BAB II KAJIAN PUSTAKA

PENGERTIAN KOLESTEROL Kolesterol merupakan salah satu bagian dari lemak. Kolesterol tidak mengandung asam lemak, namun inti sterolnya disintesis dari hasil degradasi molekul asam lemak, sehingga sifat fisika dan kimianya sama dengan lemak. Kolesterol merupakan bahan yang menyerupai lilin, sekitar 80% dari kolesterol diproduksi oleh liver dan selebihnya didapat dari makanan yang kaya akan kandungan kolesterol seperti daging, telur dan produk berbahan dasar susu. Dari segi kesehatan, kolesterol sangat berguna dalam membantu pembentukan hormon atau vitamin D, dapat memecah karbohidrat dan protein, membantu pembentukan lapisan pelindung disekitar sel syaraf, membangun dinding sel, pelarut vitamin (vitamin A, D, E, K) dan pada anak-anak dibutuhkan untuk mengembangkan jaringan otaknya.

Gambar 2.1 Struktur Kimia Kolesterol

Struktur kolesterol terdiri atas : satu sterol yang mempunyai 4 cincin hidrokarbon dengan 8 karbon rantai samping, gugus hidroksil pada atom C nomor 3 posisi b (www.public.iastate.edu).

Gambar 2.2 Sifat endogen dan eksogen kolesterol

Kolesterol endogen adalah kolesterol yang disintesis oleh tubuh, dipengaruhi oleh berbagai faktor didalam proses sintesisnya yaitu asam lemak jenuh, asam lemak tak jenuh, lipoprotein. Kolesterol eksogen berasal dari makanan, didapat dengan mengkonsumsi sejumlah kolesterol didalam bahan pangan (www.dhmc.org)

PROSES BIOKIMIA KOLESTEROL Biosintesis Kolesterol Biosintesis kolesterol dapat dibagi menjadi 5 tahap, (1) sintesis mevalonat, suatu senyawa G-karbon, dari asetil-KOA, (2) unit isoprenoid dibentuk dari mevalonat melalui pelepasan CO2, (3) enam unit isoprenoid mengadakan kondensasi untuk membentuk senyawa antara skualena, (4) skualena mengalami siklisasi untuk menghasilkan senyawa steroid induk, yaitu lanosterol, (5) Kolesterol dibentuk dari lanosterol setelah melewati beberapa tahap selanjutnya, termasuk pelepasan 3 gugus metil.

Tahap 1. Asetil-KoA membentuk HMG-KoA dan mevalonat. Pada mulanya, dua molekul asetil-KoA berkondensasi membentuk asetoasetil-KoA dan reaksi kondensasi ini dikatalisis oleh enzim sitosolik tiolase. Alternatif lainnya berlangsung dalam hati, yaitu asetoasetat yang dibuat dalam mitokondria dalam lintasan ketogenesis berdifusi kedalam sitosol dan dapat diaktifkan menjadi asetoasetil-KoA oleh enzim asetoasetil-KoA sintase, dengan menggunakan ATP dan KoA. Asetoasetil-KoA berkondensasi dengan molekul asetil-KoA selanjutnya untuk membentuk HMG-KoA dan reaksi kondensasi ini dikatalisis oleh enzim HMG-KoA sintase. HMG-KoA diubah menjadi mevalonat dalam proses reduksi 2 tahap oleh NADPH dengan dikatalisis oleh enzim HMG-KoA reduktase, yaitu suatu enzim mikrosomal yang dianggap mengkatalisis tahap yang membatasi kecepatan reaksi dalam lintasan sintesis kolesterol. Tahap 2. Mevalonat membentuk unit isoprenoid yang aktif. Mevalonat mengalami fosforilasi oleh ATP untuk membentuk beberapa senyawa terfosforilasi yang akut. Dengan bantuan reaksi dekarboksilasi, terbentuk unit isoprenoid yang aktif yakni isopentenil difosfat. Tahap 3. Enam unit isoprenoid membentuk skualen. Stadium ini meliputi kondensasi 3 molekul isopentenil difosfat untuk membentuk farnesil difosfat. Proses ini terjadi lewat isomerisasi senyawa isopentenil difosfat yang meliputi pergeseran ikatan rangkap untuk membentuk dimetilalil difosfat, yang diikuti oleh kondensasi dengan molekul isopentenil difosfat lainnya, hingga terbentuk senyawa-senyawa 10-Karbon, yaitu geranil difosfat. Kondensasi selanjutnya dengan isopentenil difosfat membentuk farnesil difosfat. Dua molekul farnesil

10

difosfat berkondensasi pada ujung difosfat dalam suatu reaksi yang melibatkan, pertama-tama eliminasi difosfat anorganik hingga terbentuk praskualena difosfat dan kemudian diikuti oleh reduksi dengan NADPH dengan eliminasi radikal pirofosfat anorganik sisanya. Senyawa yang dihasilkan adalah skualena. Lintasan alternatif yang dikenal sebahai Pintasan (Shunt) trans-metilglutakonat dapat ditemukan. Lintasan ini mengeluarkan dimetilalil difosfat dalam jumlah yang bermakna (5% dalam hati setelah makan kenyang dan naik sampai 33% dalam hati pada keadaan lapar) dan mengembalikannya lewat trans-3 metilglutakonatKoA, menjadi HMG-KoA. Lintasan ini dapat memiliki kemampuan regulasi terhadap keseluruhan laju sintesis kolesterol. Tahap 4. Skualena diubah menjadi lanosterol. Skualena mempunyai struktur yang sangat mirip dengan inti streoid. Sebelum terjadi penutupan cincin, skualena diubah menjadi skualena 2,3 epoksida oleh enzim oksidase dengan fungsi campuran didalam retikulum endoplasmik, yaitu enzim skualena epoksidase. Gugus metil pada C14 dipindahkan kepada C13 dan pada C8 kepada C14 ketika terjadi sirkulasi yang dikatalisis oleh enzim oksidoskualena lanosterolsiklase. Tahap 5. Lanosterol diubah menjadi kolesterol. Dalam tahap akhir ini, yakni pembentukan kolesterol dari lanosterol, proses tersebut berlangsung dalam membran retikulum endoplasmik dan meliputi perubahan pada inti steroid serta rantai samping (Harper, 2003).

11

COO ASETIL KOA 2 NADPH CH2 + CH3 HMG - KOA ASETOASETIL CH3 C OH (-REDUKTASE KOLESTEROL) KOA CH2 C=O SKOA HMG - KOA

COO CH2 C

2ATP ATP CO2 CH2

OH
PI

CH2

C CH3 CH2 CH2 O P O P

CH2OH MEVALONAT

ISOPENTENIL PIROFOSFAT (C5 = unit isopren)

2 Isopren berkondensasi

GERANIL PIROFOSFAT (C10)

C5 (unit Isopren)

FARNESIL PIROFOSFAT (C15)

2 farnesil pirofosfat bergabung

KOLESTEROL
Hati Garam empedu Kelenjar endokrin Hormon steroid

LANOSTEROL

siklase

SKUALEN (C30)

Gambar 2.3 Jalur Pembentukan Kolesterol

Terbagi menjadi 5 tahap yaitu : Tahap 1, sintesis mevalonat dari asetil-KoA. Tahap 2, unit isoprenoid dibentuk dari mevalonat melalui pelepasan CO2. Tahap 3, enam unit isoprenoid mengadakan kondensasi untuk membentuk senyawa antara skualena. Tahap 4, skualena mengalami siklisasi untuk menghasilkan senyawa steroid induk, yaitu lanosterol. Tahap 5, kolesterol dibentuk dari lanosterol (Marks & Smith, 2000).

Metabolisme Kolesterol Kolesterol yang berasal dari makanan berupa kolesterol bebas dan kolesterol ester. Kolesterol ester dihidrolisis oleh kolesterol esterase menjadi kolesterol yang berada dalam usus. Kolesterol diabsorpsi dari usus dan

dimasukkan ke dalam kilomikron yang dibentuk di dalam mukosa, yang kemudian diangkut menuju hati. Dari hati, kolesterol dibawa oleh VLDL untuk membentuk

12

LDL melalui perantara IDL (Intermediate Density Lipoprotein). LDL akan membawa kolesterol ke seluruh jaringan perifer sesuai dengan kebutuhan. Sisa kolesterol di perifer akan berikatan dengan HDL dan dibawa kembali ke hati agar tidak terjadi penumpukan di jaringan. Kolesterol yang ada di hati akan diekskresikan menjadi asam empedu yang sebagian dikeluarkan melalui feses dan sebagian asam empedu diabsorbsi oleh usus melalui vena porta hepatik yang disebut dengan siklus enterohepatik.

Ekskresi Kolesterol Sekitar setengah dari kolesterol yang dikeluarkan dari tubuh dieksresi dalam feses setelah diubah menjadi garam empedu. Sisa diekskresi sebagai steroid netral. Sebagian besar kolesterol yang disekresi dalam empedu diserap kembali, dan dianggap bahwa kolesterol yang berperan sebagai prazat untuk sterol feses berasal dari mukosa usus. Koprostanol adalah sterol utama dalam feses; dibentuk dari kolesterol dalam usus bagian bawah oleh bakteri yang ada di sana. Sebagian besar ekskresi garam-garam empedu dalam empedu diserap kembali ke dalam sirkulasi vena porta, diambil oleh hati, dan diekskresi kembali ke dalam empedu. Ini dikenal sebagai sirkulasi enterohepatik. Garam-garam empedu yang tidak diserap kembali, atau derivat-derivatnya, diekskresi dalam feses. Garam-garam empedu mengalami perubahan yang dilakukan oleh bakteri usus. Kecepatan pembentukan asam-asam empedu dari kolesterol dalam hati menurun oleh infus garam-garam empedu, menunjukkan adanya mekanisme pengaturan umpan balik lainnya dirintis oleh hasil suatu reaksi.

