A comparison of fluoroquinolones versus other antibiotics for treating enteric fever: meta-analysis

Abstract Ojectieves. Untuk meninjau bukti yang mendukung penggunaan fluoroquinolon sebagai antibiotik lini pertama untuk pengobatan typhoid dan paratyphoid fever ( enteric fever ). Design. Meta-analysis of randomised controlled trials.

Data sources Cochrane Infectious Diseases Group specialised register, CENTRAL (issue 4, 2007), Medline (1966-2007), Embase (1974-2007), LILACS (1982-2007), selected conferences, reference lists, and ongoing trial register (November 2007).

Review

methods.

Beberapa

percobaan

membandingkan

fluoroquinolon

dengan

chloramphenicol, cephalosporins atau azithromicin pada demam enterik. 2 pemeriksaan diambil datanya dan diperiksa methodological kualitasnya. Odds ratio diperkirakan mencapai 95%. Percobaan ini merekrut 60% anak-anak yang dianalisis secara terpisah dari percobaan pada orang dewasa. Hasil percobaan yang utama yang dipelajari dari percobaan ini adalah efek samping, kegagalan dari segi mikrobiologi dan kekambuhan. Results. 20 percobaan digunakan, percobaan yang digunakan dalam meta-analysis ini memiliki cakupan yang kecil dan kualitas metodologis yang terbatas. Hanya 10 percobaan yang alokasinya tersembunyi dan han ya 3 yang blind. Percobaan pada orang dewasa, fluoroquinolon tidak memiliki perbedaan yang signifikan dibandingkan dengan

chloramphenicol, dari segi efek samping (594 peserta) atau microbiological failure (n= 378), tetapi mengurangi kekambuhan ( odds ratio 0,14 (95% confidence interval 0,04 0,50 ), n =467, 6 percobaan) azitromicin dan fluoroquinolon sebanding ( n=152, 2 percobaan). Fluoroquinolon dibandingkan dengan ceftriaxon, fluoroquinolon mengurangi efek samping (0,08 (0,01-0,45) n=120, 3 percobaan) tapi tidak untuk microbiological failure atau kekambuhan. Fluoroquinolon dibandingkan dengan cefixime dapat mengurangi efek samping (0,05 (0,01- 0,24) n=238, 2 percobaan) dan kekambuhan (0,18 (0,03 0,9) n= 218, 2 percobaan). Pada percobaan terhadap anak-anak yang terinfeksi strain yang tahan nalidixic acid, golongan fluoroquinolon (ofloxacin) menyebabkan efek samping lebih tinggi

dibandingkan dengan aithromicin (2,67 (1,16-6,11) n=125, 1 percobaan) dan tidak berbeda dengan golongan fluoroquinolon yang baru (gatrifloxacin, n=285, 1 percobaan). Fluoroquinolon dan cefixime tidak memiliki perbedaan yang signifikan (n=82, 1 percobaan). Conclusion. Pada dewasa, fluoroquinolon mungkin lebih baik dari pada chloramphenicol untuk mencegah kekambuhan. Data terbatas untuk perbandingan, termasuk untuk bagian anak. Introduction. Enteric fever (typhoid atau paratyphoid fever) disebabkan oleh salmonella serotype ( S typhi) atau serotype paratyphi ( S. Paratyphi) yang terjadi secara endemik di berbagai negara berkembang, menyebabkan lebih dari 26 juta infeksi dan lebih dari 200.000 kematian. Insidens tertinggi di asia-tengah bagian selatan dan asia tenggara ( lebih dari 100 per 100.000 kasus /tahun) dengan angka kejadian tertinggi usia 2-15 tahun. S. Typhi timbul disebabkan oleh bakteremia dan angka kejadian typhoid ( dikonfirmasi dengan kultur darah) di penilitian India, pakistan dan indonesia. Kisaran antara 149-573 kasus/ 100.000 anak. Negara lain yang angka morbiditas dan mortalitasnya tinggi di Afrika, Amerika latin, The carribean dan bagian Asia yang lain. Fluoroquinolon direkomendasikan sebagai terapi lini pertama untuk anak-anak dan orang dewasa yang terinfeksi oleh kuman yang multidrug resistance (resisten ketiga antibiotik lini pertama chloramphenicol, amoxicillin dan cotrimoksazol) S. Typhi dan S. Paratyphi. Secara ringkas, hasil dari percobaan acak dari enteric fever adalah fluoroquinolon memiliki efek samping yang lebih rendah dan memiliki waktu clearance yang lebih singkat dibandingkan dengan antibiotik lini pertama, ceftriaxone dan cefixime. Tetapi hanya beberapa percobaan meta-analysis yang mendukung untuk anak-anak. Rekomendasi penggunaan fluoroquinolon sebagai terapi lini pertama untuk enterik fever terutama pada anak-anak terlepas dari sensitivitas dan tanpa analysis yang mendalam dan penilaian kualitas terhadap bukti telah diimplikasikan/dipraktekkan di pusat kesehatan di negara berkembang. Ini disebabkan karena meningkatnya angka resistensi obat. Strain S. Typhi dan S. Paratyphi memiliki penurunan kerentanan terhadap fluoroquinolon dan paling banyak resisten terhadap nalidixic acid dan mengakibatkan efek pengobatan yang minimal. Meskipun dilaporkan golongan fluoroquinolon juga memiliki angka resistensi yang tinggi, bahkan golongan fluoroquinolon yang terbaru seperti gatifloxacin aktif terhadap strain tahan

