Tinjauan Pustaka

HEPATITIS VIRUS AKUT Hepatitis virus akut adalah suatu lesi peradangan yang difus pada hati, yang hampir selalu disertai dengan kelainan klinik dan biokimia dan paling sering disebabkan oleh virus hepatitis A (VHA), virus hepatitis B (VHB) atau virus hepatitis Non A non B (VH Non ANon B). Penyakit ini telah dikenal sejak lebih dari 2000 tahun yang lalu oleh Hippocrates, dan mula-mula dianggap sebagai suatu kesatuan klinik tersendiri pada akhir abad ke 18 dan 19. Selama perang dunia kedua baru secara pasti diketahui adanya dua macam virus (A dan B) sebagai penyebab hepatitis yang dibedakan dari masa inkubasi dan cara penularannya. Perkembangan imunologik dimulai setelah ditemukannya antigen Australia oleh Blumberg pada tahun 1964. Kemudian pada tahun 1974 oleh Prince dkk ditemukan lagi jenis hepatitis yang lain yakni hepatitis virus non-A-non B1 . Perkembangan penelitian di bidang imunologi kemudian berjalan sedemikian pesat sehingga pada saat ini telah dapat dibuat diagnosa secara spesifik jenis-jenis hepatitis virus tersebut, dan akhir-akhir ini mencapai puncak dengan berhasilnya dibuat vaksin terhadap hepatitis virus B1. Gambaran klinis hepatitis virus sangat bervariasi mulai dari infeksi asimtomatik tanpa kuning sampai sangat berat yaitu hepatitis fulminan yang dapat menimbulkan kematian hanya dalam beberapa hari. Gejala hepatitis akut terbagi dalam 4 tahap yaitu: Fase inkubasi : merupakan waktu antara masuknya virus dan timbulnya gejala atau ikterus. Fase ini berbeda-beda lamanya untuk tiap virus hepatitis. Panjang fase ini tergantung pada dosis inokulum yang ditularkan dan jalur penularan, makin besar dosis inokulum, makin pendek fase inkubasi ini. Fase prodromal (pra ikterik) : fase diantaranya timbul keluhan-keluhan pertama dan timbulnya gejala ikterus. Awitannya dapat singkat atau insidious ditandai dengan malaise umum, mialgia, atralgia, mudah lelah, gejala saluran napas atas dan anoreksia. Mual, muntah dan anoreksia berhubungan dengan perubahan penghidu dan rasa kecap. Diare atau konstipasi dapat terjadi. Serum sickness dapat muncul pada hepatitis B akut di awal infeksi. Demam derajat rendah umumnya terjadi pada hepatitis A akut. Nyeri abdomen biasanya menetap di kuadran kanan atas atau epigastrium, kadang diperberat dengan aktivitas akan tetapi jarang menimbulkan kolesistitis.

Fase ikterus : ikterus muncul setelah 5-10 hari, tetapi dapat juga muncul bersamaan dengan munculnya gejala. Pada banyak kasus fase ini tidak terdeteksi. Setelah timbul ikterus jarang terjadi perburukan gejala prodromal, tetapi justru akan terjadi perbaikan klinis yang nyata. Fase konvalesen (penyembuhan) : diawali dengan menghilangnya ikterus dan keluhan lain, tetapi hepatomegali dan abnormalitas fungsi hati tetap ada. Muncul perasaan sudah lebih sehat dankembalinya nafsu makan. Keadaan akut biasanya akan membaik dalam 2-3 minggu. Pada hepatitis A perbaikan klinis dan laboratorium lengkap terjadi dalam 9 minggu dan 16 minggu untuk hepatitis B. Pada 5-10% kasus perjalanan klinisnya mungkin lebih sulit ditangani, hanya <1% yang menjadi fulminan2. Diagnosis

Diagnosis serologis hepatitis akut3.

Penatalaksanaan Dianjurkan istirahat total (bed rest) sampai pasien hampir bebas dari ikterus dan transaminase serum sudah menurun mendekati normal. Diit rendah lemak dan tinggi karbohidrat yang selama ini dianjurkan pada pasein-pasein yang menderita hepatitis virus baik untuk pasein yang tidak nafsu makan. Bila nafsu makan telah pulih maka pemberian diit tinggi protein dapat mempercepat penyembuhan4.