13

HUBUNGAN KOLESTEROL DENGAN LIPOPROTEIN Lipoprotein adalah kompleks lipid-protein yang meliputi sebagian besar trigliserida dan ester kolesterol yang dikelilingi oleh fosfolipid dan protein. Lipoprotein bertugas mengangkut lipid dari tempat sintesisnya menuju ke tempat penggunaannya. Ester kolesterol dan trigliserida dikelilingi oleh fosfolipid, kolesterol non ester dan apoprotein. Unsur-unsur lemak dalam darah terdiri atas kolesterol, trigliserida, fosfolipid dan asam lemak bebas. Hanya seperempat dari kolesterol yang terkandung dalam darah berasal langsung dari saluran pencernaan yang diserap oleh makanan, sisanya merupakan hasil produksi tubuh sendiri oleh sel-sel hati. Lemak yang terdapat dalam makanan akan diuraikan menjadi kolesterol, trigliserida, fosfolipid dan asam lemak bebas pada saat dicerna dalam usus. Keempat unsur lemak ini akan diserap dari usus dan masuk kedalam darah. Kolesterol dan unsur lemak lain tidak larut dalam darah. Agar dapat diangkut dalam aliran darah, kolesterol bersama dengan lemak-lemak lain (trigliserida dan fosfolipid) harus berikatan dengan protein untuk membentuk senyawa yang larut dan disebut dengan lipoprotein. Berdasarkan pada densitas lipoprotein, komposisinya, ukurannya serta mobilitas elektroforesis maka liporotein dapat diklasifikasikan sebagai berikut: 1. Kilomikron Kolesterol dalam makanan diserap dari misel garam empedu ke dalam sel epitel usus. Kolesterol ini, bersama dengan kolesterol yang disintesis oleh sel, dikemas dalam kilomikron yang masuk kedalam darah melalui limfe. Protein

14

utama pada kilomikron adalah apoB-48. Dalam limfe dan darah, kilomikron memperoleh apoCII dan apoE dari HDL. Setelah triasilgliserol kilomikron dicerna oleh lipoprotein lipase dalam darah, sisa kilomikron akan berikatan dengan reseptor sel di hati dan mengalami endositosis. Terjadi pencernaan di dalam lisosom, protein dan lemak diuraikan, asam lemak diputuskan dari ester kolesterol, dan kolesterol serta proses pencernaan sisa kilomikron lainnya membentuk depot simpanan di dalam sel hati. Bertambahnya simpanan kolesterol bebas, pembentukan kolesterol terhambat dan sintesis reseptor LDL oleh hepatosit tertekan. Akibatnya, karena reseptor diserap melalui proses endositosis, jumlahnya di membran sel berkurang. Kilomikron memiliki densitas 0,9-0,94 g/ml dengan ukuran 75-1000 nm dan komposisinya terdiri dari molekul trigliserida 85-90%, kolesterol 6%, protein 1% dan fosfolipid 5%. Kilomikron dalam plasma akan mengalami katabolisme oleh enzim lipase, dengan demikian maka kilomikron akan menghilang dari plasma darah setelah berpuasa selama 12-14 jam.

15

Gambar 2.4 Nasib Kilomikron

Kilomikron dibentuk di sel epitel usus, disekresikan ke dalam limfe, masuk ke dalam darah, menjadi kilomikron matang. Di dinding kapiler, lipoprotein lipase (LPL) yang diaktifkan oleh apo CII mencerna triasilgliserol (TG) pada kilomikron menjadi asam lemak dan gliserol. Asam lemak (AL) dioksidasi atau disimpan dalam sel sebagai triasilgliserol. Sisa kilomikron diserap hati melalui proses endositosis dengan bantuan reseptor. Enzim lisosom mencerna sisa kilomikron resebut, dan membebaskan produk tersebut ke dalam sitosol untuk penggunaan kembali oleh sel (Marks & Smith, 2000).

16

2. Prelipoprotein- atau VLDL (Very Low Density Lipoprotein) Setelah dibentuk di hati, triasilgliserol kemudian dikemas bersama dengan kolesterol dari depot simpanan kolesterol, fosfolipid, dan apoB-100 menjadi VLDL, yang kemudian disekresikan ke dalam darah. Depot simpanan kolesterol dalam hati berasal dari endositosis dan pencernaan lipoprotein darah di dalam lisosom atau biosintesis dari asetil koA. Di dalam darah, HDL memindahkan apoCII dan apoE, serta ester kolesterol ke VLDL. Di dalam darah, VLDL diubah menjadi IDL melalui digesti triasilgliserol oleh lipoprotein lipase. Triasilgliserol IDL dapat mengalami penguraian menjadi LDL, atau IDL dapat kembali ke hati setelah berikatan dengan reseptor di permukaan sel, yang kemudian diserap melalui proses endositosis dan diuraikan oleh enzim lisosom. Asam lemak, asam amino dan kolesterol dikembalikan ke depot simpanan dalam sel hati (Marks & Smith, 2000). Peningkatan kadar LDL (lipoprotein beta) dalam plasma dapat disebabkan dari peningkatan sekresi prekursor VLDL dan juga dari penurunan katabolisme LDL (Katzung, 2002). Densitas VLDL 0,94-1,006 g/ml dengan ukuran 30-70 nm komposisinya terdiri dari senyawa trigliserida 50-60%, kolesterol 15-19%, protein 8-10% dan fosfolipid 15-18% (Lucia E.W., 2007). 3. Lipoprotein- atau LDL (Low Density Lipoprotein) Apabila triasilgliserol pada IDL dicerna lebih lanjut , baik oleh lipoprotein lipase (LPL) di berbagai jaringan atau oleh triasilgliserol lipase di sinusoid hati, akan terbentuk LDL. LDL diserap oleh hati melalui proses endositosis yang dibantu oleh reseptor. Pencernaan di lisosom mengendapkan kolesterol LDL ke

17

depot simpanan kolesterol hati. Endositosis dan pencernaan LDL di lisosom juga berlangsung di jaringan di luar hati yang memiliki reseptor LDL. Selain itu, terjadi pula pengambilan LDL melalui reseptor penyapu yang spesifik, misalnya pada makrofag. Densitas LDL 1,006-1,063 g/ml dan ukurannya adalah 15-25 nm. Komposisinya terdiri dari trigliserida 10%, kolesterol 42-45%, protein 20-26% dan fosfolipid 23% (Lucia E.W., 2007). LDL disebut juga kolesterol jahat karena efeknya yang atherogenik, yaitu mudah melekat pada dinding sebelah dalam pembuluh darah dan menyebabkan penumpukan lemak yang dapat menyempitkan pembuluh darah. Proses tersebut dinamakan aterosklerosis. Kadar LDL di dalam darah tergantung dari konsumsi makanan yang tinggi kolesterol dan lemak jenuh, tingginya kadar VLDL, serta kecepatan produksi dan eliminasi LDL. Jaringan yang banyak mengandung LDL adalah hati dan kelenjar adrenal (Setiawan D., 2005).

18

Gambar 2.5 Nasib VLDL dan Biosintesis LDL

Triasilgliserol (TG) VLDL diuraikan oleh LPL, menghasilkan IDL. IDL dapat menjalani proses endositosis yang dibantu oleh reseptor sel hati atau dicerna lebih lanjut, terutama oleh triasilgliserol lipase (HTGL) hati untuk membentuk LDL. Kemudian LDL menjalani proses endositosis dengan dibantu oleh reseptor sel hati atau sel perifer. LDL juga dapat dioksidasi dan diserap oleh reseptor penyapu (scavenger) pada makrofag. Jalur penyapuan ini berperan dalam pembentukan atherosceloris. AL = asam lemak; Pi = fosfat inorganik (Marks & Smith, 2000)

19

4. Lipoprotein- atau HDL (High Density Lipoprotein) Merupakan lipoprotein yang mengandung Apo A, yang memiliki efek anti-atherogenik, sehingga disebut kolesterol baik. Densitasnya 1,063-1,21 g/ml dengan ukuran 7,5-10 nm. Komposisinya terdiri dari 2-5% trigliserida, kolesterol 18-20%, protein 45-50% dan fosfolipid 30% (Lucia E.W., 2007). Fungsi utama HDL adalah membawa kolesterol bebas dari dalam endotel dan mengirimkannya ke pembuluh darah perifer, lalu keluar dari tubuh lewat empedu. Dengan demikian, penimbunan kolesterol di perifer menjadi berkurang. HDL memindahkan protein apoCII dan apoE ke kilomikron dan VLDL, lipoprotein yang kaya akan triasilgliserol. ApoCII merangsang penguraian triasilgliserol dalam partikel-partikel ini dengan mengaktifkan LPL. Penguraian ini menghasilkan sisa kilomikron (dari kilomikron) dan IDL (dari VLDL). ApoE, yang terkandung dalam partikel-partikel ini, berfungsi sebagai ligan untuk reseptor di membran sel hati yang berperan dalam penyerapan sisa kilomikron dan IDL. Sewaktu disekresikan ke dalam darah, partikel HDL berukuran kecil dan berbentuk diskoid. Partikel HDL imatur ini hampir tidak mengandung ester kolesterol dan triasilgliserol. Setelah HDL menyerap kolesterol dari lipoprotein dan dari membran sel , kolesterol tersebut diubah menjadi ester kolesterol oleh aksi LCAT, yang dirangsang oleh apoAI, suatu komponen pada partikel HDL imatur. Sewaktu terisi oleh ester koleterol dan triasilgliserol, partikel menjadi besar dan berbentuk seris.

20

Partikel HDL berukuran besar ini (dikenal sebagai HDL3) memindahkan ester kolesterol ke VLDL untuk dipertukarkan dengan triasilgliserol. Pertukaran ini diperantarai oleh protein pemindah ester kolesterol (cholesterol ester transfer protein, CETP). Sewaktu diuraikan oleh LPL, VLDL memindahkan apoCII, yang semula diperoleh dari partikel HDL, kembali ke partikel tersebut. Akibat pemindahan lemak dan protein ini ke HDL dan akibat penguraian triasilgliserol, VLDL berubah menjadi IDL yang berukuran lebih kecil dan lebih padat. Triasilgliserol pada sebagian pada sebagian partikel IDL mengalami penguraian, terutama oleh trigliserida lipase hati, apoE dipindahkan ke HDL, dan terbentuk LDL. LDL memiliki kandungan triasilgliserol yang rendah, kandungan ester kolesterol yang tinggi, dan tidak memiliki apoprotein CII dan E. Partikel HDL yang telah berubah sekarang menjadi semakin kecil dan dikenal sebagai HDL2. nasib partikel ini masih belum diketahui pasti. Partikel IDL dan LDL mengalami endositosis oleh sel hati dan isinya dibebaskan melalui kerja enzim lisosom. Dengan demikian kolesterol, yang dikumpulkan oleh HDL, dikembalikan ke hati. LDL juga mengalami endositosis oleh sel perifer untuk memberi sel tersebut kolesterol.

