BAB II TINJAUAN PUSTAKA

Menopause berasal dari bahasa Yunani yaitu mens yang berarti bulan dan pausis yang berarti berhenti. Seorang wanita dikatakan menopause jika tidak mengalami haid selama minimal 12 bulan. Pada pemeriksaan laboratorium akan ditemukan kadar follicle stimulating hormone (FSH) darah > 40 mIU/ml; dan kadar estradiol < 30 pg/ml. 1,2 Pada periode menars, wanita umumnya memiliki siklus haid yang lebih panjang selama 5 sampai 7 tahun kemudian panjang siklus haid akan semakin pendek seperti pada usia reproduksi, dan memasuki usia 40 tahun siklus haid akan memanjang kembali dan wanita akan lebih sering mengalami siklus haid anovulasi selama 2 sampai 8 tahun sebelum memasuki periode menopause. 1,2 Sherman, dkk melaporkan usia wanita menopause rata-rata 45 tahun dan dijumpai peningkatan sedikit kadar hormon estradiol pada masa perimenopause yaitu 1 tahun sebelum terjadinya menopause.1,2,3 Penelitian Womens Health Across the Nation (SWAN) melaporkan usia wanita rata-rata saat memasuki periode menopause berkisar 51,4 tahun; dan saat mencapai usia menopause dapat terjadi lebih awal pada wanita yang memiliki kebiasaan merokok, pendidikan rendah, status ekonomi yang rendah, dan wanita yang mengalami menopause di usia yang lebih tua dapat dipengaruhi oleh jumlah paritas dan penggunaan pil kontrasepsi.2,3

2.1.

Produksi Hormon Pasca Menopause.

Osteoporosis merupakan suatu gangguan metabolisme tulang yang dapat dialami oleh hampir semua wanita pasca menopause. Salah satu faktor resiko terpenting yang menyebabkan terjadinya osteoporosis adalah penurunan kadar hormon estrogen dan diperkirakan akan meningkatkan risiko terjadinya osteoporosis sampai tiga kali jika gangguan keseimbangan hormonal ini tidak diterapi.5 Wanita pasca menopause akan mengalami peningkatan kadar hormon FSH sebanyak 10 sampai 20 kali dan peningkatan hormon luteinizing hormone (LH) sebanyak 3 kali nilai normal dan mencapai kadar tertinggi setelah 1 sampai 3 tahun pasca menopause, yang
Universitas Sumatera Utara

memperlihatkan kegagalan fungsi ovarium; yang disebabkan oleh perubahan sel stroma ovarium menjadi jaringan mesenkim sehingga menurunkan kemampuan ovarium dalam menghasilkan hormon steroid.1,2 Pada masa menopause, ovarium mensekresikan hormon androstenedion dan testosteron sehingga terjadi peningkatan kadar hormon ini 1.5 kali pada saat menjelang menopause. Produksi hormon androstenedion pada masa menopause sebagian besar berasal dari kelenjar adrenal ginjal dan sebagian kecil diproduksi oleh ovarium. Hal ini terutama terjadi pada tahun pertama pasca menopause. 1,2 Pada awal pasca menopause hormon tetosteron ini dihasilkan oleh perubahan hormon androstenedion di perifer, dan pada masa menopause lanjut hormon testosteron ini dihasilkan oleh kelenjar supra renal. Kadar estradiol didalam darah pada wanita pasca menopause diperkirakan sebesar 10-20 pg/ml dan sebagian besar hormon estrogen ini berasal dari perubahan androstenedion menjadi estrone dan kemudian berubah menjadi estradiol di jaringan perifer. Kecepatan rata-rata dari produksi hormon estrogen pada wanita pasca menopause adalah 45 g/ 24 jam.2 Tabel 1. Perubahan kadar hormon steroid di sirkulasi darah wanita pasca menopause2 Premenopause Estradiol Estrone Tetosterone Androstenedion 40 400 pg/ml 30 200 pg/ml 20 80 ng/ml 60 300 ng/ml Pasca menopause 10 -20 pg/ml 30 -70 pg/ml 15 -70 ng/ml 30 - 150 ng/ml

Perubahan androstenedion menjadi estrogen ini dipengaruhi oleh peningkatan berat badan yang mempengaruhi perubahan proses aromatisasi androgen, Saat aktivitas produksi hormon steroid dari jaringan ovarium terhenti maka akan terjadi peningkatan sekresi dari hormon FSH dan LH sehingga aktivitas steroidogenesis di ovarium terhenti.1,2

Universitas Sumatera Utara

2.2. Dampak Penurunan Kadar Hormon Estrogen pada Wanita Pasca Menopause. Wanita yang memasuki periode menopause akan mengalami gangguan keseimbangan hormon steroid. Penurunan kadar estrogen didalam darah dapat mengakibatkan terjadinya gangguan vasomotor, gangguan kardiovaskuler, gangguan psikis dan daya ingat, metabolisme, serta terjadinya osteoporosis. 1,2,4 Wanita pasca menopause membutuhkan pelayanan kesehatan yang optimal untuk mencegah terjadinya gangguan-gangguan yang diakibatkan perubahan status hormonal dan peningkatan kualitas hidup wanita pasca menopause.4

2.3. Definisi Osteoporosis. Osteoporosis berasal dari kata osteos (tulang) dan porous (keropos); sehingga osteoporosis disebut juga pengeroposan tulang yaitu tulang menjadi tipis, rapuh, dan keropos serta mudah patah.2 WHO (1994) menyatakan definisi osteoporosis sebagai suatu gangguan pada tulang yang ditandai oleh penurunan massa tulang dan kerusakan mikroarsitektur jaringan tulang; yang meningkatkan risiko terjadinya patah tulang.3 National Institute of Health (NIH) Consensus (2000) menyatakan definisi osteoporosis sebagai suatu gangguan pada tulang dimana terjadi penurunan kekuatan tulang dan Kekuatan tulang ditentukan oleh densitas
7

meningkatkan resiko terjadinya patah tulang. mineral tulang dan kualitas tulang. 2.4. Fisiologi Tulang.

Jaringan tulang mengalami proses remodeling yang berlangsung secara terus menerus dimana terjadi proses resorpsi dan formasi tulang yang berlangsung secara bersamaan. Proses remodeling ini sangat diperlukan tulang untuk beradaptasi terhadap gangguan mekanik dan perubahan fisiologi tulang sehingga susunan matriks tulang menjadi kuat. 1,6,17 Integritas massa tulang ditentukan oleh keseimbangan antara proses formasi dan resorpsi tulang. Perubahan dalam proses remodeling tulang akan mengakibatkan terjadinya ketidakseimbangan antara proses penghancuran tulang dan pembentukan tulang, proses ini merupakan dasar terjadinya hampir semua gangguan metabolisme tulang dan osteoporosis.1,
3,11,19

Universitas Sumatera Utara

Proses remodeling tulang merupakan hasil kerja dari dua jenis sel yang bekerja secara berlawanan memegang peranan penting terhadap proses ini yaitu sel osteoblast yang bekerja membentuk matriks tulang baru dan sel osteoclast yang menghancurkan matriks tulang.15

2.5.

Komposisi jaringan tulang.