asam nalidixic, mungkin dalam waktu yang akan datang juga akan menjadi resistensi, sehingga kedepannya tidak lagi digunakan untuk demam kontinyu di daerah endemis. Walau bagaimanapun, angka kejadian resistensi antimikroba di tiap bagian bervariasi dan mengindikasikan klorampenikol tetap digunakan di daerah endemis pada strain S. Paratyphi yang multidrug resistance yang bermunculan atas kompleksitas dari pengobatan serta obat alternatif yang terbatas. Meta-analysis ini dilakukan untuk menentukan kekuatan bukti yang mendukung penggunaan fluoroquinolon dibandingkan dengan kloramfenikol, ceftriaxone, cefixime, dan azithromicin untuk mengobati enteric fever pada anak dan orang dewasa. Metode. Kami mencari data dari the Cochrane Infectious Diseases Groups specialised register November 2007), Cochrane central register of controlled trials (CENTRAL, issue 4, 2007), Medline (1966 to November 2007), Embase (1974 to November 2007), and LILACS (1982 to November 2007) menggunakan teks dan judul medical subject (MESH) typhoid fever, paratyphoid fever, salmonella typhi, salmonella paratyphi dan dikombinasikan dengan strategi pencarian the cochrane colaborations. Kami mengidentifikasi semua percobaan yang relevan dalam semua bahasa, pencarian di seleksi dengan proses conference, penulis, daftar referensi dan meta register of controlled trial (mRCT) dan menghubungi para ahli untuk percobaan yang relevan dan percobaan yang tidak dipublikasikan. Sebuah review, dilihat judul, abstract dan diuji ke-relevan nya dan selanjutnya dievaluasi secara independen untuk mereview dengan menggunakan pre-designed (uji kelayakan. Percobaan dimasukkan bila secara acak dan membandingkan fluoroquinolon dengan antibiotik lain yang digunakan untuk pengobatan enterc fever yang di konfirmasi dengan kultur darah atau kultur sumsum tulang ).

Data abstraction and methodological assessment 2 reviewers secara independen menggunakan data dengan betuk ektraksi piloted data. Data pembanding dan penyelesaian/ketidak setujuan. Dengan hasil utama adalah efek samping, (hadirnya gejala atau perkembangan komplikasi atau penggunaan antibiotik yang lebih lama), microbiological failure (kambuhnya gejala dan kultur darah positif, SSTL atau cairan steril lainnya). Dan kekambuhan (dengan gejala dan kultur darah positif, SSTL atau cairan steril lainnya).

Hasil yang kedua termsuk waktu clearance demam /waktu yang dibutuhkan untuk enurunkan demam ( dihitung saat dimulainya terapi seperti yang didefinisikan penulis), masa konvalesen feses (hasil feses yang positif sampai dengan 1 tahun setelah terapi), biaya pengobatan , lamanya perawatan, komplikasi dan hal-hal lain yang merugikan. Kami menghubungi penulis/penguji untuk data tambahan atau untuk mengklarifikasi data. 2 pemeriksaan yang independen menilai kualitas methodological berdasarkan metode dari randomisation (acak), alokasi penyambungan, secara blind dan tindak lanjut dari peserta dengan endemik enteric fever. Kami menganalisis kasus dan melihat jumlah peserta yang tidak ditindak lanjut ( follow up) pada hasil akhir.