HEPATITIS A Hepatitis A disebabkan oleh virus hepatitis A (HAV). HAV menular melalui makanan/ minuman yang tercemar kotoran (tinja) dari seseorang yang terinfeksi masuk ke mulut orang lain. HAV terutama menular melalui makanan mentah atau tidak cukup dimasak, yang ditangani atau disiapkan oleh seseorang dengan hepatitis A (walaupun mungkin dia tidak mengetahui dirinya terinfeksi). Minum air atau es batu yang tercemar dengan kotoran adalah sumber infeksi lain, serta juga kerang-kerangan yang tidak cukup dimasak. HAV dapat menular melalui rimming (hubungan seks oral-anal, atau antara mulut dan dubur). HAV sangat jarang menular melalui hubungan darah-ke-darah. Hepatitis A adalah bentuk hepatitis yang akut, berarti tidak menyebabkan infeksi kronis. Sekali kita pernah terkena hepatitis A, kita tidak dapat terinfeksi lagi. Namun, kita masih dapat tertular dengan virus hepatitis lain1. Gejala Tidak semua orang yang terinfeksi HAV akan mempunyai gejala. Misalnya, banyak bayi dan anak muda terinfeksi HAV tidak mengalami gejala apa pun. Gejala lebih mungkin terjadi pada anak yang lebih tua, remaja dan orang dewasa. Gejala hepatitis A (dan hepatitis akut pada umumnya) dapat termasuk: Kulit dan putih mata menjadi kuning (ikterus) Kelelahan Sakit perut kanan-atas Hilang nafsu makan Berat badan menurun Demam Mual Mencret atau diare Muntah Air seni seperti teh dan/atau kotoran berwarna dempul Sakit sendi1 Infeksi HAV juga dapat meningkatkan tingkat enzim yang dibuat oleh hati menjadi di atas normal dalam darah. Sistem kekebalan tubuh membutuhkan sampai delapan minggu untuk mengeluarkan HAV dari tubuh. Bila timbul gejala, umumnya dialami dua sampai empat minggu setelah terinfeksi. Gejala hepatitis A umumnya hanya satu minggu, akan tetapi dapat lebih dari satu bulan. Kurang lebih 15 persen orang dengan hepatitis A mengalami gejala dari enam sampai sembilan bulan. Kurang lebih satu dari 100 orang terinfeksi HAV dapat 3

mengalami infeksi cepat dan parah (yang disebut fulminant), yang sangat jarang dapat menyebabkan kegagalan hati dan kematian1. Diagnosis Diagnosis hepatitis A ditegakkan dengan tes darah. Tes darah ini mencari dua jenis antibodi terhadap virus, yang disebut sebagai IgM dan IgG (Ig adalah singkatan untuk imunoglobulin). Pertama, dicari antibodi IgM, yang dibuat oleh sistem kekebalan tubuh lima sampai sepuluh hari sebelum gejala muncul, dan biasanya hilang dalam enam bulan. Tes juga mencari antibodi IgG, yang menggantikan antibodi IgM dan untuk seterusnya melindungi terhadap infeksi HAV. Bila tes darah menunjukkan negatif untuk antibodi IgM dan IgG, kita kemungkinan tidak pernah terinfeksi HAV, dan sebaiknya mempertimbangkan untuk divaksinasi terhadap HAV. Bila tes menunjukkan positif untuk antibodi IgM dan negatif untuk IgG, kita kemungkinan tertular HAV dalam enam bulan terakhir ini, dan sistem kekebalan sedang mengeluarkan virus atau infeksi menjadi semakin parah. Bila tes menunjukkan negatif untuk antibodi IgM dan positif untuk antibodi IgG, kita mungkin terinfeksi HAV pada suatu waktu sebelumnya, atau kita sudah divaksinasikan terhadap HAV. Kita sekarang kebal terhadap HAV1. Penatalaksanaan Dianjurkan istirahat total (bed rest) sampai pasien hampir bebas dari ikterus dan transaminase serum sudah menurun mendekati normal. Diit rendah lemak dan tinggi karbohidrat yang selama ini dianjurkan pada pasein-pasein yang menderita hepatitis virus baik untuk pasein yang tidak nafsu makan. Bila nafsu makan telah pulih maka pemberian diit tinggi protein dapat mempercepat penyembuhan4. Pencegahan Terhadap Infeksi Hepatitis dengan Penularan Secara Enterik HAV Pencegahan dengan imunoprofilaksis 1. Imunoprofilaksis sebelum paparan a. Vaksin HAV yang dilemahkan Efektifitas tinggi (Angka proteksi 94-100%) Sangat imunogenik (Hampir 100% pada subyek sehat) Antibodi protektif terbentuk dalam 15 hari pada 85-90% subjek 4