2.5.1. Struktur makro tulang. Jaringan tulang bersama kartilgo merupakan penyusun sistem skeletal pada tubuh manusia yang berfungsi untuk melindungi sumsum tulang; organ-organ vital yang lemah; dan pergerakan tubuh manusia. Selain itu jaringan tulang juga mempunyai fungsi untuk menjaga keseimbangan ion kalsium dan fosfat di dalam tubuh.1,6,11,12 2.5.2. Struktur Dasar Dan Komposisi Tulang. Jaringan tulang secara mendasar terbagi atas 2 tipe dasar yang menyusun kerangka manusia yaitu tulang kortikal dan tulang trabekular.17 Tulang kortikal meliputi 80% dari kerangka. Tulang kortikal memiliki struktur yang sesuai untuk fungsi mekanik, struktural dan protektif karena 80-90% dari jaringan tulang kortikal telah terkalsifikasi dan padat. Tulang kortikal adalah komponen mayor dari tulang panjang dan merupakan permukaan perlindungan luar dari seluruh tulang. Tulang kortikal memiliki aktifitas metabolik tulang yang relatif rendah.1,6,17 Tulang trabekular atau cacellanous bone merupakan penyusun 20% jaringan tulang dari kerangka manusia. Tulang trabekular memiliki aktifitas metabolik yang relatif lebih tinggi bila dibandingkan dengan tulang kortikal; relatif kurang padat, dan hanya 5-20% tulang trabekular yang terkalsifikasi. Secara mikroskopis, tulang trabekular memiliki gambaran seperti sarang madu karena diikat dengan trabekula yang dapat meningkatkan luas area permukaan tulang. Karena proses remodeling atau metabolisme tulang hanya terjadi pada daerah permukaan tulang saja, maka struktur tulang trabekular ini menyebabkan peningkatan aktifitas metabolisme yang lebih tinggi pada tulang trabekular. Sehingga meskipun tulang kortikal memiliki jumlah empat kali lipat dari tulang trabekular, tetapi jumlah total aktifitas metabolik dari kedua tipe tulang tersebut hampir sama.1,6,12,17. Jaringan kolagen tipe 1 merupakan penyusun lebih dari 90% matriks organik tulang. Meskipun jaringan ikat dan beberapa jaringan lainnya pada tubuh juga mengandung jaringan kolagen tipe 1, tetapi jaringan tulang memiliki lebih banyak jaringan kolagen tipe 1 ini dan lebih banyak mengalami proses pergantian protein kolagen. Jaringan kolagen tipe 1 pada
Universitas Sumatera Utara

tulang ini memiliki struktur tripel heliks dari 3 rantai, dan salah satunya memiliki gugusan asam amino proline dan hydroxyproline . Jaringan kolagen tipe 1 ini disintesis oleh peptida tambahan yang relatif banyak sebagai prekursor pada gugus karboksiterminal dan ujung aminoterminal; protein tambahan ini pecah selama sekresi dan proses pembentukan urat saraf. Kolagen tipe 1 dari jaringan tulang berbeda dari kebanyakan jaringan lainnya yang mengandung ikatan hydroxylysylpyridinoline dan lysylpyridinoline. Ikatan ini berlangsung antara lysine atau residu hydroksylisyne pada gugus karboksiterminal non heliks atau ujung aminoterminal,dan disebut sebagai telopeptide; dan pada bagian heliks dari kolagen-kolagen yang berdekatan. Proses ini membentuk satu ikatan pyridynoline dan deoksypiridynoline pada struktur kolagen tipe 1.6,12,17. 2.5.3. Matriks tulang inorganik Matriks tulang inorganik terutama terdiri dari mineral tulang yang merupakan penyusun 70% dari jaringan inorganik tulang dewasa, yang terutama terdiri dari ion kalsium dan ion phosphat yang terikat dalam bentuk kristal hidroksiapatit yang memperkuat jaringan organik tulang. 12,17 Kristal-kristal mineral tulang biasanya berukuran kecil dan merupakan penyaring masuknya ion kalsium dan fosfat ke dalam tulang. Pemberian diet nutrisi yang kaya kation seperti magnesium dan strontium akan menyebabkan ion-ion tersebut berikatan dengan mineral tulang menggantikan ion kalsium pada ikatan kalsium laktat. 1,6,12. 2.5.4. Sel-sel yang Terlibat dalam Metabolisme Tulang. Sel osteoclast dan osteoblast merupakan komponen biologi yang berperan penting pada metabolism tulang yang berlangsung pada unit metabolisme tulang (BMU). Osteoclast berfungsi untuk meresorbsi tulang yang ada dan aktif dalam siklus remodeling tulang. Osteoclast merupakan turunan dari penyatuan sel-sel monosit yang bergaris-garis dan biasanya berinti banyak dengan bagian atas dan basolateral yang berbeda secara morfologi dan fungsional. Bagian atas dari osteoclast merupakan lapisan matriks tulang yang berfungsi untuk sekresi enzim dan proton yang berperan penting dalam proses remodeling tulang. Membran kutub basolateral dari osteoclast memiliki reseptor hormon dan substansi lainnya.
6,12,17

Osteoclast bekerja dengan

memisahkan komponen-komponen mikro melalui penetrasi yang

membran yang disebut dengan sealing zone. Komponen mikro ekstrasesluler

Universitas Sumatera Utara

terisolasi ini akan

menyebabkan terjadinya penurunan pH. Pada sealing zone juga

ditemukan enzim-enzim yang poten antara lain phosphatase acid, aryl-sulfatase, metalloproteinase, beta-glucuronidase, cystein-proteinase, dan beta-glycerophosphatase yang berperan dalam proses resorbsi tulang. Komponen-komponen mikro dan enzim ini berfungsi untuk mengikis tulang dan membentuk terminal yang melengkung dan disebut sebagai lacuna. 6,12,17. Osteoblast merupakan komponen biologi yang terlibat dalam proses pembentukan tulang. Setelah proses pengikisan tulang dan pembentukan lakuna oleh osteoclast maka akan terbentuk osteoid, yang terdapat pada bone metabolisme unit (BMU). Osteoblast secara histologi memiliki satu inti dan mempunyai hubungan yang luas terhadap jaringan retikulum endoplasma, organela-organela yang bertanggung jawab terhadap sintesa protein yang merupakan penyusun matriks tulang. Sebagian dari osteoblast terperangkap dalam matriks tulang dan akan membentuk osteosit; dan sering dianggap inaktif secara metabolik. Osteosit dapat mendeteksi mikrofraktur atau gangguan dalam struktur tulang dan kemudian memberikan sinyal kepada osteoblast mengenai adanya defek pada tulang tersebut.6,12

2.5.5. Proses Remodeling Tulang Pada Wanita Pasca Menopause. Semua tulang manusia dewasa adalah turunan dari tulang-tulang sebelumnya yang mengalami proses remodeling yang berlangsung terus menerus; dimana bila terjadi mikrolesi pada tulang maka akan diikuti perbaikan tulang . Setiap tahun akan terjadi proses remodeling pada tulang trabekuler sebanyak 25 % dan pada tulang kortikal sebanyak 3 %.
1,19.

Penurunan massa tulang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara proses resorpsi dan formasi tulang oleh sel osteoclast dan osteoblast. Osteoporosis pasca menopause secara biokimia disebabkan oleh penurunan hormon estrogen yang menyebabkan terjadinya peningkatan aktivitas osteoclast yang berlebihan, sehingga proses osteoporosis pertama sekali akan menghancurkan tulang-tulang trabekuler.1,5,11. Proses remodeling tulang ini berlangsung di permukaan tulang; proses penghancuran tulang oleh osteoclast ini memerlukan waktu antara 7-10 hari dan proses pembentukan tulang oleh osteoblast memerlukan waktu antara 2-3 bulan.19 Gambar dibawah ini akan memperlihatkan proses remodeling tulang yang terjadi hanya pada satu arah, dengan koordinasi yang baik, dan dipengaruhi oleh hormon-hormon dan faktor faktor lain. 17

