BAB I PENDAHULUAN

Dalam dermatologi, pemakaian agen depigmentasi secara sukses dan rutin digunakan dalam perawatan gangguan hiperpigmentasi (contohnya melasma dan post-inflammatory hyperpigmentation), yang pada umumnya menyerang individu yang memiliki pigmen pada kulitnya.1 Depigmentasi sendiri berarti perubahan warna kulit seseorang. Perubahan warna ini disebabkan adanya penyakit atau perlukaan yang dapat menimbulkan perubahan warna yang lebih gelap (hyperpigmentation), atau lebih terang (hypopigmentation). Pigmentasi kerap menjadi efek samping ketika mengunakan kosmetika pemutih kulit atau whitening product. Tindakan yang awalnya diharapkan mampu memperbaiki tampilan paras wajah berbuntut pada kunjungan ke ruang konsultasi dermatologis.2 Penyebab utama hiperpigmentasi adalah peningkatan jumlah melanin, substansi tubuh yang bertanggung jawab terhadap tampilan warna kulit (pigmen). Memang ada kondisi tertentu yang mempengaruhi jumlah melanin menjadi meningkat, misalnya kehamilan, atau penyakit Addison (penurunan fungsi klenjar adrenal). Paparan sinar matahari yang intens juga diduga sebagai penyebab utama hiperpigmentasi. Konsumsi obat-obat tertentu, seperti golongan antibiotik atau amiodarone, chloroquine, dan quinacrine menjadi faktor terjadinya hiperpigmentasi.2 Terdapat sejumlah terapi untuk hiperpigmentasi. Namun kebanyakan memiliki keterbatasan seperti durasi pengobatan yang lama, menimbulkan efek eritema, sensasi terbakar, atau desquamation. Keterbatasan ini dapat diatasi dengan terapi kombinasi untuk memperkuat efikasi, mempercepat pemulihan, mendapat hasil nyata, dan mengurangi efek samping.2

BAB II AGEN DEPIGMENTASI II.1 Anatomi Kulit Warna kulit timbul dari melanosom yang mengandung melanin, yang dihasilkan oleh melanosit, ke dalam keratinosit-keratinosit pada epidermis. Satu melanosit mampu mensuplai sekitar 36 keratinosit dengan granula-granula melanin. Pada orang-orang yang berpigmen gelap, melanosit menghasilkan lebih banyak melanin, dan melanosom lebih besar dan mengandung banyak melanin, dan mengalami degradasi lebih lambat dibanding pada orang yang berkulit lebih terang.2,3

Gambar 1. Anatomi kulit Melanin bentuk melalui serangkaian reaksi oksidatif yang melibatkan tirosin asam amino dan enzim tirosinase. Di sini, tirosinase mengkonversi tirosin menjadi dihydroxyphenylalanine (dopa) dan kemudian ke dopaquinone. Selanjutnya, dopaquinone dikonversi menjadi dopachrome melalui auto-oksidasi dan akhirnya menjadi dihydroxyindole atau asam dihydroxyindole-2-karboksilat (DHICA) untuk membentuk eumelanin (pigmen hitam-coklat). Reaksi terakhir terjadi di hadapan tautomerase dopachrome dan oksidase DHICA. Bila terdapat sistein atau glutathione, dopaquinone dikonversi menjadi cysteinyl dopa atau glutathione dopa. Selanjutnya, terbentuk pheomelanin (pigmen kuning-merah).4

