Efektivitas 2 Kali Pemberian Vaksin Varisella Pada Anak

Abstrak Latar belakang : Berhubung meluasnya penyebaran varisella, pemberian dosis kedua vaksin varisella telah ditambahkan pada imunisasi rutin untuk anak pada Juni 2006 oleh Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Metode : Dinilai efektivitas 2 kali pemberian vaksin varisella pada studi case-control dengan mengindentifikasi anak 4 tahun dengan varisella, dikonfirmasi dengan PCR-assay dan 2 kontrol yang umurnya sama. Efektivitas dinilai dengan menggunakan conditional logistic regression. Hasil : dari Juli 2006 hingga Januari 2010, dari 71 subjek dan 140 kontrol yang diambil, 0 subjek (0%) vs 22 kontrol (15,7%) telah menerima 2 kali pemberian vaksin varisella, 66 subjek (93,0%) vs 117 kontrol (83,6%) telah menerima 1 kali pemberian vaksin varisella dan 5 subjek (7%) vs 1 kontrol (0,7%) tidak menerima vaksin varisella, Kesimpulan : Efektivitas 2 kali pemberian vaksin varisella pada 2,5 tahun pertama pada anak sangat memuaskan. Kemungkinan untuk mendapat varisella 95% lebih rendah untuk anak yang telah menerima 2 kali pemberian dibandingkan yang menerima 1 kali pemberian vaksin varisella.

Vaksin varisella hidup yang dilemahkan, pertama kali dibuat di Jepang pada tahun 1974 oleh Takahashi1. Rekomendasi untuk 1 kali pemberian vaksin varisella merupakan sebagian dari jadwal imunisasi di Amerika pada anak yang rentan, yang berumur 12 bulan hingga 13 tahun (dengan pemberian 2 kali pemberian untuk dewasa yang rentan) setelah mendapat lisensi dari Food and Drug Administration2. Insiden varisella menurun sebanyak 90%, mortalitas karena varisella menurun sebanyak 66% dan jumlah hospitalisasi karena varisella juga menurun sebanyak 80% setelah pengenalan dan penggunaan rutin vaksin tersebut3,5. Bagaimanapun, insiden varisella pada anak yang telah mendapat imunisasi dan anak yang berada di sekolah terus meningkat walaupun jumlah yang mendapatkan vaksinasi tinggi6. Tambahannya, studi menunjukkan seiring dengan berjalannya waktu, efek vaksin menurun hingga <90%7, serta satu studi pada anak yang sehat menunjukkan jumlah serokonversi setelah 1 kali pemberian vaksin hanya 76%8. Oleh karena itu, pada Juni 2006,

CDC telah merekomendasikan pemberian rutin vaksin varisella yang kedua kalinya pada anak umur 4-6 tahun (atau sekurang-kurangnya 3 bulan setelah pemberian pertama), dan juga pemberian kedua catch-up kepada anak yang lebih tua9. Walaupun data telah menunjukkan 2 kali pemberian vaksin varisella berhubungan dengan peningkatan titer antibodi 10, tidak ada data yang terkontrol pada effisiensi klinis untuk 2 kali pemberian vaksin varisella ini. Oleh karena itu, kami melakukan analisis untuk menilai effisiensi 2 kali pemberian vaksin varisella ini pada anak yang berumur 4 tahun ke atas.

