Absorbs, distribusi dan ekskresi toksikan

Suatu toksikan selain menyebabkan efek local di tempat kontak, juga akan menyebabkan kerusakan bila diserap oleh organisme. Absorpsi ( penyerapan ) dapat terjadi lewat kulit, saluran pencernaan, paru paru dan beberapa jalur lain. Selain itu, sifat dan hebatnya efek zat kimia terhadap organisme tergantung dari kadarnya pada organ sasaran. Kadar ini tidak hanya tergantung pada dosis yang diberikan tapi juga pada factor lain seperti : derajat absorpsi, distribusi, pengikatan dan ekskresi. Agar dapat diserap, didistribusi dan akhirnya diekskresikan suatu toksikan harus melewati sejumlah beberapa membrane sel. Suatu toksikan melewati beberapa membrane sel melalui empat mekanisme, yang terpenting diantaranya adalah difusi pasif lewat membrane. Sebagian besar toksikan melewati membrane sel secara difusi pasif sederhana. Laju difusi berhubungan langsung dengan perbedaan kadar yang dibatasi oleh membrane itu dan daya larutnya dalam lipid. Misalnya : manitol hamper tidak diserap ( < 2% ) asam salisilat diserap cukup baik ( 21% ) dan thiopental lebih mudah lagi diserap ( 67% ). Banyak toksikan bersifat mampu mengion. Bentuk ion sering tidak menembus membrane sel karena daya lipidnya yang rendah. Sebaliknya bentuk ion ion cukup larut dalam lipid sehingga dapat menembus membran dengan laju menetrasi yang bergantung pada daya larut lipidnya. Tingkat ionisasi asam basa organic yang lemah bergantung pada pH medium. Jadi, untuk asam organik yang lemah seperti asam benzoate, difusi akan mudah bila ion, untuk basa rganik lemah, seperti anilin, difusi mudah terjadi dalam lingkungan basa.

Absorbsi Jalur utama bagi penyerapan toksikan adalah saluran cerna paru paru dan kulit. Namun dalam penelitian toksikologi, sering digunakan jalur khusus seperti intraperitoneal, intramuskuler dan subkutan. 1. Saluran Cerna Banyak toksikan dapat masuk ke saluran cerna bersama makanan dan air minum, atau sendiri sebagai bat atau zat kimia, kecuali zat yang kaustik atau amat merangsang mukosa. Sebagian besar toksikan tidak menimbulkan efek toksik kecuali kalau diserap ( diabsorpsi ).

Lambung merupakan tempat penyerapan yang penting, terutama untuk asam asam lemak yang akan berada dalam bentuk ion ion yang larut dalam lipid dan mudah berdifusi. Sebaliknya basa basa lemah akan sangat mengion dalam getah lambung yang bersifat asam dan karenanya tidak mudah diserap. Perbedaan dalam absorpsi ini diperbesar lagi oleh adanya plasma yang beredar. Asam asam lemah terutama akan berada dalam bentuk ion yang terlarut dalam bentuk ion ion dan dapat berdifusi kembali ke lambung, contoh asam benzoate dan anilin seperti telah dijelaskan sebelumnya. Dalam usus, asam lemah terutama yang berada dalam bentuk in dan karenanya tidak diserap. Namun, setelah sampai di darah asam lemah mengion sehingga mudah berdifusi kembali. Sebaliknya, basa lemah terutama akan berada dalam bentuk ion ion sehingga mudah diserap. Perlu dicatat bahwa absorpsi usus akan lebih tinggi lagi dengan lebih lamanya waktu kontak dan luasnya daerah permukaan vili dan mikroili usus. Dalam usus, terdapat transport carrier untuk absorpsi zat makanan seperti monosakarida, asam amino, dan unsur lain seperti besi, kalsium, dan natrium. Tetapi beberapa toksikan seperti 5-floururasil, thalium, dan timbal dapat diserap dari usus dengan system transport aktif. Selain itu, partikel pertikel seperti bahan pewarna az dan lateks polistirena dapat memasuki sel usus lewat pinositsis.

2. Saluran napas Tempat umum bagi absorpsi di saluran napas adalah alveoli pori pori. Hal ini terutama berlaku untuk gas, misalnya karbon monoksida, oksida nitrogen, dan belerang diksida,ini berlaku juga untuk uap cairan misalnya benzene dan karbon tetraklorida. Kemudahan absrpsi ini berkaitan dengan luasnya permukaan alveoli. Laju absorpsi bergantung pada daya larut gas dalam darah, semakin

mudah larut semakin cepat absrpsinya. Namun demikian, keseimbangan antara udara dan darah ini lebih lambat tercapai untuk zat kimia mudah larut, misalnya klorform, di bandingkan dengan zat kimia yang kurang larut misalnya etilin.hal ini terjadi karena suatu zat kimia yang mudah larut dalam air akan mudah larut

dalam darah. Oleh karena udara alveolar hanya dapat membawa zat kimia dalam jumlah terbatas, maka diperlukan lebih banyak pernapasan dan waktu lebih lama untuk mencapai keseimbangan. Bahkan akan diperlukan waktu lebih lama lagi kalau zat kimia itu juga diendapkan dalam jaringan lemak.