21

Gambar 2.6 Fungsi dan nasib HDL

HDL nansens (imatur) disintesis di hati dan sel usus. HDL ini mempertukarkan protein dengan kilomikron dan VLDL. HDL menyerap kolesterol (C) dari membran sel. Kolesterol ini diubah menjadi ester kolesterol (CE) oleh reaksi LCAT. HDL memindahkan CE ke VLDL dengan triasilgliserol (TG). Protein pemindah ester kolesterol (CETP) memperantarai pertukaran ini. PL = fosfolipid (Marks & Smith, 2000).

Tabel 2.1 Lipoprotein-lipoprotein Utama Serum Manusia (Katzung, 2002)

Lipid Inti HDL LDL IDL VLDL Kilomikron Lipoprotein Lp (a) Ester kolesteril Ester kolesteril Ester kolesteril, trigliserida Trigliserida, beberapa ester kolesteril Trigliserida, beberapa ester kolesteril Ester kolesteril Apolipoprotein dalam urutan kepentingan kuantitatif A-I, A-II, C, E B-100 B-100, E, C Spesies-spesies C, B-100, E B-48, C, E, A-I, A-II B-100, Lp (a)

22

KELAINAN PADA LIPOPROTEIN Kelainan lipoprotein dideteksi dengan mengukur kandungan lipid dalam serum setelah 10 jam puasa. Risiko penyakit jantung aterosklerotik meningkat bersama peningkatan konsentrasi lipoprotein aterogenik, kaitannya berbanding terbalik dengan kadar HDL, dan dimodifikasi oleh faktor risiko lainnya. Pada beberapa individu yang menunjukkan adanya kelainan pada lipoprotein dapat menyebabkan terjadinya hiperlipoproteinemia. Ada berbagai klasifikasi hiperlipoproteinemia, diantaranya klasifikasi patogenik dan klasifikasi fenotipik.

Klasifikasi Patogenik Klasifikasi patogenik ada dua macam yaitu hiperlipoproteinemia primer dan hiperlipoproteinemia sekunder. 1. Hiperlipoproteinemia Primer Hipertrigliseridemia primer Hipertrigliseridamia dikaitkan secara epidemiologis dengan

peningkatan risiko terjadinya penyakit koroner. Partikel VLDL yang berdiameter kecil dan partikel sisanya ditemukan di dalam plak aterosklerotik. a. Kilomikronemia primer Kilomikron biasanya tidak terdapat dalam serum individu yang telah berpuasa selama 10 jam. Ciri-ciri resesif autosomal dari defisiensi lipase lipoprotein dan defisiensi kofaktor lipase lipoprotein

23

biasanya dihubungkan dengan lipemia yang parah (2000-2500 mg/dL trigliserida). b. Hipertrigliseridemia familial (1). Parah (biasanya lipemia campuran): suatu pola lipemia campuran biasanya disebabkan oleh gangguan eliminasi lipoprotein yang kaya trigliserida, meskipun faktor yang meningkatkan produksi VLDL memperparah lipemia karena VLDL dan kilomikron merupakan substrat pesaing bagi lipase lipoprotein. Adanya peningkatan kecepatan sekresi VLDL juga memperparah lipemia. (2). Sedang (lipemia endogen): refleksi peningkatan sejumlah kadar VLDL primer dan diduga semakin

merupakan

determinan-genetis

diperparah oleh faktor yang meningkatkan kecepatan sekresi VLDL dari hati, yakni obesitas hipertropik, mengkonsumsi alkohol, diabetes, dan estrogen eksogen. c. Hiperlipoproteinemia gabungan familial Pada keluarga dengan gangguan tersebut, maka individu tersebut mungkin mengalami peningkatan kadar VLDL, LDL, atau keduanya, dan pola tersebut dapat berubah setelah beberapa waktu. Gangguan mendasar diduga melibatkan peningkatan sekresi VLDL sekitar dua kali lipat. Risiko terjadinya aterosklerosis koroner meningkat.

24

d. Disbetalipoproteinemia familial Pada disbetalipoproteinemia familial (dalam keluarga), terjadi akumulasi sisa-sisa kilomikron dan VLDL. Kadar LDL biasanya menurun. Oleh karena sisa tersebut kaya dengan dengan ester kolesteril, maka kadar kolesterol serum mungkin setinggi trigliserida. Pasien cenderung menjadi gemuk, dan beberapa mengalami gangguan toleransi glukosa. Faktor tersebut, seperti juga hipotiroidisme, dapat memperparah lipemia. Aterosklerosis koroner dan aterosklerosis perifer terjadi lebih sering. Hiperkolesterolemia primer a. Hiperkolesterolemia familial Kadar LDL cenderung meningkat selama masa anak-anak, diagnosisnya sering dapat dibuat berdasarkan peningkatan kolesterol pada darah tali pusat. Pada sebagian besar orang dewasa yang heterozigot, kadar kolesterol serum biasanya berkisar dari 260 mg/dL hingga 500 mg/dL. Aterosklerosis koroner cenderung terjadi secara prematur. Hiperkolesterolemia familial dapat menyebabkan penyakit jantung koroner pada masa anak-anak, karakteristik dengan kadar kolesterol yang sangat tinggi dalam serum (sering melebihi 1000 mg/dL). Cacat pada reseptor afinitas tinggi terhadap LDL mendasari terjadinya kelainan tersebut.

25

b. Kerusakan-ligan apolipoprotein B familial Kerusakan pada domain ligan apo B100 (regio yang berikatan pada reseptor LDL) merusak endositosis LDL, sehingga menyebabkan terjadinya hiperkolesterolemia dalam tingkat keparahan sedang. c. Hiperlipoproteinemia gabungan familial Beberapa orang dalam anggota keluarga dengan gangguan ini hanya terdapat suatu peningkatan kadar LDL. Penyakit koroner dini lazim terjadi. d. Hiperlipoproteinemia Lp(a) Kelainan ini dihubungkan dengan terjadinya peningkatan aterogenesis, terutama ditentukan oleh allele yang menentukan peningkatan produksi lipoprotein Lp(a). Kecacatan yang menghambat eliminasi LDL diduga menambah kadar plasma Lp(a). e. Hiperkolesterolemia tak tergolongkan Terdapat jenis hiperkolesterolemia lainnya yang sulit

didefinisikan yang sering bersifat familial tetapi tidak terlalu parah dibandingkan dengan kelainan yang diuraikan sebelumnya. Defisiensi HDL Kelainan genetis tertentu yang jarang terjadi dihubungkan dengan kadar HDL yang sangat rendah dalam serum. Hipoalfalipoproteinemia familial merupakan suatu kelainan HDL yang lebih rajin terjadi dengan kadar kolesterol HDL biasanya kurang dari 35 mg/dL, dengan transmisi semi dominan yang jelas. Pasien tersebut cenderung mengalami

26

aterosklerosis prematur, dan kadar HDL yang rendah mungkin menjadi satu-satunya faktor risiko yang teridentifikasi. Dengan terjadinya hipertrigliseridemia, maka kadar kolesterol HDL menjadi rendah karena pertukaran ester kolesteril dari HDL ke dalam lipoprotein yang kaya trigliserida. Keadaan tersebut diduga berperan pada efek aterogenik dari hipertrigliseridemia. 2. Hiperlipoproteinemia Sekunder Sebelum hiperlipoproteinemia primer dapat didiagnosis, harus

dipertimbangkan kemungkinan terdapatnya penyebab sekunder. Kondisi yang lebih lazim yang dapat dihubungkan dengan terjadinya hiperlipoproteinemia dirangkum pada tabel di bawah ini. Ketidaknormalan lipoprotein biasanya dapat diatasi apabila kelainan yang mendasarinya berhasil diobati (Katzung, 2002).

Tabel 2.2 Penyebab Sekunder dari Hiperlipoproteinemia (Katzung, 2002) Hipertrigliseridemia

Diabetes mellitus Konsumsi alkohol Nefrosis berat Estrogen Uremia Kelebihan kortikosteroid Hipotiroidisme Penyakit penyimpanan glikogen Hipopituitarisme Akromegali Kelainan kompleks imunoglobulin-lipoprotein Lipodistrofi Isotretinoin

Hiperkolesterolemia
Hipotiroidisme Nefrosis awal Perubahan lipemia Kelainan kompleks imunoglobulin-lipoprotein Anoreksia nervosa Kolestasis Hipopituitarisme Kelebihan kortikosteroid

27

Klasifikasi Fenotipik Klasifikasi fenotipik dikenal juga sebagai klasifikasi Fredickson yang membagi hiperlipoproteinemia atas 5 macam berdasarkan jenis lipoprotein antara lain: Tipe I, pada tipe ini memperlihatkan hiperkilomikronemia pada waktu puasa bahkan dengan diet lemak normal dan biasanya disebabkan oleh defisiensi lipoprotein lipase yang dibutuhkan untuk metabolisme kilomikron. Kelainan pada tipe I biasanya muncul dibawah umur 10 tahun dengan gejala: kolik, nyeri perut berulang, xanthoma, dan hepatosplenomegali. Pada orang dewasa nyeri yang mirip akut abdomen sering disertai demam, leukositosis, anoreksia dan muntah. Tipe II, pada tipe ini terjadi peningkatan kadar LDL-kolesterol dan apoprotein B dengan kadar VLDL-kolesterol normal atau meningkat sedikit. Bentuk paling umum hiperlipidemia tipe ini diduga disebabkan oleh penurunan jumlah reseptor LDL berafinitas tinggi. Tipe III, konsentrasi IDL serum meningkat. Hal ini dapat menyebabkan terjadinya peningkatan kadar triasilgliserol dan kolesterol. Pada tipe III penyebabnya adalah overproduksi atau IDL kurang digunakan, karena mutasi apolipoprotein E. Timbulnya xanthoma dan penyakit koroner serta vaskuler perifer yang dipercepat, terjadi pada pasien umur setengah baya. Tipe IV, kadar VLDL kolesterol meningkat, sedangkan kadar LDL kolesterol normal atau berkurang, mengakibatkan kolesterol normal atau meningkat dan peningkatan kadar triasilgliserol yang beredar. Penyebab dari tipe

28

IV adalah overproduksi dan atau berkurangnya pengeluaran VLDL triasilgliserol dalam serum. Tipe V, kadar VLDL dan kilomikron sering meningkat. LDL normal atau berkurang. Ini menyebabkan kadar kolesterol meningkat dan triasilgliserol sangat meningkat. Hal ini disebabkan karena peningkatan produksi atau penurunan bersihan VLDL dan kilomikron. Tipe IV ini paling sering terjadi pada orang dewasa yang gemuk dan atau diabetik (Harper, 2003).