Gambar 2. Metabolisme melanin

3

Berdasarkan temuan klinis pasien, penyebab hiperpigmentasi adalah hiperpigmentasi postinflammatory , obat , photosensitizing agen , sinar ultraviolet, atau penyakit sistemik (misalnya penyakit Addison , penyakit hati, kehamilan, tumor pituitari).4 Hiperpigmentasi diobati dengan agen topikal dan / atau dengan perawatan laser. Terapi dengan produk topikal sebagai pencerah kulit dan perawatan laser mungkin memerlukan beberapa minggu sampai beberapa bulan sebelum timbul perubahan.4 II.2 Definisi Agen depigmentasi adalah suatu agen yang bertujuan sebagai pencerahan kulit atau menghilangkan pigmen.3 II.3 Agen Depigmentasi 1,4,5 1.Hydroquinone Bahan kimia industri yang penting yaitu hidroquinon yang merupakan bahan kimia, yang banyak tersedia dalam bentuk kosmetik. Hidroquinin dianggap salah satu inhibitor yang paling efektif dalam melanogenesis in vitro dan in vivo. Hydroquinone menyebabkan penghambatan reversibel metabolisme seluler dengan mempengaruhi sintesis DNA dan RNA. Efek sitotoksik hidroquinon tidak terbatas pada melanosit, tetapi juga berdampak pada metabolisme selular sel-sel non melanosit dengan jumlah dosis yang lebih tinggi dibandingkan sel-sel melanosit. Dengan demikian, hydroquinone dapat dianggap sebagai agen sitotoksik kuat terhadap sel-sel melanosit. Hydroquinone juga merupakan suatu substrat yang mengandung sedikit enzim tirosinase, sehingga bersaing untuk oksidasi tirosin dalam melanosit aktif. Pada umumnya, berbagai macam kosmetik mengandung hidroquinon 2% sudah tersedia di atas meja dalam persiapan berbagai kosmetik dan bukti perbaikan dengan hidroquinon (monoterapi) biasanya diamati pada 4-6 minggu setelah pemakaian, dengan perbaikan yang menetap sekitar 4 bulan. Formula Kligman mencampurkan hidroquinon 5% dengan asam retinoat deksametason 0,1% dan 0,1% dalam hidrofilik ointment. Tri-Luma adalah kombinasi populer sebagai agen pencerah kulit yang mengandung fluocinolone 0,01%, 4% hydroquinone, tretinoin dan 0,05% dalam formulasi cream.

Beberapa dampak negatif dari hidroquinon antara lain:

a. Dermatitis kontak iritan, terjadi pada sejumlah kecil pasien dan dapat diobati steroid

topikal. b. Exogenous ochronosis (ochronosis eksogen) . Gangguan ini ditandai dengan jelaga berwarna gelap yang progresif pada daerah kulit yang terkena hydroquinone. Secara histologi, terjadi degenerasi dari kolagen dan serat fiber. Degenerasi ini diikuti oleh munculnya ochronotik deposit yang terdiri dari crescent-shaped, ochre-colored pada dermis. Kasus ochronosis eksogen karena hidroquinon dilaporkan telah terjadi di Afrika Selatan. Untuk alasan ini, disarankan pemakaian hidroquinon harus dihentikan jika tidak terjadi perbaikan dalam waktu 4-6 bulan. Hydroquinone-induced ochronosis seringkali sulit untuk diobati, tapi mungkin dapat memberikan respon yang baik jika diobati dengan steroid topikal dan chemical peeling.

Gambar

3.

Ochronosis

eksogen

2. Monobenzyl ether hydroquinone Serupa dengan hidroquinon, eter monobenzyl hidroquinon (MBEH) termasuk dalam fenol / kelas katekol agen kimia. Tidak seperti hidroquinon, MBEH hampir selalu menyebabkan depigmentasi ireversibel kulit. Penggunaan MBEH juga ditemukan di desinfektan, germisida, nampan piring yang tertutup karet, pita perekat, kondom, dan
5

apron karet. Dalam dermatologi, MBEH hanya digunakan untuk menghilangkan daerah-daerah sisa pigmen kulit normal pada pasien dengan refraktori dan vitiligo yang luas. Mekanisme depigmentasi MBEH adalah pengerusakan melanocytic selektif melalui pembentukan radikal bebas dan kompetitif inhibisi enzim tirosinase. 3. Azelaic acid (asam azelat)