3. Kulit Pada umumnya, kulit relatife impermeabel dan karenanya merupakan barrier ( penghalang ) yang baik untuk memisahkan organisme itu dari lingkungannya. Tetapi beberapa zat kimia dapat diserap lewat kulit dalam jumlah cukup banyak sehingga menimbulkan efek sistematik. Suatu zat kimia dapat diserap lewat flikel rambut atau lewat sel sel kelenjar keringat. Akan tetapi penyerapan lewat jalur ini kecil sekali sebab struktur ini hanya merupakan bagian kecil dari permukaan kulit. Meskipun demikian kita harus hati hati dalam menggunkan bahan bahan kosmetik yang pada dasarnya terdiri dari zat zat kimia, seperti cat rambut, deodorant dan sebgainya.

Distribusi

Setelah suatu zat kimia memasuki darah, zat kimia tersebut didistribusikan dengan cepat ke seluruh tubuh. Laju distribusi ke tiap tiap rgan tubuh berhubungan dengan aliran darah di lata tersebut, mudah tidaknya zat kimia itu melewati dinding kapiler dan membrane sel, serta afinitas komponen alat tubuh terhadap zat kimia itu. 1. Barrier Barrier darah otak terletak didinding kapiler. Disana sel sel endothelial kapiler bertaut rapat sehingga hanya sedikit atau tidak ada pori pori di antara sel- sel itu. Jadi, toksikan toksikan harus melewati endtelium kapiler itu sendiri. Tiadanya vesikel dalam sel sel ini menyebabkan kemampuan transpornya lebih rendah. Berbeda dengan kadarnya dalam alat alat tubuh lain, oleh karena itu mekanisme transfer toksikan dari darah ke otak bukan melalui pengikatan protein. Dengan

demikian penetrasi toksikan ke dalam tak bergantung pada daya larut lipinya. Contoh, metil merkuri yang mudah memasuki tak dengan toksikan tidak larut dalam lipid, sehingga tidak mudah masuk ke dalam otak dan toksistas utamanya bukan didalamotak, tetapi di ginjal karena air seni ( urine ) mudah melarutkan anrganik. Secara anatomic barrier plasenta berbeda di antara berbagai spesies hewan. Pada beberapa spesies terdapat enam lapis sel antara janin dengan darah ibu, sementara spesies lain hanya ada satu lapis. Selain jumlah lapisan itu mungkin berubah bersamaan antara jumlah lapisan plasenta dengan permeabilitasnya perlu dipastikan, barrier plasenta ternyata dapat melindungi si janin. Tetapi kadae suatu toksikan misalnya metil merkuri mungkin lebih tinggi dalam alat tubuh tertentu pada janin, misalnya otak karena kurang efektifnya barner darah otak janin. Sebaliknya kadar pewarna makanan pada janin hanya 0,03 0,06 dari kadar ibunya 2. Pengikatan dan penyimpanan Seperti telah dikemukakan di atas, pengikatan suatu zat kimia dalam jaringan dapat menyebabkan lebih tingginya kadar dalam jaringan itu. Ada dua jenis utama ikatan. Pertama, ikatan jenis kovalen bersifat tidak reversible dan umumnya berhubungan dengan efek toksik yang penting. Kedua ikatan non kovalen ( ion ) biasanya merupakan yang terbanyak yang bersifat reversible. Karena itu, proses ini berperan penting dalam distribusi toksikan ke berbagai organ tubuh dan jaringan. Ada beberapa jenis ikatan non kovalen yang terbentuk , diantaranya : Protein plasma yang mengikat komponen fisiologik normal dalam tubuh di samping banyak senyawa asing lainnya. Sebagian senyawa asing ini terikat pada albumin dank arena itu tidak dengan segera tersedia untuk didistribusikan ke ruang ekstravaskuler. Tetapi, karena pengikatan ini reversible, senyawa kimiayang terikat itu dapat lepas dari protein sehingga kadar bahan kimia yang bebas meningkat, dan kemudian mungkin melewati kapiler endothelium.

Hati dan ginjal memilikikapasitas yang lebih tinggi untuk mengikat zat zat kimia. Hal ini mungkin berhubungan dengan fungsi metabolic dan ekskretrik hati dan ginjal. Dalam organ organ tubuh telah dikenal berbagai macam protein yang memiliki sifat mengikat cadmium dalam hati ke ginjal. Pengikatan suatu zat dapat dengan cepat menaikkan kadar dalamorgan tubuh. Misalnya, 30 menit setelah pemberian dosis tunggal timbal, kadarnya dalam hati 50 kali lebih tinggi dari pada kadarnya dalam plasma. Jaringan lemak merupakan depot penyimpanan yang terpenting bagi zat yang larut dalam lipid misalnya DDT, dieldrin dan pliklorobifenil ( PCB ). Zat zat ini disimpan dalam jaringan lemak dengan pelarutan sederhana dalam lemak netral. Konjugasi asam lemak dengan tksikan, misalnya DDT, dapat juga merupakan suatu mekanisme penimbunan zat kimia dalam jatingan yang mengandung lipid dan dalam sel- sel badan. Tulang merupakan tempat penimbunan utama untuk toksikan flourida, timbal dan stronsium. Penimbunan utama untuk toksikan dalam cairan interstisial dan Kristal hidroksiapatit dalam mineral tulang. Karena ukuran danmuatan yang sama, F- dengan mudah digantikan OH- dan kalsium dari tulang digantikan timbal atau strsium. Zat zat yang ditimbun ini akan dilepaskan lewat pertukaran ion dengan pelarutan Kristal tulang lewat aktivitas steoklastik.