Tabel 2.3 Klasifikasi Hiperlipoproteinemia Menurut Fredrickson (Page et. al, 2002) Tipe Serum kolesterol dan konsentrasi trigliserida I Trigliserida sangat meningkat Kolesterol agak meningkat IIa Kolesterol meningkat Trigliserida normal IIb Kolesterol meningkat Trigliserida meningkat III Kolesterol meningkat Trigliserida meningkat IV Trigliserida meningkat Kolesterol normal V Trigliserida sangat meningkat Kolesterol agak meningkat Partikel IDL remnant melebihi batas VLDL meningkat LDL normal Kilomikron meningkat VLDL meningkat LDL & VLDL meningkat Kilomikron meningkat VLDL normal LDL meningkat Lipoprotein yang spesifik

29

PATOFISIOLOGI HIPERKOLESTEROLEMIA Hiperkolesterolemia merupakan tingginya fraksi lemak darah, yaitu berupa peningkatan kadar kolesterol total, peningkatan kadar LDL kolesterol dan penurunan kadar HDL kolesterol. Kolesterol di metabolisme di hati, jika kadar kolesterol berlebihan maka akan dapat mengganggu metabolismenya sehingga kolesterol tersebut menumpuk dihati. Kolesterol yang masuk kedalam hati tidak dapat diangkut seluruhnya oleh lipoprotein menuju ke hati dari aliran darah diseluruh tubuh. Apabila keadaan ini dibiarkan untuk waktu yang cukup lama, maka kolesterol berlebih tersebut akan menempel di dinding pembuluh darah dan menimbulkan plak kolesterol. Akibatnya, dinding pembuluh darah yang semula elastis (mudah berkerut dan mudah melebar) akan menjadi tidak elastis lagi. Kolesterol didalam jaringan meningkat akibat dari: (1) Ambilan lipoprotein yang mengandung kolesterol oleh reseptor, misal reseptor LDL; (2) Ambilan kolesterol bebas dari lipoprotein yang kaya akan kolesterol ke membran sel; (3) Sintesis kolesterol; (4) Hidrolisis ester kolesteril oleh enzim ester kolesteril hidrolase (Murray, 2002). Hiperkolesterolemia merupakan faktor utama penyebab aterosklerosis. Peningkatan kolesterol plasma, terutama LDL memiliki peran dalam

aterosklerosis. Reseptor LDL yang dihambat menyebabkan jumlah reseptor LDL berkurang, sehingga kadar LDL didalam plasma meningkat. LDL yang menggumpal dalam plasma menyebabkan pengendapan lipid sel, sehingga kerusakan jaringan bertambah. Hal ini menyebabkan dinding arteri menjadi lebih

30

permebael dan mudah ditembus oleh LDL dengan kadar tinggi dan memicu pembentukan plak aterosklerosis.

Tabel 2.4 Klasifikasi Kolesterol (Wuryaningsih L. E., 2007) Normal mg/dL Kolesterol Total KolesterolLDL KolesterolHDL Trigliserida < 200 < 100 Rendah: < 40 < 150 100-129 Diatas Optimal mg/dL Krisis (Boderline High) mg/dL 200-239 130-159 Tinggi mg/dL 240 160-189 60 150-199 200-499 500 190 Sangat Tinggi mg/dL

Patofisiologi Aterosklerosis Aterosklerosis adalah penyakit terbentuknya plak di dinding arteri besar, sehingga mempersempit lumen pembuluh tersebut (sehingga aliran darah terganggu) dan menurunkan elastisitas pembuluh darah tersebut. Sel endotel dinding arteri mengalami cedera, baik secara mekanis maupun karena bahan-bahan sitotoksik (termasuk LDL yang teroksidasi). Daerah yang cedera terpajan ke darah dan menarik monosit, yang akan berubah menjadi makrofag dan memakan bahan-bahan di sekitarnya (termasuk LDL yang teroksidasi). Akibat dipenuhi oleh lemak, sel ini berubah menjadi sel busa yang tertimbun dan menimbulkan fatty streak di dalam dinding pembuluh darah. Sel endotel dalam keadaan normal menghasilkan prostaglandin I2 (PGI2), suatu prostasiklin yang menghambat agregasi trombosit. Apabila sel endotel rusak, trombosit akan menggumpal dan melepaskan tromboksan A2 (TXA2), suatu

31

zat yang mendorong penggumpalan trombosit lebih lanjut. Sel ini juga melepaskan platelet-derived growth factor (PDGF). Makrofag juga menghasilkan faktor-faktor pertumbuhan. Faktor pertumbuhan menyebabkan proliferasi sel otot polos, yang bermigrasi dari lapisan medial ke intimal dinding arteri. Sel di dalam lapisan intima melepaskan lemak (triasilgliserol dan kolesterol) yang kemudian menumpuk di plak yang sedang tumbuh. Lipoprotein darah, terutama LDL, terus masuk ke lesi dan ikut berperan menambah penimbunan lemak. Sel di lesi ini mensekresi kolagen, elastin, dan glikosaminoglikan, membentuk tudung fibrosa (fibrosa cap), dan muncul kristal kolesterol di bagian tengah plak. Sel terperangkap di dalam plak dan kemudian mati sehingga

terbentuk kotoran. Juga terjadi kalsifikasi. Ruptur dan perdarahan plak berkapsul tersebut di pembuluh koroner dapat menyebabkan pembentukan akut bekuan darah (trombus), yang akan semakin menyumbat pembuluh dan menimbulkan infark miokardium (Marks & Smith, 2000).

32

Gambar 2.7 Hipotesis Evolusi Perubahan Dinding Arteri Sebagai Respon Terhadap Luka
(1), Normal. (2), Luka pada endotel dengan adhesi monocytes dan platelet. (3), Migrasi monocytes dari lumen dan sel otot polos dari media ke dalam intima. (4), Sel otot polos berkembang dalam intima. (5), Perkembangan plak (Kumar et. al, 2005).

33

Gambar 2.8 Plak Aterosklerosis Pada Otot Jantung

Pembentukan plak aterosklerosis pada otot jantung dapat menyebabkan tersumbatnya pembuluh ateri koroner sehingga aliran darah menjadi tidak lancar. Suplai darah yang mengandung O2 ke otot jantung berkurang memicu terjadinya iskemik miokard. Inilah yang disebut sebagai penyakit jantung koroner (www.web-books.com/HeartAttack)

Faktor Risiko Aterosklerosis Faktor risiko suatu penyakit adalah seluruh faktor yang dapat meningkatkan risiko timbulnya suatu penyakit yang bersangkutan. Berikut adalah faktor risiko aterosklerosis: 1. Merokok Merupakan faktor risiko peringkat pertama dalam terjadinya pembentukan aterosklerosis. Penelitian yang dilakukan oleh lipid research programme prevalence study menunjukkan bahwa merokok 20 batang atau lebih perhari mengakibatkan penurunan kadar HDL-kolesterol sebanyak 11% untuk laki-laki

34

dan 14% untuk perempuan. Kandungan nikotin dan karbonmonoksida yang terdapat dalam rokok terhirup masuk kedalam paru-paru dan masuk kedalam aliran darah yang dapat mempercepat irama jantung dan mengurangi fungsi hemoglobin dalam darah. Kandungan nikotin dapat dapat menstimulasi ganglion simpatik dan medulla adrenal, sehingga mengaktivasi reseptor nikotin. Kemudian nikotin berikatan dengan reseptor nikotin dan melepaskan epineprin sebagai neurotransmitter ke dalam darah. Epineprin menstimulasi reseptor 3 di jaringan adipose sehingga meningkatkan konsentrasi asam lemak dan plasma. Asam lemak dalam plasma meningkat menyebabkan depot simpanan didalam sel hati meningkat. Akibat bertambahnya simpanan kolesterol bebas yang dapat menyebabkan sintesis reseptor LDL oleh hepatosit terhambat sehingga jumlah reseptor LDL di membran sel berkurang. Hal ini mengakibatkan konsentrasi LDL dalam darah meningkat. Dengan meningkatkan kebiasaan merokok maka akan dapat meningkatkan kadar LDL dalam darah dan menurunkan kadar HDL.

35

2. Alkohol Dalam tubuh alkohol diubah menjadi asetaldehida dengan mediator alkohol dehidrogenase (ADH). Dengan mengkonsumsi alkohol secara berlebihan akan dapat meningkatkan kadar asetaldehida yang dapat menginduksi kerusakan pada hati yang dapat menurunkan metabolisme asam lemak sehingga kadar asam lemak meningkat dan memicu terjadinya perlemakan di hati. Hati tidak dapat mensintesis kolesterol menjadi asam empedu yang akhirnya dapat meningkatkan kadar kolesterol total dan trigliserida. 3. Kurang mengkonsumsi sayur-sayuran dan buah-buahan Terlalu banyak mengonsumsi makanan yang berkolesterol tinggi seperti daging, jeroan, telur, udang, kerang, kepiting, sumsum tulang, cumi, kulit ayam dan kikil maka akan dapat dengan cepat meningkatkan kadar kolesterol dalam darah. Hal ini biasanya diikuti dengan kurangnya mengkonsumsi jenis bahan makanan yang dapat membantu menurunkan kadar kolesterol, seperti sayuransayuran dan buah-buahan banyak mengandung beraneka macam vitamin yang berperan dalam metabolisme kolesterol atau menjaga agar kadar kolesterol dalam tubuh tetap ideal, apabila kurang dalam mengkonsumsi sayuran-sayuran maka tubuh kita tidak akan mendapatkan aneka vitamin tersebut, sehingga kadar kolesterol dalam tubuh tidak dapat terkontrol dengan baik.