Asam azelat merupakan substrat alami yang berasal dari saturasi asam dikarboksilat dari Pityrosporum ovale. Asam azelat adalah inhibitor kompetitif yang lemah dari enzim tirosinase in vitro. Selain itu, asam azelat memiliki efek antiproliferatif dan sitotoksik pada melanosit. oksidoreduktase Efek sitotoksik pada melanosit dan sintesis terjadi karena DNA. menghambatan enzim thioredoxin reduktase, enzim yang terlibat dalam aktivasi mitokondria Meskipun asam azelat awalnya digunakan untuk pengobatan jerawat, namun telah pula berhasil digunakan dalam pengobatan lentigines , rosacea , dan hiperpigmentasi postinflammatory . Hal ini diresepkan topikal sebagai krim 20% yang telah dicampurkan dengan asam glikolat (15% dan 20%). Khasiatnya telah dibandingkan dengan hidrokuinon 4% dalam pengobatan hiperpigmentasi wajah pada pasien berkulit gelap. Rumus kombinasi dilaporkan sama efektifnya dengan krim 4% hydroquinone, sedikit lebih tinggi 4. Kojic acid (5-hydroxy-4-pyran-4-one-2-methyl) Sebuah produk metabolisme jamur, asam kojic menghambat aktivitas catecholase tyrosinase, yang merupakan enzim penting dalam biosintesis melanin pigmen kulit. Melanosit yang diberi asam kojic menjadi nondendritic, dengan kandungan melanin berkurang. Asam kojic digunakan dalam konsentrasi berkisar antara 1-4%. Meskipun efektif skin-lighting gel, namun telah dilaporkan memiliki potensi sensitisasi tinggi dan dapat menyebabkan dermatitis kontak iritan . Dalam sebuah penelitian yang membandingkan kombinasi asam glikolat / kojic acid dengan asam glikolat / hidroquinon, tidak ada perbedaan statistik dalam keberhasilan diantara kojic acid dan hydroquinone. Namun, pada asam kojic lebih iritatif dibandingkan hidroquinon sehingga untuk mengurangi iritasi dari asam kojic, dikombinasikan dengan
6

meskipun

dengan

efek

iritasi

lokal

kortikosteroid topikal. Dalam studi perbandingan, hidrokuinon 2%, asam glikolat 10%, dan asam kojic 2% dapat mengurangi hiperpigmentasi pada pasien dengan melasma lebih baik daripada kombinasi yang sama tanpa kojic acid. 5. Mequinol (4-hydroxyanisole)

Serupa dengan hidroquinon, 4-hydroxyanisole (4HA) adalah sitotoksik terhadap melanosit. Dilaporkan hal tersebut secara klinis efektif dalam menghambat melanogenesis menghambat jika digunakan sebagai kombinasi 2% 4HA krim dan 0,01% asam retinoat dengan efek iritasi lokal kulit minimal dengan kombinasi ini. Mequinol digunakan di Eropa pada konsentrasi berkisar antara 5-20% dan disetujui di Amerika Serikat untuk pengobatan solar lentigines.

Gambar 6. Retinoid

4.

Solar

Lentigenes

Retinoid seperti tretinoin dan adapalene adalah turunan dari vitamin A. Mekanisme untuk mengurangi pigmentasi meliputi penghambatan induksi enzim tirosinase, interferensi dengan transfer pigmen, dan mempercepat pergantian epidermis. Mereka juga memiliki kemampuan untuk membubarkan butiran pigmen dalam keratinosit. Retinoid dapat bertindak untuk mempermudah penyerapan ketika digunakan hydroquinone dan mequinol. Efek samping yang paling sering terjadi antara lain terbakar, menyengat, eritema, kekeringan, dan scaling. Walaupun efek samping tersebut bersifat reversibel, dermatitis yang disebabkan retinoid dapat menyebabkan
7

hiperpigmentasi, terutama pada individu berkulit gelap. Tretinoin tersedia mulai dari 0,01% - 0,1%.