Universitas Sumatera Utara

Seperti yang diperlihatkan pada gambar diatas, proses remodeling tulang selalu dimulai pada fase yang tidak bergerak ( quiscence). Aktivasi osteoclast diawali oleh sitokin yang akan merangsang monosit-monosit yang merangsang aktivasi osteoclast sehingga terjadi ikatan osteoclast dan matriks ekstraselular tulang. 1,6,17 Enzim proteolitik seperti enzim kathepsin K kolagenase membantu kerja osteoclast dalam demineralisasi tulang. Osteoclast akan mengaktifkan pompa proton dan membuka pintu ion klorida (CIC-7) dan terjadilah penurunan pH pada tempat terjadinya resorpsi tulang dilakuna Howships dengan diameter lakuna kira-kira 100 m dan dalamnya 50 m, kemudian terjadi penghancuran kristal hidroksiapatit. Proses resorpsi tulang ini akan kemudian terhenti dan osteoblast akan ditarik ke sisi unit metabolisme tulang (BMU). 1,6,12,17 Aktivasi osteoblast dimulai pada sisi dalam lakuna Howships yang tersusun dibawah matriks osteoid, yang terutama terdiri dari jaringan kolagen tipe 1. Proses pengisian lakuna oleh osteoid ini memerlukan waktu sekitar 80 hari. Pembentukan matriks yang baru ini akan mengandung mineral hydroxyapatite, dan menyebabkan unit metabolisme tulang (BMU) dapat meregang. Area yang diperbaiki ini kemudian akan melewati fase tidak bergerak untuk menyelesaikan siklus tulang selama 60 sampai 120 hari. Osteocalsin merupakan matriks yang disekresikan oleh osteoblast dan memegang peranan penting dalam proses mineralisasi kristal-kristal hydroxyapatite. 1,6,17,19,20. Proses remodeling tulang ini membutuhkan keseimbangan koordinasi yang baik antara osteoblast, osteoclast dan sel-sel endotel. Pada wanita usia reproduksi, keseimbangan proses ini berjalan dengan baik, dan memasuki masa klimakterium maka akan terjadi gangguan keseimbangan proses ini yang dipengaruhi oleh penurunan hormon estrogen; dimana terjadi penurunan kecepatan pembentukan tulang baru oleh osteoblast dan peningkatan kerja

Universitas Sumatera Utara

osteoclast dan dengan sendirinya proses penggantian tulang akan berlangsung dengan sangat cepat (High Turnover).1,11. Peningkatan aktivasi unit multiseluler tulang pada wanita pasca menopause akan menyebabkan terjadinya peningkatan jumlah osteoclast dan proses resopsi tulang dilakuna (gambar 4a). Jika terjadi peningkatan resopsi tulang maka akan terjadi peningkatan formasi tulang (gambar 4b).6

In post-menopausal osteoporosis, the decrease of estrogen will lead to increased numbers of osteoclasts and, thus, enhanced numbers of bone multi-cellular units (A). As a consequence, the urinary excretion of calcium and collagen degradation products, such as deoxypyridinoline crosslinks, will be increased. Since more bone multi-cellular units are present in the skeleton of a post-menopausal woman, the number of active osteoblasts will be enhanced, and because of that, the serum level of osteocalsin will be increased (B). The more severe the osteoporosis, the more bone multi-cellular units will be present, and therefore the number of active osteoblasts and serum osteocalsin levels will be an indicator of "high turnover" osteoporosis. However, since the individual osteoblasts are less-wellfunctioning because of the lack of estrogen, the net effect of resorption and bone formation will be such that the amount of bone tissue will decrease Secara fisiologis 10% dari jaringan akan mengalami proses pergantian tulang setiap tahunnya, dan terdapat seribu BMU pada berbagai fase dari siklus tulang setiap waktunya. Sehingga proses defisit pada BMU secara bertahap dapat berperan dalam keropos tulang dari waktu ke waktu. Pada osteoporosis akan terjadi penipisan pada tulang kompakta dan spongiosa, sedangkan aktivitas tulang pada jaringan trabekuler masih berlangsung, sehingga ketidakseimbangan proses remodeling tulang ini dapat diperbaiki dengan terapi yang adekuat.
1,6,12,17.

Pada wanita terdapat percepatan penurunan densitas tulang pada usia pasca menopause yaitu pada usia 45-60 tahun. Kehilangan jaringan tulang ini disebut sebagai osteoclastmediated; karena pada proses ini osteoclastt akan mengikis lakuna yang lebih dalam dari 50m. Proses kehilangan ini akan mengaktifkan osteoblast pembentuk tulang, matriks dari lakuna yang lebih dalam pulih secara tidak komplit selama fase pembentukan siklus tulang. 20
Universitas Sumatera Utara

Secara umum, protein dan substansi lainnya diproduksi, dimodifikasi, dan dikeluarkan atau didegradasi oleh pengaktifan sel osteoclast dan osteoblast pada fase yang berbeda dari siklus sel dan menunjukkan penanda biokimia yang digunakan dapat untuk memantau proses metabolisme tulang.18,19,20. Osteocalsin merupakan salah satu dari penanda aktivitas metabolisme tulang spesifik yang dihasilkan oleh sel osteoblast yang terdapat didalam matriks tulang organik dan digunakan sebagai penanda aktivitas pembentukan tulang. Osteocalsin merupakan protein spesifik yang dapat dideteksi melalui pemeriksaan ELISA.
18,19,20.

Pada wanita pasca menopause yang menderita osteoporosis terjadi peningkatan osteocalsin yang disebabkan oleh peningkatan aktivitas osteoblast. Pada wanita pasca menopause akan terjadi peningkatan jumlah sel osteoclast yang sama dengan peningkatan jumlah sel osteoblast yang berperan dalam proses pembentukan tulang bersamaan dengan proses resorpsi sehingga terjadi penurunan densitas mineral tulang. 18,19,20.

2.5.6. Pengaturan Metabolisme Tulang Proses metabolisme tulang diatur oleh hubungan yang terjadi antara hormon dan faktorfaktor lainnya. Fibroblast Growth Factors (FGF, tipe asam dan basa) akan meningkatkan proses proliferasi osteoblast dan sintesis jaringan kolagen di dalam tulang. FGF umumnya terpisah dan berada disekitar sel osteoblast tetapi mekanisme kerja FGF yang tepat belum diketahui. FGF dasar merupakan aktivator yang lebih kuat. Insuline-like growth factors (IGF, tipe 1 dan 2) atau somatomedin, yang meningkatkan jumlah protein dari osteoid dengan cara mempromosikan proliferasi preosteoblast dan dengan mengurangi degradasi kolagen yang diikuti oleh peningkatan sintesis protein.2,6,12. Perubahan bentuk faktor-faktor pertumbuhan (TGF, 1 dan 2) yang diduga berperan penting pada proses pematangan sel dengan merangsang sel-sel prekursor menjadi osteoblast; dan sintesis alkaline fosfatase; ekspresi TGF- yang juga berhubungan dengan sintesis jaringan kolagen tipe 1. Faktor pertumbuhan yang berasal dari platelet (PDGF) juga ditemukan pada matriks tulang yang protein.2,6,12 Osteoblast dan osteoclast responsif terhadap berbagai macam prostaglandin, dan faktor nekrosis jaringan (=cachectin dan =lymphotoxin) dapat meningkatkan sintesa jaringan kolagen pada preosteoblast, tetapi dapat menurunkan sintesa jaringan kolagen pada banyak
Universitas Sumatera Utara

juga merangsang kerja sel osteoprogenitor dan pembentukan

sel matur lain. Colony stimulating factors (CSF) terlibat dalam proses proliferasi osteoclast dan penghantaran informasi antara osteoclast dan osteoblast.2,6,12 Tabel dibawah ini memperlihatkan keterlibatan hormon-hormon sistemik pada pengaturan metebolisme tulang. hormon-hormon ini dapat mempengaruhi kerja sel progenitor, osteoblast dan/atau osteoclast. 17

Universitas Sumatera Utara

Tabel 2. Hormones and Factors Involved in Bone Metabolism Effect on Bone Turnover Increase