36

4. Usia Merupakan salah satu faktor yang alami. Dengan bertambahnya usia atau semakin tua, bagian organ tubuh akan semakin menurun kemampuannya dalam berfungsi. Risiko yang paling tinggi adalah diatas usia 40 tahun, dimana pengerasan bagian dalam arteri berkembang dengan cepat. 5. Jenis kelamin Dalam hal ini pria mempunyai risiko yang lebih tinggi dari wanita. Hormon jenis pria dapat mempercepat perkembangan aterosklerosis, sedangkan hormon jenis wanita melindungi terjadinya aterosklerosis. Namun setelah wanita mengalami menopouse, hal ini dapat mengakibatkan kadar LDL-kolesterol pada wanita cenderung meningkat. 6. Faktor genetik atau keturunan Kadar kolesterol di dalam tubuh yang cukup tinggi dapat disebabkan oleh faktor genetik. Hal ini ditandai dengan tingginya kadar kolesterol orang tua dari bayi tersebut memiliki kadar kolesterol yang tinggi di dalam tubuhnya. 7. Kelebihan berat badan dan jarang berolah raga Seseorang dengan masalah kegemukan atau kelebihan berat badan tentunya disebabkan karena ketidakseimbangan antara kalori yang masuk dengan energi yang dikeluarkan, jarang berolah raga atau kurang gerak. Kegemukan adalah kata yang digunakan untuk menunjukkan adanya penumpukan lemak secara berlebihan di dalam tubuh. Pada dasarnya salah satu faktor yang mempengaruhi obesitas adalah berkurangnya hormon leptin. Hormon leptin ini dihasilkan oleh jaringan adipose yang dapat menekan nafsu makan, bila hormon

37

ini berkurang maka nafsu makan menjadi tidak terkontrol. Hormon leptin mengendalikan masukkan asam lemak dalam sel, serta sintesis asam lemak dalam jaringan. Hormon ini memberi signal ke hypothalamus dan merangsang saraf simpatik untuk melepaskan norephineprin/ephineprin yang kemudian berikatan dengan beta 3-adenoreceptor. Pada penderita kelebihan berat badan, produksi hormon leptin dalam tubuhnya berkurang, sehingga asam lemak dalam plasma meningkat, sintesis reseptor LDL terganggu dan sintesis kolesterol menjadi asam empedu juga terganggu. Hal seperti ini menyebabkan terjadinya

hiperkolesterolemia.

OBAT YANG DIGUNAKAN PADA PENDERITA HIPERKOLESTEROLEMIA Selain dengan diet/ pengaturan pola makan dan berolahraga, untuk menurunkan kadar lipid darah juga diperlukan terapi dengan menggunakan obat. Terapi dengan obat meskipun jarang terjadi dapat menimbulkan efek samping yang parah pada orang yang peka/ hipersensitif. Klasifikasi penggolongan obat untuk mengobati hiperkolesterolemia adalah sebagai berikut: 1. Penghambat Reduktase HMG-CoA Atorvastatin Fluvastatin Lovastatin Pravastatin Rosuvastatin

38

Simvastatin 2. Resin Pengikat Asam Empedu Cholestyramine Colestipol Colesevalam 3. Penghambat Absorpsi Kolesterol (Ezetimibe) 4. Derivat Asam Fibrat Fenofibrate Gemfibrozil 5. Nicotinic Acid (Niacin) 6. Agen hipolipidemia lain Probukol Minyak ikan Penghambat reduktase HMG-CoA, resin pengikat asam empedu, dan ezetimibe adalah golongan obat umum yang digunakan untuk mengobati hiperkolesterolemia, sedangkan derivat asam fibrat dan niacin umum digunakan untuk mengurangi peningkatan level trigliserida dan untuk meningkatkan level HDL-C.

Penghambat Reduktase HMG-CoA Enzim HMG-CoA reduktase adalah enzim yang mengubah HMG-CoA menjadi asam mevalonat dan enzim ini berperan dalam biosintesis kolesterol. Dengan menghambat secara kompetitif HMG-CoA reduktase, pravastatin dan obat lain dalam golongan HMG-CoA reduktase inhibitor mengurangi biosintesis

39

kolesterol hepatik. Obat golongan ini meningkatkan jumlah reseptor LDL hepatik dan memberi kesempatan lebih banyak LDL untuk dibawa ke hati. Sebagai hasilnya, pengurangan level LDL-C dalam serum dan pengurangan banyaknya ketersediaan kolesterol ini yang nantinya akan dirubah menjadi VLDL. Obat golongan ini juga mengurangi jumlah serum trigliserida. Efek samping dari golongan obat ini yaitu dapat menimbulkan masalah pada gastrointestinal seperti kram perut, konstipasi, diare dan nyeri ulu hati. Pada frekuensi yang jarang, statin meningkatkan level serum enzim hepatik yang dapat memicu penyakit hepatitis. Efek samping yang serius dari statin adalah rhabdomyolysis, yang mana ini bentuk potensi yang fatal dari statin sebagai penginduksi toksisitas otot skeletal (myopathy). Hanya 0,2% pasien yang menerima statin mendapat efek samping myopathy, dan hanya sedikit kasus terjadinya perkembangan myopathy menjadi rhabdomyolisis. Mekanisme tepat yang menggambarkan bahwa statin dapat menyebabkan perkembangan myopathy menjadi myoglobinuria adalah sebagai berikut: Tahap awal mula statin menginduksi myopathy adalah myalgia dengan gejala rasa sakit pada otot atau kelemahan pada otot tanpa terjadi peningkatan jumlah kreatinin kinase. Tahap ini bersifat reversible, dapat terjadi sebagai tanda gejala putus obat dan akan membaik dalam waktu 2-3 minggu. Myalgia dapat berkembang menjadi myositis atau terjadinya reaksi inflamasi pada otot yang ditandai dengan rasa nyeri otot, pelepasan kreatinin kinase otot kedalam plasma dan peningkatan kadar kreatinin kinase dalam plasma.

40

Myositis dapat menyebabkan rhabdomyolysis dimana sel-sel otot dihancurkan dan merilis myoglobin kedalam sirkulasi plasma. Myoglobin dapat terakumulasi dalam ginjal dan menyebabkan gagal ginjal akut. Jika didapati level kreatinin kinase 10 kali lebih tinggi daripada kadar normal dan warna urin menjadi gelap ini adalah tanda terjadinya myoglobinuria. Kombinasi statin dengan fibrates atau dengan nicotinic acid dapat meningkatkan risiko rhabdomyolysis, oleh sebab itu penggunaannya harus dibawah pengawasan spesialis supervisi, monitoring fungsi hati dan kreatinin kinase harus dilakukan, dan sebaiknya kombinasi kedua golongan obat ini dihindari.

Gambar 2.9 Tempat dan Mekanisme Obat Penghambat HMG-CoA Reduktase

Penghambat HMG-CoA reduktase memblok tahapan biosintesis kolesterol (Brenner & Stevens, 2006)

41

Resin Pengikat Asam Empedu Bile acid-binding resins adalah obat yang cukup efektif untuk mengobati hiperkolesterolemia dan punya tingkat keamanan yang baik. Obat golongan ini biasa digunakan pada pasien yang kontraindikasi/ peka terhadap obat golongan lain dan pada pasien muda yang membutuhkan terapi obat jangka panjang. Ketika resin berikatan dengan asam empedu, maka terbentuk suatu ikatan kompleks asam empedu-resin. Ikatan ini menyebabkan pencegahan siklus enterohepatik asam empedu. Karena bebas dari siklus enterohepatik maka asam empedu dapat mengkonversi kolesterol dan membawanya ke hati. Sebagai akibatnya, reseptor LDL di hati akan ditingkatkan sehingga terjadi peningkatan ambilan LDL yang akan disertai dengan penurunan kadar kolesterol plasma. Selain itu, resin juga mempunyai efek relatif kecil dalam meningkatkan nilai HDL-C dan trigliserida. Ikatan asam empedu-resin tidak diserap untuk masuk ke sistemik dan tidak langsung mempengaruhi aktifitas farmakologik sistemik. Obat golongan ini juga bisa berikatan dengan vitamin A dan vitamin D serta beberapa obat lainnya. Interaksi ini dapat mengakibatkan gangguan absorpsi nutrisi dan obat-obatan. Efek samping dari ikatan asam empedu-resin adalah konstipasi, perut kembung dan gangguan pencernaan lainnya, hal ini bisa dicegah dengan cara meminum obat disertai segelas air penuh. Efek samping lainnya adalah iritasi pada daerah perianal dan kemerahan pada kulit.

42

Gambar 2.10 Tempat dan Mekanisme Obat Penghambat Golongan Resin

Resin yang diikat asam empedu menghambat reabsorspsi asam empedu dari usus (Brenner & Stevens, 2006).

Penghambat Absorpsi Kolesterol (Ezetimibe) Ezetimibe adalah obat yang mekanismenya menghambat absorpsi kolesterol. Setelah penggunaan obat secara per oral, ezetimibe dalam usus diubah menjadi metabolit aktif secara farmakologik yaitu ezetimibe-glucuronide. Metabolit ini didistribusikan melalui sirkulasi ke usus halus dimana kolesterol akan diserap. Penelitian baru-baru ini menyatakan bahwa ezetimibe memecah ikatan kompleks 2 protein (annexin 2 dan caveolin 1) yang merupakan media transpor kolesterol kedalam intestinal. Karena mekanismenya yang unik, ezetimibe dapat dikombinasikan dengan HMG-CoA reductase inhibitor (statin) untuk mengobati hiperkolesterolemia. Kombinasi statin dosis rendah dan ezetimibe dapat mengurangi risiko toksisitas

43

statin. Meskipun demikian kombinasi ini tetap harus diperhitungkan mengingat statin juga mempunyai efek samping antara lain sakit kepala dan myalgia.

Gambar 2.11 Tempat dan Mekanisme Kerja Ezetimibe

Ezetimibe bekerja menghambat absorpsi kolesterol makanan dari usus (Brenner & Stevens, 2006).