Statistical analysis and stratifications Kami menganalisis data meta-analysis menggunakan review manager 5, dengan odds ratio untuk data dichotomous dan pembanding data, disajikan dengan 95% confidence interval. Kami menggunakan odds ratio Mantel Haenszel karena data yang terbatas dan sedikitnya penelitian. Karena kejadian ini jarang terjadi, odds ratio dianggap sama dengan risk ratio. Kami tidak menggabungkan percobaan antara peserta anak-anak (<16 thn) dan dewasa (>16 thn) karena enteric fever memiliki perbedaan dalam hal keparahan (anifestasi klinis) dan sefi farmakokinetik dan farmakodinamiknya. Kejadian-kejadian yang tidak diharapkan masih belum dapat digambarkan dengan jelas pada anak-anak. Ini disebabkan adanya strain kuman yang multidrug resistance asam nalidixic.

Result 70 percobaan yang telah dievaluasi dan relevan. Kriteria yang tidak diikutkan dalam percobaan ini adalah yang menggunakan norfloxain, karena obat ini tidak direkomendasikan karena secara oral bioavaibilitasnya rendah. Kami memasukkan 20 percobaan pada analisis fluoroquinolon yang dibandingkan dengan kloramfenikol ( 10 percobaan), ceftriaxone (3 percobaan), cefixime (3 percobaan) dan azitromicin (4 percobaan).

Study characteristics and methodological quality Dari tabel karakteristik hanya 3 yang merekrut anak kecil sebagai pesertanya secara ekstrinsik dan dominan. Ukuran sample sedikit (26-285), durasi pengobatan fluoroquinolon 3-15 hari. 12 percobaan yang adekuat menggunakan sistem acak, 10 diantaranya memiliki alokasi concealment, 3 diantaranya double blind. Follow up yang adekuat hingga akhir pada 13 percobaan. Didapat hasil yang bervariasi untuk efek samping dan microbiological failure.

Comparisons involving adults Fluoroquinolone versus kloramphenicol 3 dari 10 percobaan yang tidak mengklarifikasi tentang adanya strain yang multidrug resistance. Hanya 1 percobaan yang tidak memisahkan yang resisten asam nalidixic dengan yang lainnya dan informasi ini tidak dilaporkan. Metaanalysis ini tidak menunjukkan perbedaan yang significant antara fluoroquinolon dan klorampenikol untuk efek samping (odds ratio 0,65 (95% cinfidence interval 0,25-1,72) n=594, 9 percobaan). Hasilnya dapat digaris bawahi, fluoroquinolon untuk efek samping (0.43 (0,18-1,03) n= 378, 6 percobaan), angka kekambuhan secara signifikan berkurang pada fluoroquinolon sebesar 86% (0,14 (0,04-0,50) n= 467, 6 percobaan) fluoroquinolon juga signifikan dalam waktu clearence dan masa konvalesen di feses yang jauh lebih singkat. Lamanya durasi perawatan di rumah sakit 3-7 hari.

Sensitivity analysis Saat kami menganalisis kualitas methodological yang lebih baik (pada percobaan secara acak dan alokasi concealment, tetap tidak ada perubahan dalam efek samping atau microbiological failure (n=45) untuk kekambuhan, tidak ditemukan secara jelas, hanya dapat dikonfirmasi dengan kultur darah dan tidak ditemukan perbedaan yang significant antara fluoroquinolon dan kloramfenikol meskipun memiliki confidence interval yang luas. Satu-satunya percobaan methological yang adequat (n=55) melaporkan tidak adanya kekambuhan selama perawatan di rumah sakit tanpa follow up yang lama. Menurunkan demam jauh lebih cepat dengan fluoroquinolon.

Funnel plots Jumlah percobaan (4-7) termasuk hasilnya : efek samping, microbiological failure dan kekambuhan jauh dibawah jumlah yang direkomendasikan pada percobaan ini untuk mendapatkan interpretasi yang berarti. Adanya ketidaksesuaian pada efek samping, microbiological failure dan kekambuhan.