7.Niacinamide Niacinamide adalah bentuk biologis aktif vitamin-B 3, yang dapat menekan transfer melanosomes ke keratinosit epidermis. Niacinamide dengan retinyl palmitate telah terbukti dapat meningkatkan hiperpigmentasi dan meningkatkan kecerahan kulit setelah 4 minggu pengobatan dibandingkan dengan penggunaan niacinamide saja. 8. Soy (Kedelai)

Protein kedelai mengandung serin protease inhibitor yang menghambat pengaktifan jalur diaktifkan protease-2 reseptor (PAR-2). Jalur PAR-2 adalah penting untuk proses fagositosis keratinosit melanosom dan transfer melanosom. Dengan jalur ini, terjadi pengurangan transfer melanin sehingga menghasilkan lightening effect. Peningkatan hiperpigmentasi terlihat setelah 12 minggu aplikasi sehari dua kali susu kedelai yang telah dipasteurisasi, dengan efek samping yang minimal. 10. Kortikosteroid Kortikosteroid topikal selain sebagai suatu anti-inflamasi, merupakan agen depigmentasi yang popular sebagai skin lightening/bleaching. Efek samping yang muncul akibat kortikosteroid mengandung clobetasol dengan konsentrasi tinggi. Efek depigmentasi berupa vasokonstriksi pembuluh darah di kulit dan secara cepat menurunkan pigmen kulit. Efek jangka panjang adalah menghambat melanogenesis epidermis sehingga bila kortikosteroid topikal digunakan jangka panjang akan menimbulkan infeksi kulit (dermatophytosis, cellulitis, erysipelas, scabies, warts), acne vulgaris, teleangiectasia. 11. Merkuri Merkuri juga merupakan agen depigmentasi dengan menghambat formasi melanin melalui garam merkuri yang berkompetitif dengan copper tirosinase. Toksisitas merkuri dapat dihubungkan dengan adanya gangguan pada psikiatri (gangguan
8

memori, fungsi intelaktual, irritability), neurologik ( irritability dan neuropathy), gangguan pada renal (glomerulonephritis).

12.

Chemical

peels

Mekanisme aksi agen kimia kulit adalah mempercepat pergantian epidermis dan menghilangkan melanisasi keratinosit sehingga menyebabkan hilangnya butiran melanin. hiperpigmentasi Postinflammatory adalah komplikasi yang paling umum, terutama pada orang berkulit gelap. Berbagai bahan kimia yang umumnya diaplikasikan meliputi: a. Exfoliants seperti asam alpha-hydroxy telah terbukti untuk meringankan melasma, solar lentigines, dan hiperpigmentasi postinflammatory. b. Asam glikolat berasal dari tebu dan digunakan sebagai bahan dalam produk pencerah kulit dalam konsentrasi rendah. Hal ini juga dapat digunakan sebagai agen pengelupasan (peeling) dalam konsentrasi 30-70% untuk meningkatkan efektivitas agen pencerah lain seperti hidroquinon dengan pengelupasan epidermis, memuaskan. sehingga meningkatkan penyerapan hydroquinon. Peeling sebaiknya diulang setiap 2-3 minggu untuk mendapatkan hasil yang

c. Asam trikloroasetat 50% (TCA) kulit dan Asam salisilat 20-30% digunakan untuk melasma dan berbagai ganguan dalam pigmentasi.

13.

Arbutin

(hidroquinon-beta-D-glucopyranoside)

Arbutin merupakan hasil glikosilasi hidroquinon yang mampu untuk menghambat sintesis melanin dengan menghambat aktivitas enzim tirosinase. Penghambatan sintesis melanin (sekitar 39%) terjadi pada konsentrasi 5 x 10
5

mol/L.
9

Beberapa studi menunjukkan bahwa arbutin kurang efektif dibandingkan kojic acid untuk pengobatan hiperpigmentasi. Beberapa produsen melaporkan arbutin sebagai agen depigmenting efektif pada konsentrasi 1%.