Aman, toleransi baik Efektifitas proteksi selama 20-50 tahun Efek samping utama adalah nyeri di tempat penyuntikan. b. Dosis dan jadual vaksin HAV 19 tahun. 2 dosis of HAVRIX (1440 Unit Elisa) dgn interval 6-12 bulan Anak > 2 tahun. 3 dosis HAVRIX (360 Unit Elisa), 0, 1, dan 6-12 bulan atau 2 dosis (720 Unit Elisa), 0, 6-12 bulan c. Indikasi vaksinasi Pengunjung ke daerah risiko tinggi Homoseksual dan biseksual IVDU Anak dan dewasa muda pada daerah yang pernah mengalami kejadian luar biasa luas Anak pada daerah dimana angka kejadian HAV lebih tinggi dari angka nasional Pasien yang rentan dengan penyakit hati kronik Pekerja laboratorium yang menangani HAV Pramusaji Pekerja pada bagian pembuangan air 2. Imunoprofilaksis pasca paparan5

HEPATITIS B Hepatitis B disebabkan oleh virus hepatitis B (HBV). HBV adalah virus nonsitopatik, yang berarti virus tersebut tidak menyebabkan kerusakan langsung pada sel hati. Sebaliknya, adalah reaksi yang bersifat menyerang oleh sistem kekebalan tubuh yang biasanya menyebabkan radang dan kerusakan pada hati. Seperti halnya dengan virus hepatitis A, kita dapat divaksinasikan terhadap HBV untuk mencegah infeksi. Cara penularan HBV sangat mirip dengan HIV. HBV terdapat dalam darah, air mani, dan cairan vagina, dan menular melalui hubungan seks, penggunaan alat suntik narkoba (termasuk jarum, kompor, turniket) bergantian, dan mungkin melalui penggunaan sedotan kokain dan pipa crack. Perempuan hamil dengan hepatitis B juga dapat menularkan virusnya pada bayi, kemungkinan besar saat melahirkan. Jumlah virus (viral load) hepatitis B dalam darah jauh lebih tinggi daripada HIV atau virus hepatitis C, jadi HBV jauh lebih mudah menular dalam keadaan tertentu (misalnya dari ibu-ke-bayi saat melahirkan). Seperti hepatitis A, hepatitis B dapat menyebabkan hepatitis akut bergejala. Tetapi berbeda dengan hepatitis A, hepatitis B dapat menjadi infeksi kronis (menahun). Ini berarti bahwa sistem kekebalan tubuh tidak mampu memberantas virus dalam enam bulan setelah terinfeksi. Dengan kata lain, virus tersebut terus berkembang dalam hati selama beberapa bulan atau tahun setelah terinfeksi. Hal ini meningkatkan risiko kerusakan hati dan kanker hati. Lagi pula, seseorang dengan HBV kronis dapat menularkan orang lain. Kurang dari 10 persen orang dewasa yang terinfeksi HBV mengalami infeksi HBV kronis. Sebaliknya, kurang lebih 90 persen bayi yang terinfeksi HBV saat lahir mengalami infeksi HBV kronis1. Ada obat yang dapat diberikan pada bayi setelah lahir untuk membantu mencegah hepatitis B. Anak muda yang terinfeksi HBV mempunyai risiko 25-50 persen mengalami hepatitis B kronis. Pada orang dewasa, kemungkinan menjadi HBV kronis tergantung pada sistem kekebalan tubuhnya. Misalnya, orang dengan sistem kekebalan yang lemah karena pencangkokan organ, melakukan cuci darah karena masalah ginjal, menjalankan kemoterapi, menerima terapi steroid untuk menekan sistem kekebalan, atau akibat infeksi HIV lebih mungkin menjadi HBV kronis dibandingkan dengan orang dengan sistem kekebalan yang sehat. Penelitian di AS menunjukkan bahwa lebih dari 90 persen orang dengan HIV pernah terinfeksi dengan HBV pada suatu waktu dalam kehidupannya, dan 15 persen terinfeksi HBV 6