Hormone or Factor Parathyroid hormone Thyroxine (T3)

Cells Effected Progenitor, osteoblasts Osteoclasts

Mechanism of Effect High level stimulate osteoblasts causing increased osteoclast activity, increased activation frequency, and accelerated bone loss. High concentrations increase resorption with differential effects on cortical and cancellous bone; cortical bone lost preferentially With deficiency, osteblasts stimulated causing increased osteoclast activity, increased activation frequency, and accelerated bone loss With deficiency osteblasts stimulated causing increased osteoclast activity, increased activation frequency, and accelerated bone loss Deficiency causes increased activation frequency but also inhibits mineralization of newly synthesized osteoid matrix Increased concentration have profound effect by both increasing bone resorption and inhibiting bone formation, leading to accelerated bone loss Inhibits bone resorption; used therapeutically to treat increased bone loss, e.g. Pagets disease and high turnover osteoporosis Causes increased IGF-1 synthesis in liver, resulting in increased collagen synthesis by osteoblasts

Increase

Estrogen

Decrease

Osteoblasts

Testosterone

Decrease

Osteoblasts

Vitamin D (calcidol, calcitriol) Cortisol

Decrease

Osteoblasts

Increase

Progenitor, osteoblasts osteoclasts ?

Calcitonin

Decrease

Insulin

Decrease

Osteoblasts

Vitamin D terdiri dari 2 substansi, calcifediol (1,25-dihydroxyvitamin D) dan calcitriol (1,25trihydroxivitamin D). Efek kelebihan hormon paratiroid yang dimodulasi oleh IGF-1 dan CSF. Hormon Paratiroid ini dibutuhkan untuk mengubah calsifediol menjadi calsitriol karena hormon ini merupakan stimulator utama pada aktifitas 1- hydroxylase di ginjal. Perubahan calsifediol menjadi calsitriol berperan dalam proses maturasi osteoblast. Penurunan konsentrasi dari calsifediol dan calsitriol berhubungan dengan peningkatan aktifasi unit metabolisme pada tulang atau BMU. Bila dibandingkan dengan hormon kortisol, hormon paratiroid ( hormon kalsitropik ) dan vitamin D akan beraksi secara tidak langsung dalam menyebabkan keropos tulang.2,6,8,17

Universitas Sumatera Utara

Hormon estrogen berperan penting dalam pengaturan dasar remodeling tulang dan terapeutik pada wanita. Penurunan estrogen dapat menurunkan produksi matriks osteoid, peningkatan pembentukan tulang trabekular, dan memacu proses resorpsi tulang dan peningkatan turnover tulang.Hormon glukokortikoid juga dapat menyebabkan peningkatan sensitivitas osteoclast terhadap efek resorbsi tulang dari konsentrasi PTH yang beredar di sirkulasi. 2,6,8,17,20 Reseptor estrogen yang berada di dalam sitosol, yaitu reseptor estrogen (ER), dan ER diekspresikan terbanyak pada jaringan epitel dan mesenkim termasuk osteoblast. Stimulasi reseptor estrogen pada osteoblast akan mengaktivasi aktivitas anabolik osteoblast dan menurunkan mengaktivasi osteoclast dan menghalangi aktivitas resorbsi tulang. Reseptor estrogen tidak hanya dapat mengikat estrogen, tetapi dapat juga mengikat modulator reseptorestrogen selektif (SERMs), yang mengaktivasi reseptor estrogen pada tulang. Hormon estrogen juga berperan dalam pengaturan prostaglandin. Prostaglandin E2 (PGE2) merupakan stimulator yang kuat terhadap proses resorpsi tuang dan pembentukan osteoclast.2,6,17,20.

Manolagas (2000) melaporkan bahwa hormon estrogen dapat menurunkan apoptosis sel osteoblast sehingga memperpanjang umur sel-sel osteoblast, hal inilah yang merupakan mekanisme estrogen untuk mengendalikan proses pembentukan tulang. 6 Chen,dkk (2005) melaporkan bahwa hormon estrogen mempengaruhi apoptosis dari sel osteoblast dan sel osteoclast melalui mekanisme fosforilasi Erk, sejak diketahui bahwa hormon estrogen menyebabkan fosforilasi transien di sel osteoclast.
6

osteoblast, osteocytes dan

Hormon kalsitonin merupakan hormon kalsitropik yang merupakan penghambat yang efektif terhadap proses resorbsi tulang. Saat ini, mekanisme kerja hormon kalsitonin tidak diketahui, tetapi hormon tersebut telah digunakan untuk mengobati pasien dengan turnover osteoporosis yang tinggi, penyakit paget, dan hiperkalemi yang terjadi pada penyakit keganasan.1,2,4,17,20 Peningkatan konsentrasi hormon tiroid, hormon prolaktin, hormon pertumbuhan akan meningkatkan produksi IGF-1 oleh osteoblast, sehingga terjadi peningkatan proliferasi preosteoblastik, sintesa protein dan penurunan degradasi protein.2,4,17. Hormon kortisol dan steroid dapat meningkatkan turnover tulang secara langsung merangsang proses resorpsi dan formasi tulang. Pengobatan jangka pendek dengan glukokortikoid akan meningkatkan sintesis jaringan kolagen tipe 1, yang berhubungan dengan ikatan IGF-1. Pengobatan kortikosteroid jangka panjang menurunkan proliferasi dari sel preosteoblastik,

Universitas Sumatera Utara

berkurangnya pembentukan osteoid, sehingga akan mengakibatkan terjadinya osteoporosis pada tulang.1,2,17

2.6.Faktor Risiko Osteoporosis. Risiko terjadinya patah tulang sangat tergantung pada kekuatan tulang. Kekuatan tulang ditentukan oleh beberapa faktor utama yaitu massa tulang, kandungan mineral tulang, dan mikroarsitektur tulang. Massa tulang maksimal ( peak bone mass) pada wanita 25 sampai 40% lebih rendah daripada massa tulang maksimal pria. Massa tulang maksimal dicapai pada usia antara 25 sampai 30 tahun, sedangkan densitas mineral tulang maksimal dicapai pada usia 18 tahun. Densitas mineral tulang berhubungan oleh mikroarsitektur tulang dan densitas mineral tulang. 1,4,7. Peningkatan usia akan mengakibatkan terjadinya penurunan massa tulang. Proses pembongkaran tulang (absorbsi) lebih cepat daripada proses pembentukan tulang ( formasi ). Lebih kurang 20 % kehilangan massa tulang pada wanita ini terjadi pada 5 sampai 7 tahun pasca menopause, sehingga di perkirakan kehilangan massa tulang ini berhubungan dengan penurunan kadar estrogen.1,4,7,8 Faktor risiko terjadinya osteoporosis4 Tabel 3. Risk factor that identify who should be assesed for osteoporosis Major Risk Factor Age 65 years Vertebral compression fracture Fragility fracture after age 40 Family history of osteoporotic fracture Systemic glucocorticoid therapy 3 months Malabsorbtion syndrome Primary hyperparatiroidism Propensity to fall Osteopenie appearent on X-ray film Hypogonadism Early menopause ( before age 45 ) Beberapa faktor resiko osteoporosis yang tidak dapat dicegah antara lain yaitu riwayat keluarga yang menderita osteoporosis; riwayat pernah mengalami fraktur tulang; ras kulit
Universitas Sumatera Utara

Minor Risk Factor Rheumatoid artritis Past history of clinical hyperthyroidism Chronic anticonvulsant therapy Low dietary calsium intake Smoker Excessive alcohol intake Excessive caffeine intake Weight 57 kg Weight loss 10% of weight at age 25 Chronic heparin therapy

putih; usia lanjut ( > 65 tahun ); jenis kelamin wanita; penyakit sistemik; gangguan absorbsi; dan gangguan hormonal.4,8.

