Pendahuluan - Fungi
3 Kelompok Utama
Pendahuluan - fungi
Dapat bersifat pathogenic pada semua orang yang terpapar (eg histoplasma capsulatum, coccidioides immitis)
Infeksi Jamur
Superficial mycoses Rambut, Kulit, membran
mukosa contoh dermatophytosis , candida and malassezia furfur (pityriasis versicolor)
Systemic mycoses
1.
2.
Inhalasi =>infeksi pernafasan=>disseminated (eg histoplasmosis, coccidioidomycosis, blastomycosis) menempel aspergillus, candida, crytococcus. Penderita akan sakit dan memerlukan penanganan
dermatophytosis
mycetoma
Infeksi Jamur
Faktor Risiko
- Immunosupression (transplant)
- Broad spectrum antibiotics
Candidemia
Eye 3-28% Brain 4-15% Lung 37% Liver 5-7% Kidney 90%
Heart <1% Spleen 5-7% Eye 3-8% Lung 58% Liver 23% Kidney 5-16% Brain 12-19%
Benjamin DK, et al. Pediatrics 2003 Zaoutis TE, et al. PIDJ 2004
Sel Fungi
Membran sel
Fungi memiliki membran sel yang terdiri atas ergosterol
Sintesis DNA
Suatu senyawa spesifik yang diaktivasi oleh fungi termasuk sintesis DNA .
Dinding Sel
Seperti sel mamalia fungi memiliki dinding sel.
Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999 Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001
Aspergillus
Antifungi
Polyenes Imidazoles Triazole -3-glucan Allylamines synthase inhibitors
naftifine caspofungin
Other
nystatin
miconazole
fluconazole
griseofulvin
amphotericin B
clotrimazole
itraconazole terbinafine
micafungin
flucytosine
ketoconazole
voriconazole butenafine
anidulafungin
tolnaftate
posaconazole
Polyenes, triazoles, and imidazoles targetnya adalah ergosterol yang akan menghancurkan membran sel Allylamines menghambat (inhibit) sintesis ergosterol . Inhibitor sintetase -3-glucan synthase memblock produksi protein -(1,3)-glucan shg dinding sel rusak. Setiap Komponen dinding dan membran sel dapat menjadi target. Obat seperti nikomisin dan polioxin bekerja thd chitin synthase. Yg mrpkan Mannoproteins yang potential dijadikan target. antifungi lain spt flucytosine inhibit DNA/RNA synthesis dan griseofulvin menghambat mitosis sel yang mencegah funsi dan proliferasi sel.
Cell membrane
Polyene antibiotics - Amphotericin B, lipid formulations - Nystatin (topical) Azole antifungals - Ketoconazole - Itraconazole - Fluconazole - Voriconazole - Miconazole, clotrimazole (and other topicals)
Amfoterisin B
Merupakan hasil fermentasi dari Streptomyces nodosus Menyerang sel yang sedang tumbuh dan sel matang Bersifat fungistatik atau fungisidal tergantung dosis. Efektif menghambat Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Candida, Blastomyces dermatiditis, Aspergillus.
Amfoterisin B
Mekanism kerja : berikatan kuat dengan ergosterol yang terdapat pada membran sel jamur, sehingga menyebabkan kebocoran dari membran sel, dan akhirnya lisis. Farmakokinetik : sangat sedikit diserap melalui saluran cerna diberikan secara IV, distribusi ke cairan pleura, peritoneal, sinovial dan akuosa, CSS, cairan amnion. Ekskresi melalui ginjal sangat lambat.
Amfoterisin B
Indikasi : mikosis sistemik seperti koksidioidomikosis, parakoksidiomikosis, aspergilosis, kandidiosis, blastomikosis, histoplasmosis. Efek samping : demam dan menggigil, gangguan ginjal, hipotensi, anemia, efek neurologik, tromboflebitis. Penderita yang diobati amfoterisin B harus dirawat di rumah sakit, karena diperlukan pengamatan yang ketat selama pemberian obat.
Amfoterisin B
Sediaan : injeksi dalam vial yang mengandung 50 mg, dilarutkan dalam 10 ml aquadest diencerkan dengan dextrose 5 % = 0,1 mg/ml larutan. Dosis : 0,3 0,5 mg / kg BB
Nistatin
Merupakan antibiotik polien. Mekanisme kerja : berikatan dengan ergosterol pada membran jamur, permeabilitas meningkat, sel jamur mati. Indikasi : kandidiasis kulit, selaput lendir, dan saluran cerna. Efek samping : jarang ditemukan, mual, muntah, diare ringan
Flusitosin
Spektrum antijamur sempit Efektif untuk kriptokokosis, kandidiosis, kromomikosis, aspergilosis. Mekanisme kerja : flusitosin masuk ke dalam sel jamur dengan bantuan sitosin deaminase dan dalam sitoplasma akan bergabung dengan RNA setelah mengalami deaminasi menjadi 5fluorourasil. Sintesis protein sel jamur terganggu akibat penghambatan langsung sintesis DNA oleh metabolit 5fu.
Flusitosin
Farmakokinetik : diserap dengan cepat dan baik melalui sal.cerna, distribusi ke seluruh tubuh, ekskresi oleh ginjal. Indikasi : kromoblastomikosis, meningitis (kombinasi dengan amfoterisin B) Efek samping : toksisitas hematologik, gangguan hati, gangguan sal.cerna Sediaan : kapsul 250 dan 500 mg. Dosis : 50 150 mg/kgBB sehari dibagi dalam 4 dosis, lakukan penyesuaian dosis pada penderita insufisiensi ginjal.