14.

Ekstrak

mulberry

Ekstrak mulberry diisolasi dari akar tanaman herbal dan merupakan inhibitor enzim tirosinase. Sebuah studi menunjukan terdapat hasil yang lebih tinggi yaitu IC50 (inhibisi 50% dari aktivitas tirosinase) adalah 0,396%, dalam penghambatan enzim tirosinase pada campuran ekstrak mulberry dengan asam kojic dan hydroquinone dibandingkan dengan 5,5% untuk hidrokuinon dan 10% untuk asam kojic. Para penulis juga melakukan uji tempel menggunakan kertas murbei% 1 ekstrak dan tidak menemukan iritasi signifikan pada baik 24 jam atau 28 jam.

15.

Glabridin

(ekstrak

licorice)

Glabridin adalah bahan utama dalam ekstrak licorice. Para penulis menyelidiki efek glabridin dalam penghambatan pigmentasi dan melaporkan bahwa glabridin menghambat aktivitas tirosinase dari melanosit tanpa menimbulkan efek

sitotoksisitas. Selain itu, pemakaian topikal glabridin 0,5% dapat menghambat pigmentasi dan eritema yang dicetuskan oleh UV-B. Sifat anti-inflamasi yang terdapat dalam glabridin dapat menghambat produksi anion superoksida dan aktivitas siklooksigenase. Sebuah produk kombinasi dari 0,4% ekstrak licorice, 0,05% betametason, dan asam retinoat 0,05% efektif dalam pengobatan melasma.

16. Arctostaphylos patula dan Arctostaphylos viscida

10

Daun dari 2 tanaman Arctostaphylos telah dilaporkan merupakan inhibitor yang ampuh enzim tirosinase Dua ekstrak ini tidak hanya menghambat produksi melanin dari dopachrome, tetapi juga menghambat aktivitas superoksida dismutaselike. Tetapi konsentrasi topikal yang efektif dari 2 tanaman ini pada gangguan hiperpigmentasi belum diketahui.

17.

Magnesium

ascorbyl

phosphate

Magnesium-L-ascorbyl-2-fosfat (MAP) merupakan turunan asam askorbat. Ketika digunakan sebagai krim 10%, MAP mampu menekan pembentukan melanin. Efek sebagai pencerah kulit secara signifikan terlihat secara klinis pada 19 dari 34 pasien dengan melasma dan solar lentigines. Selanjutnya, MAP telah terbukti memiliki efek perlindungan terhadap kerusakan kulit yang disebabkan oleh iradiasi UV-B. Efek perlindungan yang terakhir ini berteori terjadi karena konversi MAP untuk asam askorbat. Dalam studi di Jepang pada 110 pasien, 25% penurunan dalam hiperpigmentasi tercatat setelah 6 bulan menggunakan 3% MAP pencerah kulit pelembab.

18.4-Isopropylcatechol Sebuah turunan hidroquinon, 4 - isopropylcatechol telah digunakan untuk mengobati hypermelanosis dalam konsentrasi berkisar antara 1-3%. Melalui efek

melanocytotoxic, 4 isopropylcatechol mampu menghilangkan melanosit dan menyebabkan depigmentasi. Seperti senyawa fenolik lainnya, 4 isopropylcatechol dapat menyebabkan alergi kontak.

11

19.Aleosin Aleosin adalah glikoprotein dengan berat molekul rendah dan turunan alami dari Aloe vera. Aleosin menghambat enzim tirosinase secara kompetitif dan tidak

menunjukkan sitotoksisitas sel, tidak seperti hidroquinon. Karena sifatnya yang hidrofilik, maka kemampuan untuk menembus kulit pun menurun. Sebuah produk eksperimental, telah digunakan dalam kombinasi dengan arbutin atau deoxyarbutin untuk mengurangi aktivitas enzim tirosinase.