Fluoroquinolone versus cefixime Community medical melakukan penilaian 2x sehari dan pengobatan langsung dinilai dengan penilaian obat-obatan tersebut. Semua pengobatan dinilai pada hari ke 10. Meskipun ada yang resisten asam nalidixic, golongan terbaru fluoroquinolon (gatrifloxacin) tidak dipengaruhi oleh resisten asam nalidixic. meta analisis menunjukkan penurunan yang

signifikan dalam kegagalan klinis (rasio odds 0,05 (95% confidence interval 0,01-0,24), n = 238) serta kekambuhan pada kelompok fluoroquinolone (0,18 (0,03-0,91), n = 218) (gambar 3 ). Tidak ada perbedaan yang terdeteksi untuk kegagalan mikrobiologis (0,14 (0,02-1,23), n = 238), tetapi confidence interval masih lebar. Ada penurunan yang signifikan dalam waktu demam dengan fluoroquinolones (perbedaan mean -41,69 jam (-54,96 sampai -28,42), n = 238) (lihat ekstra ara A). Tidak ada perbedaan dalam carier feses konvalesen (0,26 (0,01 hingga 6,50), n = 227).

Fluoroquinolones versus ceftriaxone Semua tiga percobaan merekrut pasien rawat-inap dewasa secara terbuka . Dua metode yang adekuat secara randomisation dan alokasi concealment tetapi tidak adekuat dari segi followup. Strain tahan asam Nalidixic tidak ada pada satu percobaan dan tidak dilaporkan pada percobaan yang lain. Meta-analisis menunjukkan kemungkinan efek samping dengan fluoroquinolones secara signifikan lebih rendah (0.08 (0.01 untuk 0.45), n = 120), tetapi tidak ada perbedaan dalam Mikrobiologi failure (0,32 3. (0.03 untuk 17), n = 119) atau kambuh (0,34 (0.03 untuk 3,47), n = 81), meskipun confidence interval luas (fig 4). waktu clearance demam secara signifikan lebih rendah dengan fluoroquinolones (101.20 jam - 129.21 sampai 73.19), n = 76) (Lihat ara tambahan A). Ada tidak ada perbedaan dalam kereta convalescent faecal carriage (0.35 (0.01 untuk 9,08) n = 81).

Fluoroquinolones versus azithromycin kedua Percobaan terbuka, merekrut pasien rawat inap dewasa, memiliki metode

randomisation dan alokasi concealment yang adekuat. satu percobaan punya cukup followup. Pada percobaan ada proporsi yang tinggi dari resistan asam nalidixic dalam satu (52%), informasi,tetapi ini tidak dilaporkan dalam percobaan lain. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam efek samping (3,32 (0.63 untuk 17.43), n = 152), mikrobiologi failure (2,05 (0,18 untuk 23.44), n = 152), atau kambuh (6.94 (0,31 untuk 154.85), n = 102), meskipun interval keyakinan luas dan perbandingan yang kurang dalam statistik power. Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam clearance demam (- 8.95 jam (-20.09 untuk 2,19), n = 152) atau panjang Hospital menginap (0.90 hari (0,32 untuk 2.12), n = 152). Ada peningkatan yang signifikan dalam peningkatan fase convalescent faecal carriage dengan menggunakan fluoroquinolone (21.33 (1,18 -386), n = 133; ini diukur awal pada hari-hari 2-3 setelah akhir perawatan).

Comparisons involving children Fluoroquinolone versus cefixime Kami hanya menemukan satu percobaan yang menjadikan anak dirawat di rumah sakit dalam percobaannya, dengan metode randomisasi dan alokasi concealment yang adekuat tetapi tidak adekuat dalam follow up. Tidak ada anak yang terinfeksi oleh strain tahan asam nalidiksat. Didapatkan dalam penurunan angka efek samping dalam penggunaan

fluoroquinolones (0,12 (0,01 hingga 1,02), n = 82). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam microbiological failure (0,22 (0,01-4,74), n = 82) atau kambuh (0,32 (0,01-8,26), n = 40). Meskipun keuntungan fluoroquinolone dapat terlihat, tetapi memiliki confidence

interval yang lebar. Ada penurunan yang signifikan dalam waktu menurunkan demam (-91,00 jam (-115,89 sampai -66,11), n = 78) dan lama tinggal di rumah sakit, dengan menggunakan fluoroquinolones (hari -3 (-4,53 sampai -1.47 hari), n = 81). Tidak ada operator feses sembuh dilaporkan.