kronis. Keadaan di Indonesia belum jelas, tetapi Depkes menyatakan bahwa 3-33 orang Indonesia terinfeksi HBV. PATOGENESIS Virus hepatitis B (VHB) masuk ke dalam tubuh secara parenteral. Dari peredaran darah partikel Dane masuk ke dalam hati dan terjadi proses replikasi virus. Selanjutnya selsel hati akan memproduksi dan mensekresi partikel Dane utuh, partikel HBsAg bentuk bulat dan tubuler, dan HBeAg yang tidak ikut membentuk partikel virus. VHB merangsang respons imun tubuh, yang pertama kali dirangsang adalah respons imun nonspesifik (innate immune response) karena dapat terangsang dalam waktu pendek, dalam beberapa menit sampai beberapa jam. Proses eliminasi nonspesifik ini terjadi tanpa restriksi HLA, yaitu dengan memanfaatkan sel-sel NK dan NK-T. Untuk proses eradikasi VHB lebih lanjut diperlukan respons imun spesifik, yaitu dengan mengaktifasi sel limfosit T dan sel limfosit B. Aktifasi sel T CD8+ terjadi setelah kontak reseptor sel T tersebut dengan kompleks peptida VHB- MHC kelas I yang ada pada permukaan dinding sel hati dan pada permukaan dinding Antigen Presenting Cell (APC) dan dibantu rangsangan sel T CD4+ yang sebelumnya sudah mengalami kontak dengan kompleks peptida VHB-MHC kelas II pada dinding APC. Peptida VHB yang ditampilkan pada permukaan dinding sel hati dan menjadi antigen sasaran respons imun adalah peptida kapsid yaitu HBcAg atau HBeAg. Sel T CD8+ selanjutnya akan mengeliminasi virus yang ada di dalam sel hati yang terinfeksi. Proses eliminasi tersebut bisa terjadi dalam bentuk nekrosis sel hati yang akan menyebabkan meningkatnya ALT atau mekanisme sitolitik. Di camping itu dapat juga terjadi eliminasi virus intrasel tanpa kerusakan sel hati yang terinfeksi melalui aktivitas Interferon gamma dan Tissue Necrotic Factor (TNF) alfa yang dihasilkan oleh sel T CD8+ (mekanisme nonsitolitik). Aktivasi sel limfosit B dengan bantuan sel CD4+ akan menyebabkan produksi antibodi antara lain anti-HBs, anti-HBc dan anti-HBe. Fungsi anti-HBs adalah netralisasi partikel VHB bebas dan mencegah masuknya virus ke dalam sel. Dengan demikian anti-HBs akan mencegah penyebaran virus dari sel ke sel. Infeksi kronik VHB bukan disebabkan gangguan produksi anti-HBs. Buktinya pada pasien Hepatitis B Kronik ternyata dapat ditemukan adanya anti-HBs yang tidak bisa dideteksi dengan metode pemeriksaan biasa karena anti-HBs bersembunyi dalam kompleks dengan HBsAg. Bila proses eliminasi virus berlangsung efisien maka infeksi VHB dapat diakhiri, sedangkan bila proses tersebut kurang efisien maka terjadi infeksi VHB yang menetap. Proses eliminasi VHB oleh respons imun yang tidak efisien dapat disebabkan oleh faktor 7