Fluconazole
Ketoconazole
cytochrom P450-enzim lanosterol 14-a demethylase adalah enzim yang berperan dalan konversi lanosterol menjadi ergosterol Azole berikatan dengan lanosterol 14a-demethylase menghambat pembentukan ergosterol
Ketokonazol
Efektif terhadap Candida, Coccodioides immitis, Cryptococcus, H. capsulatum, Aspergillus. Mekanisme kerja : berinteraksi dengan enzim P-450 untuk menghambat demetilasi lanosterol menjadi ergosterol yang penting untuk membran jamur. Farmakokinetik : diserap baik melalui sal. Cerna, distribusi urin, kel.lemak,air ludah, kulit, tendon, cairan sinovial. Ekskresi melalui empedu, sebagian kecil ke urin. Indikasi :histoplasmosis paru, tulang, sendi dan jaringan lemak, kriptokokosis, kandidosis.
Ketokonazol
Efek samping : gangguan sal cerna, efek endokrin (ginekomastia, pe libido, impotensi, ketidakteraturan menstruasi) Kontra indikasi : tidak boleh diberikan bersamaan dengan amfoterisin B
Flukonazol
Efek samping endokrin lebih kecil dibanding ketokonazol Mekanisme kerja : menghambat sintesis ergosterol membran sel jamur. Farmakokinetik : diberikan oral dan IV, absorpsi baik, ekskresi melalui ginjal. Efk samping : lebih kecil dibanding ketokonazol, mual, muntah, kulit kemerahan, teratogenik.
Itrakonazol
Obat pilihan untuk blastomikosis Efektif untuk aspergilosis, kandedimia, koksidioidomikosis, kriptokokosis. Mekanisme kerja sama dengan azol lain Farmakokinetik : absorpsi baik melalui oral, ekskresi melalui ginjal. Efek samping : mual, muntah, kulit kemerahan, hipokalemia, hipertensi, edema dan sakit kepala.
Mikonazol
Mikonazol, klotrimazol, ekonazol aktif secara topikal jarang digunakan parenteral. Efek samping : iritasi, rasa terbakar. Mekanisme kerja, spektrum, distribusi sama dengan ketokonazol. Sediaan : Mikonazol krim 2 %, gel 2 %, klotrimazol krim 1 %.
Itraconazole
Similar Candida coverage as fluconazole, + Aspergillus Capsule (6-25%) Solution (20-60%) Available, cyclodextrin Hepatic 3A4 24-30 Poor Strong diarrhea (solution), hepatic, CHF
Voriconazole
Broad, includes most Candida spp., Aspergillus, Fusarium sp. Not Zygomycoses Tablet (>90%) Available, cyclodextrin Hepatic 2C19, 3A4 6-24 Excellent Moderate-Strong visual disturbances, hepatic.
Oral formulation (% bioavailibility) Intravenous formulation Clearance Serum half life (hr) CSF penetration CYP 3A4 inhibition Adverse effects
DNA/RNA synthesis
Pyrimidine analogues - Flucytosine
Cell wall
Echinocandins -Caspofungin acetate (Cancidas)
Flucytosine
1) Peningkatan aktivitas permease 2) menggangu 5-FC metabolism (cytosine deaminase atau UMP pyrophosphorylase activity)
DNA/RNA synthesis
Pyrimidine analogues - Flucytosine
Cell wall
Echinocandins -Caspofungin acetate (Cancidas)
Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999 Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001
b1,3
b1,6 glucans Cell membrane b1,3 glucan synthase
chitin ergosterol
Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999 Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001
Efek Echinocandins
HO
O HO H H N HO O H H H2N HO H O H H OH O NH H H NH O N OH H O NH H NH H NH O CH3 H OH
OH
H
H3 C H
Antibiotik Cyclic lipopeptide ini menggangu dan menghambat sintesa dinding sel dengan menghambat -(1,3) D-glucan synthase Hilangnya glukan pada dinding sel mengakibatkan osmotic fragility Spectrum:
Spesies Candida dan non candida yang resisten terhadap fluconazole Aspergillus spp. Tapi tidak aktif untuk Fusarium, Zygomycosis
OH
Echinocandins - spectrum
Highly active
Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis, Candida krusei Candida kefyr Pneumocystis carinii
Low MIC ,with fungicidal activity and good invivo activity.
Very active
Candida parapsilosis Candida gulliermondii Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus terreus Candida lusitaniae
Some activity
Coccidioides immitis Blastomyces dermatididis Scedosporium species Paecilomyces variotii Histoplasma capsulatum
Detectable activity, which might have therapeutic potential for man (in some cases in combination with other drugs).
DiBAC
Caspofungin acetate
IV only Indikasi:
Ditingkatkan 70 mg per hari jika tidak ada respon. Decrease to 35 mg per day in moderate-severe hepatic dysfunction (Child-Pugh 7-9)
Jamur yang menyebabkan infeksi jamur superfisial disebut dermatofit. Mekanisme kerja : obat ini masuk ke dalam sel jamur, berinteraksi dengan mikrotubulus dalam jamur dan merusak serat mitotik dan menghambat mitosis Farmakokinetik : absorpsi baik bila diberikan bersama makanan berlemak tinggi,distribusi baik ke jaringan yang terkena infeksi, inducer P-450, ekskresi melalui ginjal.
Griseofulvin
Efek samping : efek samping berat jarang terjadi, hepatotoksik, teratogenik. Sediaan : tablet berisi mikrokristal 125 mg dan 500 mg, suspensi 125 mg/ml.
SURGERY