Metode Metode yang dipakai identik dengan metode yang dipakai pada laporan studi sebelumnya11,12.Telah didapatkan inform consent dari semua subjek atau/dan orang tua yang bersangkutan, dan studi ini telah mendapat izin oleh Yales Human Investigation Committee. Subjek yang dipakai untuk analisis ini adalah anak berumur 4 tahun ke atas dan diambil setelah 30 Juni 2006 di salah satu dari 28 tempat praktek pediatrik di Southern Connecticut yang telah berpatisipasi di dalam jaringan surveilans kami. Calon subjek yang diidentifikasi oleh surveilans, merupakan anak yang dicurigai menderita varisella. Subjek-subjek ini akan disingkirkan jika mereka mempunyai kontraindikasi terhadap vaksin varisella, sebelumnya telah didiagnosa dengan varisella, atau telah mendapat vaksin varisella dalam tempo 4 minggu. Saat sakit hari ke 3-5, surveyor akan datang ke rumah calon subjek dan melakukan wawancara. Lesi yang layak akan diambil bagian atasnya menggunakan capillary tube yang digunakan juga untuk mengambil cairan vesicular jika ada. Material juga diambil dengan menggunakan cotton-tipped swab. PCR-assay digunakan pada semua sampel untuk mendeteksi DNA virus Varisella-zoster oleh investigator yang tidak mengetahui status vaksinasi calon subjek. Hasilnya dianggap positif jika spesimen yang diambil tadi mengandung DNA virus Varisella-zoster. Hasil dianggap negatif jika tidak terdapat DNA virus Varisella-zoster dan ditemukan gen -globulin (menandakan adanya cairan atau jaringan pada sampel karena adanya amplifikasi DNA manusia). Hasil dianggap tidak sah jika spesimen tidak mengandung DNA virus Varisella-zoster dan gen -globulin. Untuk setiap subjek PCR-positif , kami memilih 2 kontrol yang belum pernah menderita varisella, disamakan tanggal lahir ( 1 bulan) dan praktek pediatrik. Kontrol dipilih dari daftar calon subjek dengan menggunakan tabel random nomor. Rekam medis subjek dan kontrol dilihat, dan semua informasi mengenai imunisasi yang lalu dan penyakit-penyakit lain

dicatat. Subjek dianggap pernah divaksinasi jika terdapat bukti tertulis mengenai vaksinasi yang diterima sekurang-kurangnya 4 minggu sebelum onset varisella. Hanya bukti dokumen tertulis yang diterima sebagai bukti pernah mendapatkan vaksinasi sebelumnya. Data dianalisis menggunakan SAS software, versi 9.1.3 untuk Windows dan LogExact statistical software packages (cytel). Effektivitas vaksin dikalkulasi sebagai 1 the matched OR X 100%13. Student t test atau Wilcoxon rank-sum test digunakan untuk menilai perbedaan signifikan antara grup dengan variabel yang berkesinambungan. Hasil dianggap signifikan jika 2-tailed P value adalah 0.05.

Hasil Subjek Dari 1 juli 2006 hingga 8 januari 2010, kami mengidentifikasi 306 calon subjek. Dari semua calon subjek, 247 (80,7%) setuju, 42 (13,7%) menolak dan 17 (5,6%) tidak bisa dihubungi. Untuk calon subjek yang setuju, PCR-assay positif pada 71 subjek(28,7%), negative pada 135 subjek (54,7%), dan tidak sah pada 41 subjek (16,6%). Untuk kontrol, kami berhasil menghubungi 187 kontrol, 140 subjek (74,9%) setuju, dan 47 subjek (25,1%) menolak. Karakteristik subjek ditunjukkan pada tabel 1.

Subjek kasus n = 71 (%) Umur (tahun) Mean SD Median Range Laki-laki Ras Kaukasia 10,7 2,7 11 4-18 40 (56,3) 62 (87,3)

Kontrol N = 140 (%) P value .905 10,7 2,7 11 4-18 77 (55,0) 126 (90,0) .853 .556

Edukasi orang tua SMA dibawahnya S1 S2 Weekday location Rumah 3 (4,2) 22 (15,7) 118 (84,3) 18 (25,4) 31 (43,7) 21 (15,0) 71 (50,7) atau 22 (31,9) 48 (34,3)

.185

.015

Sekolah atau tempat 68 (95,8) penitipan anak Diagnosis asma dengan 4 (5,6)

17 (12,1)

.136

Imunisasi dengan vaksin varisella 4Status vaksinasi semua subjek ditunjukkan pada tabel 2. Dari 71 subjek dengan varisella, 5 subjek (7,0%) tidak menerima vaksin varisella, 66 subjek (93,0%) telah menerima 1 pemberian, dan 0 subjek (0%) telah menerima 2 kali pemberian vaksin varisella. Dari 140 kontrol yang didapatkan, 1 subjek (0,7%) tidak menerima vaksin varisella, 117 subjek (83,6%) menerima 1 kali pemberian vaksin varisella, dan 22 subjek (15,7%) telah menerima 2 kali pemberian vaksinasi varisella (p < .001). hampir semua subjek dan kontrol telah menerima 2 kali pemberian vaksin measles, mumps dan rubella (MMR ).