virus ataupun faktor pejamu. Faktor virus antara lain: terjadinya imunotoleransi terhadap produk VHB, hambatan terhadap CTL yang berfungsi melakukan lisis sel-sel terinfeksi, terjadinya mutan VHB yang tidak memproduksi HBeAg, integrasi genom VHB dalam genom sel hati. Faktor pejamu antara lain: faktor genetik, kurangnya produksi IFN, adanya antibodi terhadap antigen nukleokapsid, kelainan fungsi limfosit, respons antiidiotipe, faktor kelamin atau hormonal. Salah satu contoh peran imunotoleransi terhadap produk VHB dalam persistensi VHB adalah mekanisme persistensi infeksi VHB pada neonatus yang dilahirkan oleh ibu HBsAg dan HBeAg positif. Diduga persistensi tersebut disebabkan adanya imunotoleransi terhadap HBeAg yang masuk ke dalam tubuh janin mendahului invasi VHB, sedangkan persistensi pada usia dewasa diduga disebabkan oleh kelelahan sel T karena tingginya konsentrasi partikel virus. Persistensi infeksi VHB dapat disebabkan karena mutasi pada daerah precore dari DNA yang menyebabkan tidak dapat diproduksinya HBeAg. Tidak adanya HBeAg pada mutan tersebut akan menghambat eliminasi sel yang terinfeksi VHB5. GEJALA KLINIS Tidak semua yang terinfeksi HBV mengalami gejala hepatitis. Antara 30 dan 40 persen orang terinfeksi virus ini tidak mengalami gejala apa pun. Gejala, bila ada, biasanya timbul dalam empat sampai enam minggu setelah terinfeksi, dan dapat berlangsung dari beberapa minggu sampai beberapa bulan. Gejala hepatitis B akut serupa dengan gejala infeksi HAV. Beberapa orang yang mengalami gejala hepatitis B akut merasa begitu sakit dan lelah sehingga mereka tidak dapat melakukan apa-apa selama beberapa minggu atau bulan. Seperti dengan HAV, kurang dari 1 persen orang terinfeksi HBV dapat mengalami infeksi cepat dan berat (fulminant); walaupun hal ini sangat jarang tetapi dapat menyebabkan kegagalan hati dan kematian. Bila sistem kekebalan tubuh tidak mampu mengendalikan infeksi HBV dalam enam bulan, gejala hepatitis B kronis dapat muncul. Tidak semua orang dengan hepatitis B kronis mengalami gejala. Beberapa orang kadang kala mengalami gejala yang hilang setelah beberapa waktu, sementara yang lain mengalami gejala terus-menerus. Gejala hepatitis B kronis dapat serupa dengan yang dialami dengan hepatitis B akut. Gejala ini cenderung ringan sampai sedang dan biasanya bersifat sementara. Gejala tambahan dapat terjadi, terutama pada orang yang sudah lama mengalami hepatitis B kronis. Gejala ini termasuk ruam, urtikaria (kaligata rasa gatal yang berbintik-bintik merah dan bengkak), 8

artritis (peradangan sendi), dan polineuropati (kesemutan atau rasa terbakar pada lengan dan kaki) 1. Diagnosis

Tabel 1. Perbandingan hasil pemeriksaan serologi hepatits B3 Penatalaksanaan Pada saat ini dikenal 2 kelompok terapi untuk hepatitis B kronik yaitu: I. Kelompok Imunomodulasi Interferon Timosin alfa 1 Vaksinasi Terapi Lamivudin Adefovir Dipivoksil Tujuan pengobatan hepatitis B kronik adalah mencegah atau menghentikan progresi jejas hati (liver injury) dengan cara menekan replikasi virus atau menghilangkan injeksi. Dalam pengobatan hepatitis B kronik, titik akhir yang sering dipakai adalah hilangnya petanda replikasi virus yang aktif secara menetap (HBeAg dan DNA VHB). Pada umumnya, serokonversi dari HBeAg menjadi anti-HBe disertai dengan hilangnya DNA VHB dalam serum dan meredanya penyakit hati. Pada kelompok pasien hepatitis B kronik HBeAg negatif, serokonversi HBeAg tidak dapat dipakai sebagai titik akhir terapi dan respons terapi hanya dapat dinilai dengan pemeriksaan DNA VHB5.

II. Kelompok Terapi Antivirus

10