Turunan Asam Fibrat Fibrat umum digunakan untuk mengobati hipertrigliserida dan defisiensi HDL dengan cara mengurangi jumlah VLDL trigliserida dan LDL-C dalam plasma dan meningkatkan jumlah HDL-C (Brenner & Stevens, 2000). Fibrat merupakan golongan obat yang agonis terhadap reseptor yaitu peroxisomal-proliferator-activator receptors (PPAR-), reseptor ini merupakan bagian dari faktor transkripsi nuclear dan menstimulasi degradasi oksidasi- pada asam lemak. Fibrat meningkatkan aktifitas dari peripheral lipoprotein lipase (LPL) dengan menurunkan transkripsi apoprotein CIII, sebuah kofaktor penghambat bagi

44

LPL. Penghambatan fungsi LPL merupakan fasilitas masuknya trigliserida dari VLDL dan kilomikron ke jaringan. Fibrat juga meningkatkan transkripsi apolipoprotein AI dan AII yang mana merupakan fasilitas transfer ester kolesterol dari VLDL ke HDL, mengurangi partikel kolesterol remnant dan meningkatkan partikel HDL. Dengan dosis maksimal Gemfibrozil, HDL ditingkatkan 20%, trigliserida dikurangi sampai 50% dan dengan mekanisme yang sulit dipahami LDL kolesterol dikurangi sampai 10%. Fibrat dapat menyebabkan defisiensi sel darah dan reaksi hipersensitifitas. Kombinasi dengan HMG-CoA reduktase inhibitor dapat menigkatkan risiko rhabdomyolisis.

Gambar 2.12 Tempat dan Mekanisme Obat Turunan Asam Klofibrat.

Fibrat, misalnya gemifibrozil menstimulasi LPL untuk meningkatkan sekresi VLDL trigliserida dan mengantarkan asam lemak ke adiposa dan jaringan lain (Brenner & Stevens, 2006).

45

Asam Nikotinat (Niacin) Nicotinic acid (Niacin) juga dikenal sebagai vitamin B3. Sejumlah kecil niacin yang terkandung dalam makanan diubah oleh tubuh menjadi kofaktor enzim untuk reaksi oksidasi pada proses metabolisme. Kofaktor enzim ini adalah nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) dan derivat fosfat (NAD). Nicotinic acid secara umum menghambat sintesis dan sekresi VLDL di hepar. VLDL merupakan pembawa utama trigliserida dalam plasma dan prekursor pembentukan LDL. Penghambatan sekresi VLDL diikuti dengan penghambatan lipolisis dalam jaringan adiposa. Akibatnya mengurangi penambahan sirkulasi asam lemak bebas yang akan digunakan oleh hati untuk mensintesis trigliserida. Penghambatan lipolisis dikarenakan terikatnya niacin dengan reseptor G-protein dalam jaringan adiposa. Efek samping dari niacin adalah terjadinya vasodilatasi dan kemerahan pada kulit yang disertai dengan rasa gatal dan panas. Pada awal terapi efek ini bisa diobati dengan pemberian aspirin dan efek ini dapat muncul kembali jika penggunaan niacin dilanjutkan. Niacin dapat meningkatkan jumlah serum transaminase yang dapat menyebabkan hepatitis. Obat ini juga dapat menimbulkan gangguan pada lambung dan memicu peptic ulcer. Terakhir, niacin dapat menyebabkan intoleransi glukosa pada beberapa pasien dan menyebabkan diabetes melitus. Oleh sebab itu, nicotinic acid tidak digunakan pada pasien yang menderita penyakit gangguan funsi hati, peptic ulcer dan diabetes melitus

46

Gambar 2.13 Tempat dan Mekanisme Obat Asam Nikotinat dan Turunannya
Niasin menghambat sekresi VLDL trigliserida dari hati (Brenner & Stevens, 2006).

Agen Hipolipidemia Lain 1. Probukol tidak hanya menurunkan LDL plasma tetapi juga HDL. Obat ini memiliki karakteristik farmakokinetik yang agak berbeda karena bersifat lipofilik. Pada penggunaan kronis, probukol dapat berada dalam lemak tubuh hingga beberapa bulan setelah pemakaian dihentikan. Kegunaan obat ini untuk terapi dislipidemia atau aterosklerosis masih belum jelas, akan tetapi seringkali digunakan berkaitan dengan khasiat antioksidannya atau pada kondisi-kondisi yang parah untuk menurunkan HDL yang meningkat akibat aksi potensial pada jantung yang berlangsung lama.

47

2. Minyak ikan mengandung asam lemak omega 3 seperti asam eikosapentanoat yang mana merupakan asam lemak esensial bagi membran biologis. Hasil dari ingesti minyak ikan adalah penurunan sintesis VLDL dan memperbaiki kliren partikel remnant. Dosis yang biasa digunakan untuk mengurangi

hipertrigliserida adalah 5 g b.i.d. Efek samping yang dapat terjadi adalah rasa mual dan bau busuk yang keluar pada saat bersendawa.

48

Tabel 2.5 Lipid-lowering Drugs & Efek Sampingnya (Page et al, 2002)
Golongan HMG CoA reductase inhibitors (statin) Jenis Obat Dosis Efikasi Signifikan menurunkan kadar LDL 10-20% trigliserida turun 5-10% HDL naik Lovastatin Atorvastatin Pravastatin Simvastatin Fluvastatin Cerivastatin Fibric acid derivatives (fibrates) Gemfibrozil Fenofibrate (micronized) 10-80 mg/hari 10-80 mg/hari 10-40 mg/hari 10-80 mg/hari 20-80 mg/hari 0,2-0,3 mg/hari 600 mg b.i.d 200 mg q.d. 20-40% LDL turun 40-60% LDL turun 20-35% 30-50% 20-30% 25-30% 40-60% trigliserida turun 10-20% HDL naik Mild LDL Lowering Mekanisme utama Efek samping

Miopati Menghambat secara kompetitif enzim Meningkatkan enzim hepatic biosintetik transaminase kolesterol yang menginduksi ekspresi reseptor Potensail miopati jika dikombinasi dengan LDL. fibrates Mencegah kliren CYP 3A4 interaction LDL.

Mencegah katabolisme VLDL (Apo C) Meningkatkan kadar HDL kolesterol (Apo A I/II)

Dyspepsia Meningkatkan risiko cholelithiasis Potensail miopati jika dikombinasi dengan statins Cutaneous flushing, pruritis, rash Hepatotoksik Gangguan toleransi glukosa Hiperuricemia Exacerbation of peptic ulcer Acanthosis nigricans

Niacin (Nicotinic acid)

Immediate release (crystal) niacin Sustained release niacin (Niaspan)

0,5-2 g t.i.d.

30-80% trigliserida turun 10-30% HDL naik 10-20% LDL turun

Mengurangi fluks asam lemak dari jaringan adiposa Mengurangi produksi VLDL

1-2 g p.o. q.d.

Bile acid resins

Cholestyramine Colestipol Colesevelam

4-8 g b.i.d.-t.i.d 5-15 g b.i.d. 625 mg b.i.d

10-25% LDL turun

Meningkatkan kliren intestinal kolesterol

Perut kembung, konstipasi Peningkatan sedikit trigliserida Interaksi obat (1 jam sebelum sampai 4 jam sesudah pemberian dosis resin)

49

KAJIAN TENTANG Garcinia cambogia Garcinia cambogia banyak tumbuh di India dan Srilanka, juga banyak tumbuh di kepulauan Sumatra, Indonesia. Buahnya sebesar jeruk dan rasanya sangat asam. Tanaman ini umumnya dinamakan juga sebagai Malabar tamarind atau pohon asam malabar. Klasifikasi tanaman: Kingdom Division Class Order Family Genus Species : Plantae : Magnoliophyta : Magnoliopsida : Malpighiales : Clusiaceae : Garcinia : Garcinia gummi-gutta (syn. G. cambogia, G. quaesita)

Komponen senyawa kimia primer dalam Garcinia cambogia: Hydroxy citric acid Resins: benzopenon Xanton: gambogin, morellin dimethyl acetal, isomoreolin B, moreolic acid, gambogenin dan isogambogenin Mucilages (Roth, 2004) Bagian yang paling sering digunakan adalah daunnya karena kaya akan serat (fiber) dan Hydroxy Citric Acid (HCA) (Meprofarm, 2006). Serbuk daun Garcinia cambogia biasanya dibuat dalam bentuk sediaan kapsul atau dalam bentuk serbuk yang penggunaannya dengan cara diseduh.

50

Secara tradisional, daun Garcinia cambogia digunakan untuk mengobati konstipasi karena mempunyai efek sebagai laxative kuat. Penelitian terbaru menyatakan bahwa garcinia dapat digunakan untuk mengurangi berat badan. Dari salah satu studi kecil diidentifikasi kegunaannya adalah untuk mengurangi sintesis asam lemak dan asupan makanan yang berujung pada pengurangan berat badan. Studi lain menyatakan garcinia dapat mengobati gastric ulcers. Mekanisme kerja HCA dalam tubuh adalah: Menghambat kerja enzim ATP-sitrat liase, sehingga dapat menghambat pembentukan lemak dan kolesterol dari glukosa. Enzim ATP-sitrat liase merubah asam sitrat ke dalam bentuk acetyl CoA proses ini terjadi di luar mitokondria (mitokondria adalah tempat pembuatan energi). Acetyl CoA merupakan zat dasar malonyl CoA. Jadi dengan adanya HCA maka ATPsitrate liase dihambat dan asam sitrat tidak dirubah menjadi acetyl CoA sehingga malonyl CoA sebagai faktor pembentuk asam lemak juga tidak terbentuk. Penelitian menunjukkan HCA dapat menurunkan pembentukan asam lemak kira-kira sampai 40-80% pada rentang waktu antara 8-12 jam sesudah makan. Merangsang pengiriman sinyal rasa kenyang ke otak pada saat kadar glikogen dan glukosa hati meningkat. Dengan demikian, nafsu makan dapat ditekan dan asupan makanan berkurang (Meprofarm, 2006)

51

O HO

OH O OH

OH OH

Gambar 2.14 Struktur Kimia (-)-Hydroxy Citric Acid

Gambar 2.15 Daun dan Buah Garcinia cambogia

(www.nutranews.com/GarciniaCambogia)