Fluoroquinolones vs azitromisin Kedua uji coba pada pasien rawat inap sebagian besar pada anak, dengan metode randomisasi dan alokasi concealment yang adekuat, memiliki proporsi keseragaman yang tinggi terhadap strain tahan asam nalidiksat (98% 80 % dan 96 40 di lengan fluorokuinolon). Satu percobaan menggunakan gatifloksasin, 40 yang aktif terhadap strain resisten asam nalidiksat, maka kami tidak menggabungkan uji coba ini dalam meta- analisis. Dengan ofloksasin ada peningkatan yang signifikan pada efek samping (2,67 (1,16-6,11), n = 125), tidak ada perbedaan yang signifikan dalam microiological failure (0,98 (0,13-7,21), n = 125), dan tidak ada kambuh pada satu bulan follow- up (<90% peserta diikuti). 80 Ofloxacin menunjukkan peningkatan dalam menurunkan demam secara signifikan waktu (57.60 jam (28,31-86,89), n = 125) dan konvalesence faecal carriage (14.64 (1,84-116,48), n = 124) dan lamanya rawat inap di rumah sakit (1,10 hari (0,00-2,20), n = 125). Pada percobaan gatifloksasin vs azitromisin (n = 285) tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kegagalan klinis atau mikrobiologis (0,96 (0,303,06) dan 0,64 (0,11-3,88)), kambuh (6.64 (0,34-129,74), n = 264 ), penurunan demam (0,73 jam (-12,97 sampai 14,43)), lamanya tinggal di rumah sakit (0,19 hari (-0,49 menjadi 0,87)), atau konvalesence faecal carriage (2,89 (0,12-71,58), n = 268), meskipun memiliki interval confidence yang lebar.

Hasil lain Komplikasi didapatkan komplikasi yang signifikan lebih rendah pada penggunaan gatifloksasin dibandingkan dengan azitromisin (0,05 (0,00-0,94), n = 285). Tidak ada perbedaan yang ditemukan dalam uji lain fluoroquinolones dengan

kloramfenikol, ceftriaxone, cefixime, atau azitromisin. Efek samping-Tidak ada perbedaan efek samping yang serius antara fluoroquinolon dengan azitromisin, kloramfenikol, atau ceftriaxone. Percobaan meta-analisis yang membandingkan fluorokuinolon dan cefixime menunjukkan heterogenitas yang signifikan, dan digabungkan dengan menggunakan model efek random (3.30 (0,11-97,30), n = 238). Tidak ada perbedaan efek samping yang serius dengan ceftriaxone.

Discussion Temuan utama dan batasannya Meskipun endemic fever paling banyak mengenai anak-anak pada daerah endemik, review ini menununjukkan kekurangan data yang adekuat penggunaan floroquinolon pada anak-anak. Pasien remaja muda, merupakan grup yang paling banyak dipelajari, meskipun hanya sebagian kecil yang murni tifoid saja. Dan percobaan ini memiliki angka statistik yang terbatas dan keterbatasan secara metodologis.

Kami tidak menemukan percobaan yangmembandingkan fluorouinolon dan kloramphenicol pada anak-anak jadi tidak bisa menbuat rekomendasi khusus untuk usia ini. Dalam percobaan yang membandingkan fluorokuinolon dan kloramphenicol pada dewasa juga tidak cukupp data untuk membandingkan hasil klinis dan kumannya. Microbiological failure di konfirmasi dengan kultur darah, dan pada percobaan lainnya ada juga yang menggunakan kultur sumsum tulang untuk membandingkan ciprofloxaxin dan klorampenikol (67% v 100% positif kultur pada hari ke 5, P=0,04).

Meskipun perbedaan ini signifikan, lebih kecil daripada yang diantisipasi karena penetrasi siprofloksasin intra seluler diharapkan dapat membasmi proporsi S Typhi jauh lebih tinggi. Data menyebutkan bahwa fluoroquinolones lebih baik daripada kloramfenikol untuk mengurangi kekambuhan, tapi sebagian peneliti tidak mendefinisikan kambuh secara eksplisit dan data yang tidak kambuh dikonfirmasi oleh kultur.