Beberapa faktor risiko terjadinya osteoporosis yang dapat dicegah antara lain yaitu merokok; konsumsi kalsium dan vitamin D yang kurang; kebiasaan minum alkohol; konsumsi kafein; kebiasaan olahraga dan aktivitas harian; dan lain-lain. 4,8.

Berikut ini akan dijelaskan beberapa faktor risiko osteoporosis yang dapat dicegah yaitu : a. Kalsium.

Beberapa penelitian yang telah dilakukan terhadap wanita pada awal pasca menopause untuk melihat hubungan suplementasi kalsium dalam pencegahan terjadinya osteoporosis. Penelitian ini menunjukkan bahwa kehilangan kalsium yang berlangsung cepat pada wanita pasca menopause berhubungan dengan penurunan kadar estrogen yang terjadi pada wanita tersebut, sehingga mereka memerlukan suplementasi kalsium yang adekuat.
2

Lateef, 2009 melaporkan hubungan korelasi negatif antara jumlah konsumsi kalsium dengan kadar penanda osteocalsin dan C-telopeptide pada kelompok pasca menopause dan premenopause dengan r = -0.44 dan r = -0.21.26 Salleh, 2010 melaporkan hubungan korelasi yang tidak bermakna antara kadar penanda proses remodeling tulang dan jumlah konsumsi kalsium harian.27 Kalsium dibutuhkan tubuh untuk membentuk dan mempertahankan kekuatan tulang dan gigi; membantu proses pembekuan darah dan penyembuhan luka; penghantaran rangsangan saraf; produksi hormon dan enzim-enzim; kontraksi otot; transpor ion melalui membran sel; dan pencegahan osteoporosis.49 Penyerapan kalsium di dalam tubuh dipengaruhi oleh beberapa hormon tubuh antara lain hormon paratiroid, kalsitonin, vitamin D dan estrogen. Penurunan penyerapan kalsium oleh tubuh pada wanita pasca menopause disebabkan oleh penurunan kadar hormon estrogen yang menyebabkan terjadinya penurunan kadar 1,25-dihydroxyvitamin D. Sehingga pemberian suplementasi kalsium pada wanita pasca menopause sebaiknya diberikan bersama hormon estrogen dan vitamin D.2

Universitas Sumatera Utara

Pada wanita pasca menopause yang memperoleh terapi sulih hormon membutuhkan asupan kalsium sebanyak 1000 mg per hari untuk mencegah terjadinya osteoporosis dan mencapai kecukupan keseimbangan kalsium nol ( zero calsium balance ). Jumlah kalsium yang diperoleh dari makanan sehari-hari diharapkan memenuhi kebutuhan kalsium sebanyak 500 mg perhari, sehingga wanita tersebut hanya membutuhkan tambahan asupan kalsium 500 mg. Sedangkan pada wanita pasca menopause yang tidak memperoleh terapi sulih hormon membutuhkan kalsium sebanyak 1500 mg. Asupan kalsium yang cukup sebanyak 1000 mg perhari pada wanita usia reproduksi antara usia 25 sampai 50 tahun dapat membentuk tulang yang kuat dan mencegah terjadinya osteoporosis saat memasuki masa menopause. Wanita hamil dan menyusui juga dianjurkan untuk mengkonsumsi kalsium sebanyak 1500 mg perhari.2 Sumber kalsium dapat diperoleh dari susu dan produk susu, kacang-kacangan, biji-bijian, brokoli dan lain-lain. Susu kemasan berkalsium tinggi akan mengandung kalsium sebanyak 300-600 mg. Saat ini telah banyak dipasarkan produk suplemen kalsium dalam bentuk kalsium karbonat (40% kadar elemen kalsium); kalsium sitrat (21% kadar elemen kalsium); kalsium glukonat (9% kadar elemen kalsium); kalsium laktat (13% kadar elemen kalsium); dan kalsium fosfat ( 39% kadar elemen kalsium). Sediaan kalsium sitrat tidak memerlukan asam lambung dalam penyerapannya sehingga sediaan ini paling baik jika diberikan pada wanita yang berusia lanjut.2,49. b. Konsumsi alkohol. Kebiasaan minum alkohol sebanyak 2-3 ons perhari mempermudah terjadinya osteoporosis. Alkohol dapat mengganggu proses absorbsi kalsium dengan cara menghambat kerja enzim yang merubah vitamin D in aktif menjadi bentuk aktif. Alkohol juga dapat meningkatkan kadar hormon paratiroid sehingga meningkatkan terjadinya resorpsi kalsium dari tulang dan mengganggu keseimbangan kalsium tubuh.
2,50.

Wanita yang mengkonsumsi alkohol secara kronis dapat menyebabkan terjadinya gangguan menstruasi dan menyebabkan terjadinya penurunan kadar estrogen dan testosteron sehingga terajdi penurunan aktivitas osteoblast yang berperan dalam proses formasi tulang. Alkohol juga dapat meningkatkan sekresi resorpsi tulang. 2,50 hormon kortisol sehingga terjadi peningkatan aktifitas

Universitas Sumatera Utara

c.

Konsumsi kafein.

Beberapa penelitian melaporkan bahwa konsumsi kafein dengan jumlah besar berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya osteoporosis. 2 Konsumsi kafein sebanyak 300-400 mg perhari atau 4 cangkir kopi perhari dapat menyebabkan terjadinya gangguan keseimbangan kalsium pada tulang; hal ini disebabkan sifat asam dari kafein yan gdapat menyebabkan terjadinya peningkatan resorpsi tulang sehingga lebih banyak kalsium yang dikeluarkan dari urin dan feses.4,49,50. Cooper C,dkk (1992) melaporkan bahwa konsumsi kafein yang tinggi tidak memiliki hubungan yang bermakna dengan peningkatan kadar penanda remodeling tulang yang menunjukkan aktifitas remodeling tulang. 51 Konsumsi kafein dengan jumlah banyak atau sebanyak 300-400 mg per hari tidak akan menyebabkan terjadinya osteoporosis jika diberikan asupan kalsium yang cukup. 2,51 d. Merokok. Merokok berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya osteoporosis pada tulang panggul sebanyak 40-45 %. Wanita perokok akan mengalami masa menopause lebih cepat sehingga terjadi penurunan kadar hormon estrogen dan peningkatan osteoporosis pada periode awal menopause. 2 e. Indeks massa tubuh.

Salleh, dkk (2010) melaporkan indeks massa tubuh memiliki hubungan yang bermakna dengan risiko osteoporosis; dimana wanita pasca menopause dengan indeks massa tubuh yang tinggi akan memiliki indeks massa tubuh yang rendah. Hal ini berkaitan dengan adypocytokine seperti leptin terhadap sel osteoblast dan osteoclast yang berperan dalam remodeling tulang.27 Wanita dengan indeks massa tubuh yang rendah dan kurang dari 20 kg/m2 akan meningkatkan risiko osteoporosis.
4,49,50.

Morin, dkk (2009) melaporkan bahwa indeks massa tubuh yang

rendah memiliki hubungan yang bermakna dengan peningkatan risiko terjadinya osteoporosis pada wanita yang berusia 40 sampai 59 tahun.52

Universitas Sumatera Utara

f.

Olahraga.

Kebiasaan olahraga bermanfaat untuk menjaga densitas tulang. Olahraga yang bermanfaat bagi tulang antara lain yaitu: olahraga aerobik; olahraga fleksibilitas; olahraga keseimbangan; olahraga beban; dan olahraga keseimbangan. Olahraga aerobik.
2,50

Olahraga aerobik dapat memperbaiki fungsi jantung dan peredaran darak ke tulang sehingga dapat mencegah risiko terjadinya osteoporosis. Beberapa olahraga aerobik yang dapat dilakukan antara lain berlari, sepeda statis, senam, berenang; menari, dan naik turun tangga. Pada gerakan aerobik kedua kaki akan bergantian menyentuh tanah sehingga kedua tungkai dan panggul bergerak bergantian. Aktivitas olahraga ini sebaiknya dilakukan selama 30 menit dengan frekuensi olahraga minimal 3 kali per minggu. 2,50. Olahraga beban.