Salah satu sediaan obat tradisional yang mengandung serbuk daun Garcinia cambogia adalah teh herbal garcinia produk X. Obat tradisional ini sekarang sedang populer di Malaysia, dikemas dalam bentuk teabag yang penggunaannya dengan cara diseduh seperti menyeduh teh pada umumnya dan termasuk dalam produk keluaran Malaysia yang bermutu karena diolah berdasarkan standar GMP Accredited Company. Teh herbal garcinia digunakan

52

secara tradisional untuk mengurangi berat badan dengan menekan nafsu makan dan mengencangkan otot-otot tubuh. Setiap teabag (4g) teh herbal garcinia produk X mengandung 8 macam bahan tanaman antara lain: 1. Daun Garcinia cambogia 1,4g 2. Daun Pimenta officinalis 0,2g 3. Daun Strobilanthes crispus/ Sericocalyx crispus 0,2g 4. Biji Trigonella foenum graecum 0,8g 5. Biji Nigella sativa L. 0,799g 6. Daun Cinnamomum zeylanicum 0,2g 7. Daun & Rimpang Curcuma longae 0,4g 8. Daun & Buah Gingko biloba 0,001g

Daun Pimenta officinalis Klasifikasi tanaman: Kingdom Division Class Order Family Genus Species : Plantae : Magnoliophyta : Magnoliopsida : Myrtales : Myrtaceae : Pimenta : P. dioica (syn. Pimenta officinalis)

53

Komponen senyawa kimia primer: Volatile oil: eugenol sebagai antifungal, antioksidan, central nervous system depressant; methyleugenol dan caryophylene sebagai antioksidan, central nervous system depressant dan enzim pencernaan. Vitamin: A; C; Thiamin; Riboflavin; Niacin Flavonoid: quercetin sebagai antiinflamasi Glycoside Sesquiterpen Mineral Tannin sebagai antiinflamasi, negatif inotropic, hipotensi Resin (Roth, 2004) Allspice dapat digunakan untuk memperbaiki sistem saluran cerna, perut kembung, nyeri otot, dan sakit gigi. Dari hasil penelitian dapat digunakan sebagai antimikroba dan treatment untuk diabetes dan hipertensi (Roth, 2004).

Gambar 2.16 Daun dan Buah Pimenta officinalis

(www.resimao.org/images/07.59.24piment.jpg)

54

Daun Strobilanthes crispus/ Sericocalyx crispus Klasifikasi tanaman: Kingdom Division Class Order Family Genus Species Ciri tanaman: Terna semusim, tegak, tinggi 0,5 m sampai 1 m. Daun berhadapan, bertangkai pendek, helai daun berbentuk lanset melonjong atau hampir jorong, pinggir daun bergerigi, panjang helai daun 9 cm sampai 18 cm, lebar helai daun 3 cm sampai 8 cm, kedua permukaannya kasar. Perbungaan tersusun dalam bulir padat, gagang bunga lebih panjang dari kelopak; kelopak tertutup dengan rambutrambut pendek; mahkota berbentuk corong, terbagi 5, panjang 1,5 cm sampai 2 cm; berambut, berwarna kuning; benang sari 4. Buah berbentuk gelendong, mengandung 2 sampai 4 biji (MMI, 1977). Strobilanthes crispus (Keji Beling) mengandung mineral tinggi, terutama potassium (10.900 mg/100 g), kalsium (5.185 mg/100g), sodium (2.593 mg/100 g), besi (255 mg/100 g) dan fosfor (201 mg/100 g). Akan tetapi, kandungan serat keji beling sedang dan kandungan karbohidrat, vitamin C, riboflavin, dan tiamin : Plantae : Spermatophyta : Dicotyledonae : Solanales : Acanthaceae : Strobilanthes : S. crispus

55

rendah. Salah satu khasiatnya adalah sebagai antiperoksidasi lemak dengan menghambat enzim peroxidase glutation di dalam hati.

(a)

(b)

Gambar 2.17 Daun Strobilanthes crispus

(a). Sisi atas daun (b). Sisi bawah daun (www.greenculturesg.com/articles/jan06/flowers.jpg)

Gambar 2.18 Bunga Strobilanthes crispus

(www.greenculturesg.com/articles/jan06/flowers.jpg)

56

Biji Trigonella foenum graecum Klasifikasi tanaman: Kingdom Division Class Order Family Genus Species Ciri tanaman: Terna tahunan, tumbuh tegak, tinggi 30 cm sampai 60 cm. Daun berbentuk bundar telur terbalik sampai bentuk baji, panjang 20 cm sampai 25 cm. Bunga tunggal atau sepasang, keluar di ketiak daun. Panjang kelopak bunga 8 cm sampai 10 cm, bergigi. Mahkota bunga berwarna kuning terang. Buah polong gundul, memanjang sampai bentuk lancet, panjang 5 cm sampai 10 cm, berisi 10 biji sampai 20 biji (MMI, 1979). Komponen senyawa kimia primer: Saponin: Diosgenin, yamogenin, gitogenin, tigogenin dan neotigogens Alkaloid: gentianine, carpaine, choline, trigonelline Asam amino: lysine, hydroxyisoleucine, triptofan, histidin, arginin Coumarin Vitamin, Mineral dan Fiber : Plantae : Magnoliophyta : Magnoliopsida : Fabales : Fabaceae : Trigonella : T. foenum-graecum

57

Dapat digunakan untuk mengobati gangguan pencernaan seperti konstipasi, dyspepsia, dan gastritis; merangsang pengeluaran air susu ibu; mengurangi perasaan tidak nyaman pada saat menstruasi dan menopause. Penggunaan secara topikal dapat memberikan rasa hangat, mengobati luka bernanah dan selulit. Berdasarkan hasil penelitian dapat digunakan sebagai antioksidan, untuk penderita diabetes mellitus, gastric ulcers, hiperkolesterol, dan infeksi seperti tuberculosis (Roth, 2004). Digunakan secara internal untuk mengobati kehilangan nafsu makan, merangsang pengeluaran air liur. Secara eksternal untuk mengobati inflamasi lokal. Berkhasiat antiseptik ringan (Blumenthal, 1998).

Gambar 2.19 Biji Trigonella foenum graecum

(www.fenugreekseed.net/fenugreek1.jpg)

58

Biji Nigella sativa L. Tanaman ini berasal dari Eropa Selatan, Afrika Utara, dan Asia Selatan. Nama lain Nigella Sativa diantaranya adalah : Kalonji (bahasa Hindi), Kezah (Hebrew), Chamushka (Rusia), Habbatus Sauda (Arab), Siyah daneh (Persian), Fennel Flower / Black Carraway / Nutmeg Flower / Roman Coriander / Black Onian Seed (English), atau Jintan Hitam (Indonesia). Klasifikasi tanaman: Kingdom Division Class Order Family Genus Species Ciri tanaman: Terna setahun berbatang tegak. Batang biasanya berusuk dan berbulu kasar, rapat atau jarang-jarang dan disertai adanya bulu-bulu yang berkelenjar. Bentuk daun lanset berbentuk garis, panjang 1,5 cm sampai 2 cm, ujung meruncing, terdapat 3 tulang daun yang berbulu. Daun bagian bawah bertangkai dan bagian atas duduk. Daun pembalut bunga kecil. Kelopak bunga 5, bundar telur, ujungnya agak meruncing sampai agak tumpul, pangkal mengecil membentuk sudut yang pendek dan besar. Biji hitam, jorong bersudut 3 tak beraturan dan sedikit berbentuk kerucut, panjang 3 mm (MMI, 1979). : Plantae : Magnoliophyta : Magnoliopsida : Ranunculales : Ranunculaceae : Nigella : N. sativa

59

Gambar 2.20 Biji Nigella sativa

(www.wikipedia.com/images/nigella-sativa.jpg)

Kandungan kimia dalam jinten hitam antara lain: Oleat (Omega 9), Linoleat (Omega 6), Linolenat (Omega 3) Minyak esensial; Thymoquinone sebagai komponen utama Fitosterol Alkaloid (Nigelleine dan Nigellamine-n-oxide) Saponin Asam-asam amino (Ali BH & Blunden G., 2003) Jinten hitam (Nigella sativa L.) digunakan sebagai pengobatan tradisional untuk mengobati ataupun mencegah penyakit dan kondisi-kondisi termasuk asma, diare dan dislipidemia. Biji atau minyak jinten hitam punya aktifitas sebagai antiinflamasi, analgesik, antipiretik, antimikroba, menurunkan tekanan darah dan meningkatkan respirasi.

60

Daun Cinnamomum zeylanicum Klasifikasi tanaman: Kingdom Division Class Order Family Genus Species Ciri tanaman: Tinggi tanaman 6-12 m, akan tetapi pada tempat yang cocok bisa mencapai 18 m. Batang berwarna keabu-abuan dan berbau harum, percabangan dekat tanah, pada ranting tua sering tidak tumbuh daun-daun baru (gundul), tajuk kekar, dan mahkotanya berbentuk kerucut. Daun berbentuk bulat telur, agak memanjang dengan ujung bulat/tumpul, meruncing dan lokos (licin dan mengkilap), dan berwarna merah pada waktu masih muda, dan berubah menjadi hijau tua di permukaan atas dan pucat keabu-abuan di bagian bawah. Bunga kecil, tidak menarik, berbentuk lonceng dengan bau yang tidak enak, dan tumbuh dalam ketiak daun dan dipucuk-pucuk ranting, warnanya putih kekuning-kuningan, dan berbunga pada bulan Juli hingga September. Buah buni memanjang berwarna merah coklat. Komponen senyawa kimia primer: Ethyl cinnamate, eugenol, : Plantae : Magnoliophyta : Magnoliopsida : Laurales : Lauraceae : Cinnamomum : C. verum (syn. C. zeylanicum)

cinnamaldehyde, beta-caryophyllene, linalool, dan methyl chavicol.

61

Digunakan untuk mengobati kehilangan nafsu makan, dyspepsia ringan, bloating, flatulence, antibakteri, fungistatik, meningkatkan motilitas usus (Blumenthal, 1998).