Ekskresi

Setelah absorpsi dan ditribusi dalam tubuh, toksikan dapat dikeluarkan dengan cepat atau perlahan. Toksikan dikeluarkan dalam bentuk asal, sebagai metablit dan sebagai konjugat. Jalur utama ekskresi penting untuk zat kimia jenis tertentu. 1. Ekskresi urine Ginjal membuang toksikan dari tubuh dengan mekanisme yang serupa dengan mekanisme yang digunakan untuk membuang hasil

akhir metabolism faali, yaitu dengan filtrasi glomerulus, difusi tubuler dan sekresi tubuler. Kapiler glomerulus memiliki pri pri yangbesar ( 70nm ) karena itu, sebagian toksikan akan lewat di glomerulus, kecuali toksikan yang sangat besar ( lebih besar dari BM 60.000 ) atau yang terikat erat pada protein plasma. Toksikan dalam filtrate glomerulus akan mengalami absrpsi pasif di sel sel tubuler bila koefisien partisi lipid / airnya tinggi, atau tetap dalam lumen tubuler dan dikeluarkan bila merupakn senyawa yang polar.

2. Ekskresi empedu Hati juga merupakan alat tubuh yang penting untuk ekskresi toksikan, terutama untuk senyawa yang polaritasnya tinggi ( anion dan kation ?), knjugat yang terikat pada protein plasma, dan senyawa yang BM-nya lebih besar dari 300. Pada umumnya begitu senyawa ini berada dalam empedu, senyawa ini tidak akan diserap kembali ke dalam darah dan dikeluarkab lewat feses. Tetapi ada pengecualian, misalnya konjugat glukuronoid yang dapat dihidrolisis oleh flora usus menjadi toksikan bebas yang diserap kembali. Pentingnya jalur empedu untuk ekskresi beberapa zat kimia telah diperlihatkan dengan jenis dalam percobaan yang menunjukkan bertambahnya toksitas akut beberapa kali lipat pada hewan yang saluran empedunya diikat. Cntohnya zat kimia semacam itu adalah digoksin, indosionin hijau dan yang paling berbahaya adalah dietilstilbestrol ( DES ). Toksisitas DES meningkat 130 kali pada tikus percbaan yang saluran empedunya diikat. 3. Paru paru Zat yang berbentuk gas pada suhu badan terutama diekskresikan lewat paru paru. Cairan yang mudah menguap juga dengan mudah keluar lewat udara ekspirasi. Cairan yang mudah larut misalnya

kloroform dan halotan mungkin diekskresikan sangat lambat karena ditimbun dalam jaringan lemak dank arena terbatasnya volume ventilasi. Ekskresi toksikan melalui paru paru terjadi karena difusi sederhana lewat membrane sel.

4. Jalur lain Saluran cerna bukan jalur utama untuk ekskresi toksikan. Oleh karena lambung dan usus manusia masing masing mesekresi kurang lebih 3 liter cairan setiap hari., maka beberapa toksikan dikeluarkan bersama cairan tersebut. Hal ini terjadi terutama lewat difusi sehingga lajunya bergantung pada pKa toksikan dan Ph lambung dan usus. Ekskresi toksikan lewat air susu ibu ( ASI ), ditinjau dari sudut toksikologi amat penting karena lewat air susu ibu ini racun terbawa dari ibu kepada bayinya. Ekskresi ini tejadi melalui difusi sederhana leh karena itu serang ibu yang sedang mempunyai bayi harus berhati hati dalam hal makanan terutama kalau minum obat. Karena air susu bersifat asam senyawa basa akan mencapai kadar yang lebih tinggi dalam susu dibandingkan dalam plasma dan sebaliknya untuk yang bersifat asam. Senyawa lipfilik seperti DDT dan PCB juga mencapai kadar yang lebih tinggi. Dengan demikian para peternak sapi perah harus menjaga agar rumput untuk makanan ternaknya tidak terkontaminasi oleh peptisida yang dapat mengahasilkan air susu yang mengandung toksikan atau tercemar yang pada akhirnya akan sampai kepada manusia. Umumnya, kadar bahan kimia didalam rgan sasaran merupakan fungsi kadar darah. Pengikatan toksikan dalam jaringan akan menambah kadarnya, sementara barrier jaringan cenderung

mengurangi kadarnya. Oleh karena itu kadar dalam darah lebih mudah diukur, terutama pada jangka waktu tertentu. Halini sering di jadikan parameter dalam darah meningkat. Sementara itu laju ekskresi,

botransformasi dan ditribusi ke alat alat tubuh dan jaringan lain juga bertambah.