Olahraga beban (weight bearing exercise) adalah olahraga yang dilakukan dimana seluruh tubuh bertumpu pada kedua tungkai dan melawan gravitasi bumi. Beberapa contoh olahraga beban ini adalah jalan, lari, bola basket, melompat tali dan meloncat. Olahraga lompat tali yang dilakukan sebanyak 50-100 kali perhari sebanyak 3 kali perminggu telah dilaporkan dapat meningkatkan massa tulang secara bermakna.50 Olahraga berjalan kaki telah dilaporkan dapat meningkatkan massa tulang panggul dan menurunkan risiko osteoporosis pada wanita pasca menopause terutama pada jika dilakukan dengan intensitas yang tinggi dengan kecepatan 8-10 km perjam. 2,50. Olahraga fleksibilitas.

Olahraga fleksibilitas adalah olahraga peregangan otot yang bertujuan untuk keseimbangan dan menghindari jatuh dan membuat sendi menjadi lebih kuat dan lentur; menyangga berat badan sehingga dapat merangsang pertumbuhan tulang yang baru. Contoh olahraga fleksibilitas adalah yoga.50 Olahraga tahanan (resistance taraining).

Olahraga tahanan ini memakai beban dengan berat tertentu dan terdiri dari gerakan menahan, melawan, dan mendorong sesuatu. Olahraga ini bertujuan untuk merangsang pertumbuhan

Universitas Sumatera Utara

tulang dan metabolisme tulang dan kekuatan otot. Contoh olahraga ini adalah naik turun tangga; mengangkat barbell dan dumbell di anggota gerak atas dan bawah.50

2.7. Gejala dan Tanda Osteoporosis Osteoporosis merupakan penyakit tulang sistemik yang ditandai oleh penurunan densitas mineral tulang dan kerusakan mikroarsitektur jaringan tulang, yang ahirnya mengakibatkan terjadinya kerapuhan tulang dan patah tulang.1,4,7 Pada tahap awal, osteoporosis ini tidak memperlihatkan gejala kemudian penderita akan mengeluhkan nyeri pada tulang punggung, penurunan tinggi badan dan kemampuan mobilitas tubuh. Nyeri pada tulang vertebra biasanya menunjukkan terjadinya fraktur kompresi tulang vertebra. Di Amerika Serikat, osteoporosis bertanggung jawab terhadap terjadinya patah tulang lebih dari 1.5 juta orang pertahun. Di Canada, diperkirakan terjadinya 1 orang menderita fraktur tulang dari 4 orang wanita yang menderita osteoporosis. 1,3,7. Penelitian epidemiologi melaporkan kejadian fraktur yang sering terjadi pada wanita menopause yaitu fraktur kompresi tulang vertebra; fraktur Colles; fraktur tulang sendi femur; kehilangan gigi; kerusakan dan kehilangan tulang alveolar gigi berhubungan erat dengan terjadinya penurunan densitas mineral tulang dan osteoporosis di tulang spinal dan penurunan kadar hormon estrogen di dalam darah. 1,3,7 2.7.1. Diagnosa Osteoporosis. National Institutes of Health Consensus Conference (2001) menyatakan definisi osteoporosis sebagai suatu kelainan pada tulang yang ditandai oleh adanya penurunan kekuatan tulang yang merupakan faktor risiko terjadinya fraktur tulang.4 Kekuatan tulang dinilai berdasarkan hasil pemeriksaan densitas mineral tulang dan kualitas tulang. densitas mineral tulang dinyatakan berdasarkan gram per volume area tulang. Kualitas tulang dipengaruhi oleh susunan matriks tulang seperti aktivitas tulang ( bone turn over); mikroarsitektur tulang; derajat kalsifikasi dan jaringan kolagen tulang.
7

Saat ini, penilaian kualitas tulang tidak hanya berdasarkan atas hasil pemeriksaan tulang secara klinis tetapi berdasarkan hasil pemeriksaan aktivitas metabolisme tulang melalui pemeriksaan penanda biokimia tulang dari proses formasi dan resorpsi tulang (bone turn over).4,7

Universitas Sumatera Utara

Berikut ini adalah diagram penatalaksanaan pemeriksaan osteoporosis dan pemilihan terapi berdasarkan hasil pemeriksaan kadar penanda penghancuran dan pembentukan tulang berdasarkan National Institutes of Health Consensus Conference (2001):7
Diagnosed as osteoporosis

Check drugs that influence calcium metabolism. Discontinue the drug if applicable.*

1. Measuring bone resorption markers (DPD, NTX, CTX) 2. Measuring bone formation markers (BAP)

1 is low - normal

Either 1 or 2 is high

Few risks of fracture

Check bone diseases (metastatic bone tumor, etc) & abnormal bone/calcium metabolism.

No Fracture, bone mass, risk factors, complications & patient background, etc, should be considered to select drugs High in 2 High in 1

Yes

Treat underlying disease first & measure the bone turnover marker to monitor the disease

Higher risks of fracture

Select anti-bone resorptive drugs* *

Fig. 1. Diagnosis of osteoporosis and selection of drugs by measuring markers of bone turnover. *Bisphosphonate therapy requires at least 6-month washout time; **bisphophonate, selective estrogen receptor modulators (SERMs; e.g., raloxifene), estrogen, calcitonin, and ipriflavone are known as anti-bone resorptive drugs. DPD, deoxypyridinoline; NTX, type I collagen crosslinked N-telopeptide; CTX, type I collagen crosslinked C-telopeptide; BAP, bone alkaline phosphatase

Universitas Sumatera Utara

Keberhasilan penatalaksanaan penegakan diagnosa osteoporosis dan pencegahan fraktur osteoporosis pada wanita menopause dinilai dengan penurunan kadar penanda tulang (bone turnover) sampai kadar normal sebelum wanita menopause. 16,17,24. 2.7.1.1. Pemeriksaan ketebalan densitas mineral tulang. Pemeriksaaan densitas mineral tulang merupakan pemeriksaan yang dianjurkan terhadap wanita pasca menopause yang memiliki faktor resiko terjadinya patah tulang; dan tidak dianjurkan sebagai pemeriksaan rutin tanpa indikasi yang jelas. Jenis pemeriksaan densitas mineral tulang yang saat ini sering dilakukan untuk menegakkan diagnosa osteoporosis dan melihat resiko fraktur tulang dengan menggunakan radioisotop single photon absorptiometry; double photon absorptiometry (DXA) ; computed tomography (QCT). Pemeriksaaan DXA merupakan pemeriksaan standarisasi internasional (g/cm2) dengan bahaya radiasi yang kecil (3-10 uSV) dan membutuhkan waktu pemeriksaan yang singkat.1,4,7,15. Quantitative ultrasonometry (QUS) merupakan pemeriksaan yang sederhana dan tidak memiliki bahaya radiasi sama sekali. Pengukuran densitas mineral tulang dilakukan pada tulang kalkaneus, tibia atau phalang. Nilai normal pengukuran densitas mineral tulang dengan pemeriksaan QCT ini adalah > 120 mg hidroksilapatit/cm3. Osteopeni ditegakkan jika ditemukan nilai densitas mineral tulang antara 80 dan 120 HA/cm3 ; dan dikatakan osteoporosis jika ditemukan nilai densitas mineral tulang < 80HA/cm3 . 1,3 Pemeriksaan densitas mineral tulang dengan DXA dinyatakan dengan nilai T-skor dan Z-skor. Menurut WHO, densitas mineral tulang dikatakan normal jika ditemukan nilai T-skor >-1SD; osteopeni jika ditemukan T-skor berada diantara -1 dan -2.5 SD; dan osteoporosis jika ditemukan nilai T-skor < 2.5. Z-skor adalah skor yang digunakan untuk memperkirakan risiko fraktur di masa akan datang sehingga dapat diambil tindakan pencegahan. Nilai Z-skor <-1 berarti wanita tersebut memiliki risiko terkena osteoporosis. Berkurangnya densitas mineral tulang 1 SD maka akan meningkatkan kejadian patah tulang sebanyak dua kali lipat.
1,4,7,15,18.