Subjek kasus n = 71

Kontrol N = 140

(%) Vaksin varisella 0 pemberian 1 pemberian 2 pemberian Bulan pemberian 1 Mean SD Median Range Bulan pemberian 2 Mean SD Median Range sejak 103,2 24,1 106 35-139 sejak 5 (7,0) 66 (93,0) 0 (0,0)

(%)

P value <.001

1 (0,7) 117 (83,6) 22 (15,7) .151

97,4 28,2 101 17-161 N/A

14,8 13,3 12 0-50 139 (99,3) 1.000

Menerima MMR > 1 71 (100.0) pemberian Menerima MMR 2 70 (98,6) pemberian

137 (97,9)

1.000

Efektivitas vaksin Distribusi vaksinasi yang dicocokkan dengan grup ditunjukkan pada tabel 3. Efektivitas 1 kali pemberian vaksinasi adalah 86,0% (95% CI: -44,5%-99%;P= .124), efektivitas 2 kali pemberian vaksinasi adalah 98,3% (95% CI: 83,5%-100%; P < .001). Perbedaan ratio antara 2 kali vaksinasi dan 1 kali vaksinasi adalah 0,053 (95% CI: 0,0020,320; P < .001). Data menunjukkan bahwa 2,5 tahun pertama sejak pengenalan vaksinasi

sebanyak 2 kali, kemungkinan untuk terjadi varisella adalah 95% lebih rendah berbanding dengan anak yang mendapatkan 1 kali pemberian vaksin varisella.

Pemberian oleh kasus subjek

Kontrol tidak 1

kontrol 1 kontrol 2 kali vaksin

kontrol 1

kontrol Kedua 1 terima 2

yang diterima terima vaksin terima 1 kali terima 2 terima vaksin

1 terima 1 kali kontrol vaksin, vaksin terima 2 kali kali vaksin

kali vaksin

0 1 2

0 0 0

0 1 0

1 1 0

3 48 0

1 13 0

0 3 0

Diskusi Hasil dari studi kasus-kontrol ini menunjukkan bahwa 2 kali pemberian vaksin varisella efektif mencegah varisella dalam 2,5 tahun pertama setelah pengenalan. Terdapat kontroversi di mana tidak maksimalnya 1 kali pemberian vaksin varisella terjadi karena kegagalan vaksin primer, imunitas yang rendah atau keduanya8,12,14,16. Apapun penyebabnya, penilaian awal menunjukkan 2 kali pemberian vaksin varisella sangat efektif dalam mencegah varisella, dan tidak satupun dari 71 anak yang positif PCR-assay varisella. Kami telah berhasil menunjukkan bahwa 2 kali pemberian vaksin varisella sangat efektif dan kemungkinan untuk menderita varisella rendah. Amerika merupakan negara pertama yang merekomendasikan imunisasi universal dengan 1 kali pemberian vaksin varisella, dan yang pertama untuk memperkenalkan 2 kali pemberian vaksin varisella. 2 kali pemberian masih direkomendasikan walaupun tidak ada data yang menunjukkan ini bisa menurunkan insiden endemik varisella, namun 1 studi tak terkontrol telah menunjukkan penurunan insiden setelah 2 kali pemberian10. Sekarang, banyak negara lain seperti Australia, Jepang, China dan Spanyol yang melakukan program imunisasi universal dengan 1 kali pemberian vaksin varisella. Pengalaman Amerika menunjukkan bahwa walaupun 1 kali pemberian pemberian vaksin varisella mempunyai pengaruh terhadap penyakit varisella, endemik varisella tetap

terjadi. Endemik varisella ini lebih ringan dibandingkan varisella pada anak yang tidak mendapat imunisasi dan sulit untuk dibedakan dengan penyakit kulit yang lain seperti gigitan serangga dan impetigo. Walau bagaimanapun, endemik varisella masih bisa menyebar ke orang yang rentan di tempat-tempat di mana anak berkontak dengan yang lain seperti di sekolah dan tempat penitipan anak6,7,9. Pemberian kedua mungkin penting bukan saja untuk mencegah endemik varisella dan mencegah transmisi ke orang lain, tetapi juga untuk merendahkan resiko untuk terjadinya herpes zooster dengan menurunkan infeksi laten oleh infeksi virus herpes zooster yang ganas. Penting sekali untuk memantau efektivitas 2 kali pemberian vaksin varisella dengan berjalannya waktu.