Gambar 2.21 Daun Cinnamomum zeylanicum

(home.hiroshima-u.ac.jp/021202Cinnamon2.jpg)

Daun & rimpang Curcuma longae Kunyit merupakan salah satu tanaman rempah sekaligus tanaman obatobatan. Habitat asli tanaman ini adalah wilayah Asia, khususnya Asia Tenggara. Tanaman ini kemudian mengalami persebaran ke daerah IndoMalaysia, Thailand, Cina, India, Vietnam, Taiwan, Filipina, Australia bahkan Afrika. Kunyit dapat tumbuh di berbagai tempat, tumbuh liar di ladang, dihutan (misalnya hutan jati), ataupun ditanam di pekarangan rumah, di dataran rendah hingga dataran tinggi dengan ketinggian 200 m diatas permukaan laut. Selain itu, kunyit dapat tumbuh dengan baik ditanah yang baik tata pengairannya, curah hujannya cukup banyak (2000 mm4000 mm), atau ditempat dengan sedikit

62

kenaungan. Namun, untuk mendapatkan rimpang kunyit yang besar, sebaiknya ditanam ditanah lempung berpasir. Klasifikasi tanaman: Kingdom Division Class Subclass Order Family Genus Species Ciri tanaman: Secara Umum: Berupa terna parenial, tingginya 0,75 m - 1,00 m, tumbuh membentuk rumpun. Batang semu, tegak, silindris, dan berwarna hijau kekuningan Batang atau rimpang kunyit seperti umbi, terdapat dalam tanah, bercabang banyak, tebal dan berdaging seperti gasing, dan bagian dalamnya berwarna kuning jingga Akar serabut berwarna coklat muda Berbau khas aromatik, rasa agak getir (agak pedas, agak pahit) : Plantae : Magnoliophyta : Liliopsida : Zingiberidae : zingiberales : Zingiberaceae : Curcuma : C. longa

Helaian Daun (Lamina): Daun tunggal tersusun dalam 2 baris Bentuk daunnya lanset (lanceolatus)

63

Ujung daunnya lancip berekor (caudatus) Helaian daun biasanya lebar dengan ibu tulang yang tebal pula Tulang-tulang cabang sejajar dan rapat antara satu sama lainnya (simetris) serta menyerong ke atas (menyirip)

Berwarna hijau muda mulus Tangkai Daun (Petiolus): Tangkai daun pendek berupa pelepah yang akan membentuk batang semu, tanpa lidah-lidah, dan berambut halus jarang-jarang

Pelepah/Upih Daun (Vagina/Sheath): Terdapat lidahlidah pada batas lamina dan sheath Tipe sheath ada yang terbuka dan ada yang tertutup

Bunga (Flos): Bunga majemuk Perbungaan terminal dan bersisik Hiasan Bunga: Memiliki tenda bunga (bagian kelopak dan mahkota yang tidak dapat dibedakan dengan jelas) Daun kelopak berbentuk lanset dan berambut Kelopak bunga berbentuk silindris (tabung), bercangap 3, tipis seperti serabut, dan berwana ungu Pangkal daun pelindung berwarna putih keunguan

64

Komponen senyawa kimia primer: Volatile oil: curcumin I, II, III sebagai antikanker; antioksidan; sesquiterpen Diferuloylmethane Gula, Resin, Vitamin C, Mineral (Potassium), dan Carotene (Roth, 2004). Untuk kondisi dyspepsia dan antiinflamasi (Blumenthal, 1998). Digunakan pada pengobatan tradisional cina dan india untuk mengobati gangguan menstrual, colic, inflamasi, bruising, dyspepsia, hematuria dan perut kembung. Berdasarkan penelitian dapat digunakan untuk treatment pada penyakit paru, gastrointestinal dan kanker payudara; virus; nyeri sendi seperti arthritis; hepatoprotektif; hipolipidemia.

Gambar 2.22 Daun, Rimpang dan Bunga Curcuma longae

(www.mdidea.com/products/new/curcumae_longae03.jpg)

65

Daun & buah Gingko biloba Klasifikasi tanaman: Kingdom Division Class Order Family Genus Species : Plantae : Ginkgophyta : Ginkgoopsida : Ginkgoales : Ginkgoaceae : Ginkgo : G. biloba

Komponen senyawa kimia primer: Flavonoid: antiinflamasi Diterpen: gingkolides sebagai penghambat platelet, neuroprotective Sesquiterpen: bilobalide Triterpen: sterol, benzoic, ginkgolic (Roth, 2004). Digunakan sebagai antioksidan, mengurangi gangguan fungsi cerebral dan perifer, penyakit arteri perifer, disfungsi seksual, asma, glaucoma, gejala menopause, multiple sclerosis, sakit kepala, arthtritis. Untuk gangguan sirkulasi arteri, gangguan sirkulasi serebral, defisiensi sirkulasi serebral, vertigo, kurangnya libido, ejakulasi dini, fungsi hati dan ginjal (Blumenthal, 1998). Untuk insufisiensi serebral, vertigo dan tinnitus, penyakit pembuluh perifer, asma, colorectal cancer, dan lain-lain (Blumenthal, 2003). kaempferol; quercetin, isorhamnetin; myricetin sebagai

66

Gambar 2.23 Daun dan Buah Gingko biloba

(www. Palaeobotany.org/images/ginkgo/fig2.jpg)

KAJIAN TENTANG MINYAK BABI Minyak babi (lard) diperoleh dari lemak babi melalui dua cara yaitu cara basah dan cara kering. Cara basah adalah dengan mencampurkan lemak babi dengan air lalu dipanaskan dengan suhu tinggi. Karena sifat minyak tidak larut air, maka minyak babi akan terpisah dan mengambang pada permukaan air. Cara kering adalah dengan memanaskan secara langsung minyak babi pada suhu tinggi di atas wajan. Kedua proses ini menghasilkan dua produk yang berbeda. Lard yang diperoleh dengan cara basah mempunyai rasa hambar dan warna yang lebih terang, sedangkan lard yang diperoleh dengan cara kering berwarna coklat dan memiliki rasa yang gurih. Lard dapat dicampur kedalam makanan dan dapat digunakan sebagai bahan pembuat sabun.

67

Kandungan komposisi lemak dalam minyak babi adalah sebagai berikut: Saturated fats 38-43% terdiri dari asam palmitat 25-28%, asam stearat 12-14% dan asam myristad 1%. Unsaturated fats 56-62% Monounsaturated fats 47-50% terdiri dari asam oleat 44-47% dan asam palmioleat 3% Polyunsaturated fats yaitu asam linoleat 6-10% Sedangkan kandungan nutrisi dalam 100 gram lard adalah sebagai berikut: Karbohidrat 0 g Lemak Saturated 39 g Monounsaturated 45 g Polyunsaturated 11 g Protein 0 g Kolesterol 95 mg Zinc 0,1 mg Selenium 0,2 mg Minyak babi yang diperoleh dengan pemanasan mempunyai kandungan lemak jenuh yang tinggi. Hal ini disebabkan karena terurainya lemak tak jenuh menjadi lemak jenuh akibat proses pemanasan. Lemak jenuh inilah yang berperan dalam peningkatan kadar kolesterol dalam darah.

68

Tabel 2.6 Komposisi Asam Lemak dari Beberapa Lemak dan Minyak (Hart, Craine, Hart, 2003) Sumber Lemak hewan - Mentega - Lemak babi - Lemak sapi - Manusia Minyak nabati Zaitun Sawit Jagung kacang C10 Dan kurang 12 Asam jenuh (%) C12 C14 C16 C18 Laurat Miristat Palmitat Stearat 3 0,2 1 12 1 3 3 1 2 1 28 28 28 25 5 43 10 8 10 14 24 8 2 2 2 4 Asam tak jenuh (%) C15 C18 Oleat Linoleat 26 46 40 46 83 43 40 60 2 5 2 10 7 8 40 25

KAJIAN TENTANG TIKUS PUTIH (Rattus norwegiens) Tikus putih yang sering digunakan untuk uji farmakologik obat adalah jenis Rattus norwegiens. Anatomi fisiologik tubuh tikus adalah spesifik, yaitu tidak memiliki kandung empedu. Esofagus bermuara ke dalam lambung dan memiliki struktur anatomi yang tidak lazim sehingga tikus tidak dapat muntah. Hewan ini relatif tahan terhadap infeksi, tergolong cerdas, aktif di malam hari dan dapat tinggal di kandang sendirian asal masih dapat melihat atau mendengar suara tikus lain. Biasanya tikus mulai kawin pada usia 8-9 minggu. Tiap 4-5 hari biasanya terjadi fase estrus dan segera sesudah beranak. Biasanya fase estrus tersebut berlangsung sekitar 12 jam, dan lebih sering terjadi pada malam hari daripada siang hari. Yang terlihat pada fase ini hanya sel-sel epitel yang mengalami penandukan dan seringkali tanpa inti. Kemudian 15 hari selanjutnya terjadi fase metestrus I, yang terlihat sel-sel epitel yang mengalami penandukan. Pada fase

69

metestrus II berlangsung sekitar enam jam, pada sel epitel yang mengalami penandukan mulai tampak leukosit. Dilanjutkan tahap akhir yakni fase diestrus yang berlangsung antara 57-60 jam, yang terlihat sel epitel dan leukosit (Smith, 1988). Tikus menjadi dewasa setelah berumur 40-60 hari. Bobot badan normal tikus jantan dewasa adalah 300-400 g dan maksimum 500 g, sedangkan tikus betina 250-300 g dengan bobot maksimumnya 350 g. Masa hidup tikus putih singkat yaitu tidak lebih dari 3 tahun. Keuntungan penggunaan hewan coba tikus putih yaitu lebih mudah untuk berkembang biak, lebih cepat menjadi dewasa dan tidak memperlihatkan musim kawin.

Gambar 2.24 Penggolongan Bagian Tubuh Tikus

1, Cranial/ Anterior. 2, Lateral. 3, Superior/ Dorsal. 4, Inferior/ Ventral. 5, Caudal/ Posterior. (plato.wilmington.edu/faculty/dtroike/Mouse_anatomy)

70

1 2 3 4 5 6 7

Gambar 2.25 Organ Abdominal/ Ventral Tikus Putih (a)

10

Gambar 2.26 Organ Abdominal/ Ventral Tikus Putih (b)

1, Paru-paru dalam toraks. 2, hati. 3, lambung. 4, limpa. 5, ginjal kiri. 6, vesical seminal kiri. 7, urinary bladder. 8, usus halus. 9, usus besar. 10, testis kiri (plato.wilmington.edu/faculty/dtroike/Mouse_anatomy)