentukan
yang umumnya dilakukan pada suhu tinggi.
Lipid padatan akan membeku pada pendinginan. Selama fasa tersebut,
kelarutan obat dapat menurun saat mengkristal menjadi padatan dan
akibatnya terjadi drug expulsion. Penggunaan lipid cairan dalam
preparasi NLC membantu mengurangi drug expulsion selama
penyimpanan.
 NANOSTRUCTURE LIPID CARRIERS
(NLC)
NLC dikembangkan untuk mengatasi kelemahan pada SLN.

Tujuan utama : meningkatkan kapasitas loading dan menghambat

ekspulsi senyawa bioaktif

NLC dihasilkan dari dispersi lipid padatan dan lipid cairan ditambah
bahan aktif (sebagai fasa inner) dalam air yang mengandung emulsifier
(sebagai fasa outer).
 NANOSTRUCTURE LIPID CARRIERS
(NLC)
Berbeda dengan SLN, adanya lipid cairan dalam fasa inner pada NLC
menyebabkan kemungkinan untuk memerangkap bahan aktif yang lebih
larut dalam lipid cairan.
Bahan aktif juga akan dilindungi dari degradasi dengan cara
mengimobilisasinya ke dalam lipid padatan.

Di sisi lain, campuran lipid dalam NLC memiliki transisi polimorfik yang
lebih lambat dan indeks kristalinitas yang rendah.

Dengan demikian, komposisi fasa inner dalam NLC dapat menghasilkan :

• volume loading yang lebih besar,
• efisiensi enkapsulasi yang lebih tinggi,
• bioavailabilitas yang lebih tinggi untuk bahan aktif
dibandingkan SLN
 STRUKTUR NANOSTRUCTURED
LIPID CARRIERS (NLC)
3 jenis morfologi NLC, berdasarkan lokasi molekul obat :
• NLC type I or “imperfect crystal” type
• NLC type II or “multiple” type
• NLC type III or “amorphous” type
 STRUKTUR NANOSTRUCTURED
LIPID CARRIERS (NLC)

NLC Type I or “Imperfect Crystal” Type

Tipe ini memiliki matriks padatan yang tidak tersusun
sempurna/tidak membentuk kisi kristal yang
sempurna. Ketidaksempurnaan ini dapat ditingkatkan
dengan menggunakan gliserida yang terdiri dari
berbagai asam lemak yang berbeda.

Akomodasi obat yang baik dapat dicapai dengan meningkatkan jumlah

ketidaksempurnaan/ketidakteraturan. Untuk mencapai “maximum
imperfections”, NLC dibuat tidak hanya dengan lipid padatan saja namun
juga dengan mencampurkan berbagai jenis lipid yang berbeda. Kristal
yang tidak teratur dapat mengakomodasi lebih banyak molekul obat baik
dalam bentuk molekular maupun kluster amorf.
 STRUKTUR NANOSTRUCTURED
LIPID CARRIERS (NLC)
NLC Type II or “Multiple” Type
Tipe kedua NLC merupakan tipe oil-in-lipid-in-water. Kelarutan obat
lipofilik dalam lipid cairan (oil) lebih tinggi daripada dalam lipid padatan.
Dalam NLC tipe kedua, sejumlah oil yang lebih banyak dicampurkan ke
dalam lipid padatan.

Pada konsentrasi rendah, molekul oil mudah terdispersi

dalam matriks lipid. Penambahan oil dalam jumlah
berlebih (melewati batas kelarutannya) dapat
menyebabkan pemisahan fasa menghasilkan oily nano-
compartments yang sangat kecil, yang dikelilingi oleh
matriks lipid padatan.

Model seperti ini dapat mengontrol release obat dan matriks lipid
mencegah drug leakage. Obat lipofilik dapat dilarutkan dalam oil dan tipe
multipel NLC akan terbentuk selama proses pendinginan dalam proses
homogenisasi suhu tinggi
 STRUKTUR NANOSTRUCTURED
LIPID CARRIERS (NLC)
NLC Type III or “Amorphous” Type

Fenomena kristalisasi sering menyebabkan drug

expulsion. Untuk meminimalkan hal tersebut, NLC
dapat dibuat secara hati-hati dengan mencampurkan
lipid padatan dengan lipid khusus seperti hidroksi
oktakosanilhidroksistearat, isopropyl palmitate atau
medium chain triglyceride (MCT).
Nanopartikel lipid padatan yang non-kristalin akan
terbentuk. Lipid core akan mengental dalam bentuk
yang amorf. Tipe NLC ini disebut tipe “amorf” type
dan dapat meminimalkan drug expulsion dengan
menjaga polimorfisitas matriks lipid.
 The Importance of Particle Size

Penyerapan obat merupakan kriteria penting nanopartikel berbasis lipid

sebelum diaplikasikan secara in vivo. Penyerapan molekul kecil oleh sel
bergantung terutama pada mekanisme transport dan mekanisme
absorpsi oleh membran sel (endocytosis).

Penggunaan nanopartikel berbasis lipid (NPL) sebagai pembawa dapat

memperbaiki kedua proses tersebut, namun karakteristik ukuran dapat
memberikan pengaruh yang besar.
Ukuran yang kecil dapat memfasilitasi penetrasi dalam sistem jaringan
dan penyerapan seluler. Endocytosis umumnya membutuhkan ukuran di
bawah ~100 nm. NPL dengan ukuran lebih besar dari yang diinginkan
dapat mereduksi penyerapan dan membahayakan kesehatan (misalnya
adanya droplet besar NPL dalam aliran darah), sedangkan jika ukurannya
lebih kecil, dapat berpengaruh terhadap kapasitas drug loading.
 The Importance of
Particle Size Distribution
Selain ukuran partikel,
keseragaman ukuran partikel /
distribusi ukuran yang sempit
dapat menyebabkan

fluktuasi plasma
yang lebih sedikit
kinerja klinis
efek samping yang yang optimal
berkurang

efikasi yang optimal