Sponsor : Penelitian ini didanai oleh Biken Foundation (A.A.G., E.D.S.); Clinical and

Translational Science Award grant numbers KL2 RR024138 and UL1 RR024139; grant number K24 RR022477 (E.D.S.) from the National Center for Research Resources (NCRR), a component of the National Institutes of Health (NIH) and NIH Roadmap for Medical Research (E.D.S.); and grant numbers RO1AI41608 (E.D.S., A.A.G., P.L., M.V.) and K23AI068280 (M.V.)from the National Institute of Allergy and Infectious Diseases. Its contents aresolely the responsibility of the authors and do not necessarily represent the official views of NCRR, NIAID, or NIH.

Referensi 1. Takahashi M, Otsuka T, Okuno Y, Asano Y, Yazaki T, Isomura S. Live vaccine used to prevent the spread of varicella in children in hospital. Lancet 1974; 2:128890. 2. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of varicella: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 1996; 45:136. 3. Guris D, Jumaan AO, Mascola L, et al. Changing varicella epidemiology in active surveillance sitesUnited States, 2000-2005. J Infect Dis 2008; 197:S715. 4. Nguyen H, Jumaan AO, Seward JF. Decline in mortality due to varicella after implementation of varicella vaccination in the United States. New

Engl J Med 2005; 352:4508. 5. Zhou F, Harpaz R, Jumaan AO, Winston CA, Shefer A. Impact of varicella vaccination on health care utilization. JAMA 2005; 294:797802. 6. Gershon A, Takahashi M, Seward J. Live attenuated varicella vaccine. In: Plotkin S, Orenstein W, Offit P, eds: Vaccines. 5th ed. Philadelphia, PA: WB Saunders, 2008; 91558. 7. Seward JF, Marin M, Vazquez M. Varicella vaccine effectiveness in the US vaccination program: A review. J Infect Dis 2008; 197:S829. 8. Michalik DE, Steinberg SP, LaRussa PS, et al. Primary vaccine failure after 1 dose of varicella vaccine in healthy children. J Infect Dis 2008; 197:9449. 9. Centers for Disease Control and Prevention. Prevention of varicella: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2007; 56:140. 10. Kuter B, Mathews H, Shinefeld H, et al. Ten year follow-up of healthy children who received one or two injections of varicella vaccine. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:1327. 11. Vazquez M, LaRussa PS, Gershon AA, Steinberg SP, Fredigman K, Shapiro ED. Effectiveness of varicella vaccine in clinical practice. N Engl J Med 2001; 344:95560. 12. Vazquez M, LaRussa PS, Gershon AA. et al. Effectiveness of varicella vaccine over time. JAMA 2004; 291:8515. 13. Orenstein WA, Bernier RH, Hinman AR. Assessing vaccine efficacy in the field: further observations. Epidemiol Rev 1988; 10:21241. 14. Chaves SS, Gargiullo P, Zhang JX, et al. Loss of vaccine-induced immunity to varicella over time. N Engl J Med 2007; 356:11219. 15. Gershon AA. Varicella vaccineare two doses better than one? N Engl J Med 2002; 347:19623. 16. Gershon AA, Arvin AM, Shapiro E. Varicella vaccine. N Engl J Med 2007; 356:2648. 17. Schlesselman JJ. Case-control studies: Design, conduct and analysis. New York: Oxford University Press, 1982:2079. 18. Shapiro ED. Case-control studies of the effectiveness of vaccines: validity and assessment of bias. Pediatr Infect Dis J 2004; 23:12731.