Data untuk perbandingan penggunaan fluorokuinolon dibandingkan dengan klorampenikol terbatas pada anak-anak, tapi tidak untuk remaja yang dilakukan percobaan secara terbuka yang menyatakan bahwa fluorokuinolon lebih baik dari cefixime dalam mengurangi efek samping dan kekambuhan, lebih baik dari ceftriaxone dalam mengurangi efek samping. Terlalu sedikit percobaan yang menjelaskan adanya bias yang menggunakan funnel plots. Namun, ada beberapa yang tidak sesuai dalam observasi microbiological failure dan angka kekambuhan untuk percobaan yang melibatkan kloramfenikol, ini menunjukkan

kemungkinan bias atau kegagalan sehingga memberikan hasil yang tidak signifikan.

Hasil kami memiliki perbedaan dari review yang sebelumnya yang mengatakan fluoroquinolon akan menjadi lebih unggul darai klorampenikol, ceftriaxone dan cefixime dalam efek samping, kekambuhan dan menurunkan demam. Meskipun data kami mengatakan bahwa fluoroquinolon memiliki waktu untuk menurunkan demam yang lebih singkat dibandingkan klorampenikol, cefixime dan cetriaxone tetapi masih memiliki bukti yang terbatas.

Cost considerations Kami tidak dapat membandingkan biaya fluoroquinolon dan antibiotik lain karena kurangnya data dari percobaan. Meskipun fluoroquinolones mungkin alternatif yang paling mahal untuk multidrug resisten pada demam enteric , biaya ini telah berkurang dengan peningkatan jumlah strain resisten terhadap fluoroquinolones seperti ciprofloxacain dan ofloxacin. Golongan yang terbaru fluoroquinolones seperti gatifloxacin efektif terhadap strain tahan asam nalidixic tapi bukti kemanjuran dibandingkan dengan antibiotik lainnya, toleransi, dan keselamatan diperlukan, dan pemantauan untuk pola resistensi dan memeriksa penggunaannya. Untuk anak-anak, satu percobaan ditemukan bahwa ofloxacin lebih buruk dibandingkan dengan azithromycin pada pasien terinfeksi resistan asam nalidixic, sementara data untuk azithromycin versus gatifloxacin terbatas.

Applicabillity Hasil rewiew kami mungkin dapat di aplikasikan di rumah sakit untuk remaja dengan demam enterik yang telah dikonfirmasi dengan kultur darah. Pasien yang dirawat dirumah sakit, usia remaja menunjukkan gejala yang lebih berat dibandingkan anak-anak baik dalam klinis, keparahan dan komplikasi. Pada negara berkembang, paling banyak pengidap enterik fever adalah anak-anak dan sering diobati tanpa konfirmasi kultur darah terlebih dulu. Penggunaan

luas secara empiris fluoroquinolone umumnya tidak dianjurkan pada anak-anak karena potensi risiko arthropathy.

Future directions and policy implications Pengobatan yang tepat untuk demam enteric merupakan tantangan klinis dan kesehatan masyarakat, dengan meningkatnya tingkat resistensi obat dan terbatasnya bukti untuk penggunaan agen-agen baru, terutama untuk anak-anak. Cobaan yang besar, dirancang dengan baik, dan diperlukan perbandingkan secara ketat fluoroquinolones dengan antibiotik baris pertama dalam pengaturan masyarakat maupun rawat jalan, mencerminkan praktik di negara-negara berpenghasilan rendah, dengan data pelaporan yang akurat. Tindak-lanjut jangka panjang dan pemantauan efek samping juga diperlukan. Peneliti harus membakukan definisi dan titik waktu pengukuran hasil, terutama yang bersifat subjektif, seperti kegagalan klinis.

Identifikasi galur dengan mengurangi kerentanan terhadap fluoroquinolones yang tidak menunjukkan resistance asam nalidixic sehingga perlunya pelaporan dan interpretasi

konsentrasi penghambatan minimum fluoroquinolone. Selain tujuan studi tentang khasiat dan efektivitas biaya pengobatan, kami membutuhkan evaluasi pendekatan algoritmik untuk diagnosis dan pengelolaan berkepanjangan demam pada anak-anak di daerah endemik penyakit tipus. Protokol tersebut akan memandu penggunaan antibiotik dan dapat menghambat meningkatnya resistensi. Diperlukan Sistem surveilans untuk memonitor beban penyakit dan pola resistensi.