20.Phenolic

thioethers

N-asetil-4-S-cysteaminylphenol dan N-propionil-4-S-cysteaminylphenol berasal dari homolog fenol dengan aktivitas melanocytotoxic. N-asetil-4-S-cysteaminylphenol adalah turunan amina analog-tirosin yang kurang iritatif dibandingkan dengan hydroquinone. Sebagai substrat alternatif tirosinase, karena dapat menghambat aktivitas enzim tirosinase. Dengan mengurangi glutation intraseluler, maka pembentukan pheomelanin lebih banyak daripada eumelanin. Sebuah studi klinis menggunakan 4% dari N-asetil-4-S-cysteaminyphenol untuk melasma menunjukkan perbaikan setelah 2-4 minggu aplikasi, dengan efek samping yang minimal. Npropionil-4-S-cysteaminylphenol lebih kuat dan memiliki sifat sitotoksik lebih dibandingkan dengan N-asetil bentuk.

21.N-acetyl

glucosamine

N-asetil glukosamin adalah monosakarida-amino yang dikembangkan dalam kosmetologi sebagai pigment-lightening Ini mengurangi produksi melanin dengan

12

menghambat enzim glikosilasi tirosinase. Sebuah studi randomized double-blind melaporkan bahwa aplikasi N-asetil glukosaminn2% dua kali sehari selama 5 minggu memberikan efek mencerahkan.

22. Asam Tranexamic Asam tranexamic (trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylic asam) adalah analog lisin yang telah terbukti untuk mencegah UV-induced pigmentation. Asam tranexamic mengurangi aktivitas tirosinase melanosit dengan mencegah pengikatan plasminogen ke keratinosit, yang menghasilkan pengurangan prostaglandin dan asam arakidonat, yang merupakan mediator inflamasi yang terlibat dalam melanogenesis. Dalam sebuah studi, dilakukan injeksi intradermal asam tranexamic diberikan kepada 100 wanita dengan melasma selama 12 minggu. Perlakuan ditahan dengan baik, dan hasil menunjukan bahwa 76,5% dari subyek dengan perbaikan melasma.

13

BAB III KESIMPULAN Saat ini banyak sekali produk-produk kosmetik yang menggunakan agen depigmentasi dengan tujuan sebagai pemutih kulit maupun pencerah kulit. Namun terkadang pemakaian agen-agen tersebut tidak didukung oleh kecukupan data ilmiah dan kadang justru menyesatkan karena timbulnya efek samping. Misalnya iklan pemutih kulit yang kini marak ditayangkan semua media. Penayangan iklan terus menerus akan membangun image opinion publik terhadap produk tertentu. Padahal, belum tentu produk tersebut aman dan sesuai untuk semua orang. Dengan demikian diharapkan dalam penggunaan agen depigmentasi harus sesuai dengan konsentrasi efektifnya dan agar tidak timbul efek yang merugikan.

14

DAFTAR PUSTAKA 1. Dadzie, Ophelia. A Review of Misuse of Cutaneus Depigmenting Agents. European Dermatology, 2010; 5; 74-76.
2. Diunduh dari http://www.skinbiology.com. Diakses 21 Januari 2011.

3. Diunduh dari http://www.medicinenet.com. Diakses 21 Januari 2011. 4. Policarpio, Bernardita MD. Skin Lightening and Depigmenting Agents. Diunduh dari http://www.emedicine.medscape.com. Diakses 21 Januari 2011. 5. Parvez S, Kang M, Suck H, Cho C,dkk. Survey and Mechanism of Skin Depigmenting and Lightening Agents. 2006; 20; 921-934. Diunduh dari http://www.interscience.wiley.com. Diakses 25 Januari 2011.

15