2.7.1.2. Pemeriksaan Biokimia Penanda Proses Remodeling Tulang. Metabolisme tulang ditandai oleh dua aktivitas unit multiselular yang berlangsung secara bersamaan. Proses resorpsi tulang terdiri dari pengurangan mineral tulang dan katabolisme tulang yang dilakukan oleh sel-sel osteoclast yang menyebabkan resorpsi dari kavitas tulang dan sekresi komponen matriks tulang. Selama terjadi pembentukan tulang, osteoblast

Universitas Sumatera Utara

mensintesis matriks tulang yang memperbaiki kavitas-kavitas dan mengalami mineralisasi primer yang cepat yang diikuti oleh mineralisasi sekunder jangka panjang yang lambat.6,10,17, Pembentukan tulang bisa dideteksi dengan marker biochemical seperti osteocalsin (OC), bone-specific alkaline phosphatase (BAP) dan juga N-terminal dan C-terminal propeptida dari procollagen type I (P1NP, P1CP). Collagen type I merupakan protein matrix tulang yang paling diabaikan. P1NP dan P1CP terbentuk selama metabolisme ekstraseluler dari procollagen dan dilepaskan ke darah, sementara bagian tengah dari molekul berhubungan dengan matriks tulang. P1NP dan P1CP tidak spesifik untuk tulang, akan tetapi tulang memiliki metabolisme yang lebih cepat dari pada jaringan lain yang mengandung collagen type I dan kebanyakan serum P1NP dan P1CP berasal dari tulang. 5,12,13,48 Tabel 4. Biochemical markers reflecting bone formation Marker Bone-specific alkaline phosphatase (Bone ALP) Method HPLC electrophoresis, all isoforms semiquantitavely determined after pretreatment lectin precipitation and calculation, activity measured IRMA or ELISA, mass concentration measured immunoextraction with a monoclonal antibody, activity measurement several RIAs, bovine OC as immunogen, intact OC and several fragments measured several RIAs and IRMAs, or methods with other than radioactive label, with human OC as immunogen, measuring intact OC, its N-Midfragment or both or in addition smaller fragments RIA or ELISA RIA measuring intact PINP ELISA and automated ECIA measuring intact PINP and Col 1 fragment of PINP

Osteocalsin (OC)

Procollagen I carboxy-terminal propeptide (PICP) Procollagen I amino-terminal propeptide (PINP)

BAP adalah enzim yang berlokasi di permukaan luar dari osteoblast, kemungkinan terlibat pada regulasi dari proses mineralisasi osteoid. OC merupakan protein yang tergantung vitamin K dan disintesa oleh osteoblast dan odontoblast. OC terdiri dari tiga residu gammacarboxyglutamic dan fungsinya belum jelas. Kadar serum dari marker pembentukan tulang berhubungan dengan parameter histomorfometrik dari pembentukan tulang. 15 Penyerapan tulang bisa diamati dengan beberapa biochemical marker, seperti N-terminal dan C-terminal crosslinking telopeptida dari collagen tipe I (NTX-1 dan CTX-1), C-terminal crosslinking telopeptida dari collagen tipe I oleh metalloproteinase (CTX-MMP, ICTP), helical peptida 620-633, deoxypyridinoline (DPD), hydroxylysin (HLys), glikosida,
Universitas Sumatera Utara

hydroxyproline (HPro) atau isoform 5b dari Tartrate-resisten acid phosphatase (TRACP5b). NTX-1, CTX-1, ICTP dan helical peptida 620-633 adalah campuran hasil katabolisme dari collagen tipe I yang mengandung squensi asam amino spesifik dan bersifat antigenik
11,13,15

epitop.

Tabel 5. Biochemical markers reflecting bone resorption Marker Type I Collagen-derived markers Total Pyr, total DPD Urinary excretion of Free Pyr, total DPD pyridinoline and Free Pyr and DPD deoxypiridinoline Free DPD Peptide-bound crosslink excretion Serum crosslinked telopetides of type I collagen Crosslinked amino-terminal telopeptides, NTX. Crosslinked carboxy-terminal telopeptides, CTX Crosslinked amino-terminal telopeptides, NTX Crosslinked carboxy-terminal telopeptides, CTX Carboxy-terminal telopeptides ICTP,or CTX-MMP. Method HPLA after hydroliysis HPLC without ptreeceding hydroliysis ELISA ELISA, automated methods (CIA) ELISA, automated methods (CIA). ELISA for CTX-beta; RIA for CTX-alpha. ELISA ELISA or automated ECIA for beta isomer. RIA Several assay which measure either activity or consentration Immunoextraction and measurement of activity RIA (not commercially available).

Tartrate resistant acid phosphatase TRACP in serum Osteoclastic tartrate resistant acid phosphatase TRACP 5b in serum. Bone sialoprotein BSP in serum

Penelitian histomorfometrik dan radiotracer menunjukkan bahwa kadar bone turnover markers (BTM) merupakan penanda yang baik dari proses metabolik yang terjadi pada tingkat jaringan di seluruh tulang. Bagaimanapun, dalam proses fisiologi maupun patologi, pembentukan tulang dan resorpsi merupakan proses yang berdampingan. Oleh karena itu, marker resorpsi tulang mungkin berhubungan dengan histomorfometrik dan radiotracer kinetic yang mengindikasi pemebentukan tulang, dimana kadar serum marker pembentukan berhubungan dengan histomorfometrik dan kinetik yang mengindikasikan resorpsi tulang.14,18,20.

Universitas Sumatera Utara

Beberapa pemeriksaan biokimia yang merupakan penanda pembentukan dan penghancuran tulang. a. Osteocalsin

Osteocalsin merupakan matriks protein spesifik pada tulang yang terutama dihasilkan oleh sel-sel osteoblast tulang yang dimulai di fase laten pada proses pembentukan tulang. 14 Osteocalsin merupakan protein G1a yang merupakan penanda pembentukan tulang. Osteocalsin merupakan protein yang tergantung kepadda vitamin K dan vitamin D yang dihasilkan osteoblast.14 Osteocalsin merupakan polipeptida yang terdiri dari 49 residu (5.8 kDa). Pada manusia, gen pembentuk osteocalsin berada pada kromosom-1 (1q25-q31) dan jumlah produksi osteocalsin dipengaruhi oleh kadar 1,25-dyhydroxy-vitamin D3. Osteocalacin memiliki ikatan yang kuat terhadap hidroksiapatit pada tulang. osteocalsin disintesis dalam bentuk preproosteocalsin dengan 98 rantai residu (11 kDa). Osteocalsin terbagi atas 3 bagian besar yaitu bagian yang terdiri dari 23 residu berperan dalam proses translasi; 26 residu propeptide yang merupakan protein target carboxylation dan 49 residu yang merupakan protein yang matur. Protein osteocalsin yang matur terdiri dari 2 rantai heliks yang antiparalel yang terdiri dari rantai residu 16-25 dan 30-41 dan terikat dengan rantai residu 26-29 pada rantai terminal C; rantai-rantai tersebut terikat oleh ikatan disulfida. Proses translasi dari membutuhkan vitamin K (phylloquinone)sebagai kofaktor nya. 10,14. Osteocalsin merupakan penanda dari proses pembentukan tulang. Sebagian besar osteocalsin terikat pada bagian tulang yang akan mengalami proses pembentukan tulang dan sebagian kecil di sekresikan kedalam sirkulasi darah sehingga dapat terdeteksi di dalam serum darah melalui pemeriksaan immunoassay.20 Gundberg (1998), dkk melaporkan bahwa fragmen osteocalsin disekresikan sejak proses resorpsi tulang dalam bentuk immunoreaktif ke dalam sirkulasi darah. Osteocalsin dapat dihasilkan oleh proses pembentukan tulang dan penghancuran tulang sebelum fragmen osteocalsin ini dimetabolisme oleh enzim matriks metalloproteinase yang berada di dalam ginjal dan hepar. Sehingga pemeriksaan kadar osteocalsin serum dapat digunakan untuk menilai kecepatan proses pembentukan tulang, penghancuran tulang, atau kecepatan proses remodeling tulang ( turnover ). Sebagian besar osteocalsin yang disekresikan oleh osteoblast akan terikat pada jaringan matriks ekstraselular tulang dan kadar osteocalsin yang terdapat di dalam serum. Osteocalsin dalam bentuk ter karboksilasi akan terikat dalam bentuk hidroxyapatite. 9,10,14,22 carboxylation

Universitas Sumatera Utara

Osteocalsin di dalam serum juga dapat memperlihatkan keadaan tulang yang meliputi histomorphometry tulang dan keseimbangan kadar kalsium tulang dan mobilisasi kalsium dari tulang, sehingga osteocalsin dapat juga digunakan sebagai penanda proses penghancuran matriks tulang.14 Pada wanita pasca menopause, kadar osteocalsin berhubungan dengan pembentukan tulang dan mobilisasi kalsium. Peningkatan kadar osteoclacin pada wanita menopause sebesar 10% akan diikuti oleh peningkatan penanda resorpsi tulang sebanyak 50%. Peningkatan kadar osteocalsin ini berhubungan dengan peningkatan resiko terjadinya fraktur tulang di lengan bawah distal. Pemeriksaan kadar osteocalsin serum secara rutin dapat dipergunakan untuk melihat perbaikan metabolisme tulang pasca pemberian terapi dan untuk memperkirakan hilangnya matriks tulang pada wanita pasca menopause.14,25,39. Kadar osteocalsin didalam serum juga memiliki nilai yang bervariasi mengikuti siklus harian, dan kadar puncak osteocalsin di dalam serum biasanya ditemukan pada pagi hari; dan kadar osteocalsin tertinggi pada usia reproduksi biasanya ditemukan pada masa fase luteal. Peningkatan kadar osteocalsin pada wanita pasca menopause dapat diturunkan dengan pemberian terapi hormon pengganti.1418,,47,48. Osteocalsin dapat diperiksa melalui pemeriksaan radio immuno assay (RIA), immunoradiometric assay (IRMA), enzyme immunoassay (EIA).14,18,20,22. b. C-telopeptide. Tulang memiliki sistem pengaturan terhadap proses anabolisme dan katabolisme tulang. Pada tulang yang normal akan ditemukan jaringan kolagen tipe 1 yang matur dan telah terdegradasi menjadi molekul-molekul kecil yang terdistribusi melalui sistem kardiovaskular dan diekskresikan melalui ginjal.18 Pemeriksaan penanda resorpsi tulang akan memperlihatkan aktivitas remodeling tulang atau aktivitas turn over tulang. Peningkatan aktivitas resorpsi tulang baik pada keadaan fisiologis seperti pada proses penuaan yang menyebabkan terjadinya osteoporosis; dan pada keadaan patologis maka akan terjadi peningkatan jaringan kolagen yang disekresikan ke dalam aliran darah. 17,18 C-telopeptide merupakan protein spesifik yang merupakan indikator biokimia terhadap proses resorpsi tulang yang memperlihatkan aktivitas osteoclast pada tulang. Molekul C-telopeptide yang spesifik terhadap tulang dan merupakan gugusan asam amino yang unik mendeteksi aktivitas osteoclast. 8,9,10 Jaringan kolagen merupakan matriks protein ekstraseluler, yang merupakan komponen terpenting yang menyusun struktur dan fungsi jaringan pengikat vertebra. Jaringan kolagen
Universitas Sumatera Utara

tipe 1 terdiri dari 3 gugusan asam amino glysine X-Y yang merupakan penyusun dari proline dan hydroxyproline. Lebih dari 90% jaringan tulang matriks organik tulang terdiri jaringan kolagen tipe 1 yang terutama disintesa di dalam tulang. Jaringan kolagen tipe 1 merupakan jaringan kolagen interstisial. Jaringan kolagen tipe 1 merupakan ikatan heterodimer yang terdiri dari rantai alfa-1 dan alfa-2 dan diujungnya terdapat gugus non-helikal telopeptide. Gen pembentuk C-telopeptide merupakan gen COL1A1 pada kromosom-17 dan gen COL1A2 pada kromosom-7 yang menetukan struktur alfa-1 dan alfa-2.
1,3,17,19,20

Fragmen jaringan kolagen tipe 1 yang beredar di sirkulasi darah terutama merupakan Cterminal telopeptide (CTx). C-terminal telopeptide (CTx) terutama terdiri dari gugusan asam aspartat yang berubah menjadi gugus -asam aspartat seiring dengan pertambahan usia tulang. Isomerisasi asam aspartat ini (-CTx) merupakan penanda spesifik terhadap proses resorpsi tulang dan degradasi jaringan kolagen tipe 1 yang merupakan jaringan kolagen utama pada tulang. 1,3,17,19,20 Peningkatan kadar C-terminal telopeptide tipe 1 yang terisomerisasi terjadi pada tulang yang mengalami degradasi tulang, dan kadarnya akan kembali normal dalam 3 bulan jika diberikan terapi obat anti resorpsi tulang dan terapi sulih hormon. Pemeriksaan C-telopeptide serum dapat dilakukan dengan metode ELISA ( enzyme linked immuno absorbent assays ) dari serum dan urin. Pemeriksaan C-terminal telopeptide tipe 1 pada serum memiliki variabilitas diurnal dan akan meningkat pada pagi hari; fase lutheal , dan pada penderita dengan fungsi kecepatan bersihan glomerular yang rendah.20,22 2.8. Penatalaksanaan Osteoporosis Pada Wanita Pasca Menopause.1,2,3,4,18,21,23. Penatalaksanaan osteoporosis pada wanita pasca menopause yang utama adalah upaya pencegahan terjadinya osteoporosis. Penatalaksanaan ditujukan untuk mencegah terjadinya fraktur osteoporosis karena terapi yang diberikan tidak dapat memperbaiki kerusakan tulang secara menyeluruh. 1,3,4,7 Terapi profilaksis diberikan kepada wanita pasca menopause tanpa gejala osteoporosis bertujuan untuk mencegah proses demineralisasi tulang dan fraktur tulang. Terapi pengobatan osteoporosis diberikan jika ditemukan gejala dan tanda osteoporosis.7,18,21 Penatalaksanaan osteoporosis pada wanita pasca menopause antara lain terapi sulih hormon; selective estrogen receptor modulators; gestagen; androgen dan anaboliknya; bifosfonat; kalsium; kalsitonin; vitamin K2; fluoride.2,7,8,18,21.

Universitas Sumatera Utara

2.9. Kerangka Penelitian. Konsumsi kafein Konsumsi kalsium BMI Jumlah paritas Aktifitas fisik/olahraga Lama menopasue

Remodeling tulang

Resorpsi tulang osteoclast

Formasi tulang osteoblast

Kadar C-telopeptide

Kadar osteocalsin

Universitas Sumatera Utara