Pembaruan

Parameter

Praktek:

Manajemen

masalah

bagi

perempuan dengan epilepsi -- fokus pada kehamilan (berbasis bukti review): Vitamin K, asam folat, kadar darah, dan menyusui.
Laporan Kualitas Standar Sub-komite dan Terapi dan Teknologi Penilaian Subkomite dari American Academy of Neurology dan American Epilepsy of Society ABSTRAK Tujuan: Untuk menilai kembali bukti untuk masalah manajemen yang berkaitan dengan perawatan perempuan dengan epilepsi (WWE) selama kehamilan, termasuk penggunaan asam folat prakonsepsi, penggunaan vitamin K dalam kehamilan, risiko penyakit perdarahan pada neonatus, implikasi klinis dari transfer obat anti epilepsy (AED), risiko menyusui, dan perubahan tingkat OAE selama kehamilan. Metode: Sebuah komite yang beranggotakan 20 orang mengevaluasi bukti yang tersedia berdasarkan tinjauan dari literatur yang terstruktur dan klasifikasi dari artikel yang relevan dengan Oktober 2007. Hasil : Suplementasi asam folat prakonsepsi mungkin efektif dalam mencegah cacat bawaan pada bayi baru lahir dari WWE yang mengkonsumsi AED. Ada bukti memadai untuk menentukan apakah bayi yang baru lahir dari WWE yang mengkonsumsi komplikasi AED secara substansial dan memiliki risiko peningkatan hemoragik. Primidone levetiracetam yang diterbitkan antara 1985 sampai

kemungkinan ditransfer ke dalam ASI dalam jumlah yang mungkin penting secara klinis. Valproate, fenobarbital, fenitoin, dan carbamazepine mungkin tidak ditransfer ke dalam ASI dalam jumlah yang penting secara klinis. Kehamilan mungkin menyebabkan peningkatan clearance dan penurunan konsentrasi lamotrigin, fenitoin, dan carbamazepine pada tingkat lebih rendah, dan mungkin mengurangi tingkat levetiracetam dan metabolit aktif oxcarbazepine, turunan monohydroxy. Rekomendasi : Suplementasi wanita dengan epilepsi dengan setidaknya

0,4 mg asam folat sebelum mereka menjadi hamil dapat dianggap (Level C). Pemantauan dan lamotrigin, carbamazepine, turunan dan tingkat fenitoin tingkat selama dapat kehamilan harus dipertimbangkan (Level B) dan pemantauan levetiracetam oxcarbazepine (sebagai monohydroxy) dipertimbangkan (Tingkat C). Sebuah kurangnya bukti membatasi kekuatan banyak GLOSSARY
AAN = American Academy of Neurology; AED = antiepilepsi obat; CBZ = carbamazepine; CI = confidence interval; ESM = ethosuximide; GBP = gabapentin, LTG= lamotrigin, LVT = levetiracetam, MHD = monohydroxy derivatif ; ATAU odds ratio ; OXC = oxcarbazepine; PB = fenobarbital ; PHT = fenitoin ; PRM = primidone; TPM = topiramate ; VPA = valproate ; WWE = wanita dengan epilepsi.

rekomendasi.

Perkiraan terbaru dari populasi di AS atas prevalensi dari epilepsi menunjukkan bahwa sekitar satu setengah juta wanita dengan epilepsi (WWE) berasal dari usia subur. Juga telah diperkirakan bahwa tiga sampai lima per seribu kelahiran akan dilahirkan oleh WWE.3 Epilepsi didefinisikan oleh kehadiran berulang, tak beralasan kejang, dan pengobatan biasanya sehari-hari, jangka panjang regimen obat antiepilepsi (AED). Itu Mayoritas orang dengan epilepsi memiliki kejang yang terkontrol, dan sehat, dan oleh karena itu berharap untuk dapat berpartisipasi secara penuh dalam pengalaman hidup, termasuk memiliki anak. Parameter ini merangkum bukti selama enam penting pertanyaan yang berkaitan dengan manajemen klinis dari WWE yang sedang hamil atau merencanakan kehamilan: 1. Apakah suplementasi asam folat prakonsepsi mengurangi risiko cacat lahir pada neonatus dari WWE yang mengkonsumsi AED? 2. Apa risiko penyakit hemoragik pada neonatus dari WWE yang mengkonsumsi AED? 3. Apakah suplemen vitamin prenatal K dapat mengurangi risiko penyakit hemoragik pada neonatus dari WWE yang mengkonsumsi AED?

4. Apakah AED yang tertelan dapat melewati plasenta atau menembus ke dalam ASI? 5. Apakah paparan langsung AED maternal yang tertelan meningkatkan risiko dari timbulnya efek pada neonatus ? 6. Apakah ada perubahan dalam tingkat AED pada WWE selama kehamilan ? URAIAN PROSES ANALITIS Pembentukan panel, strategi literatur pencarian, dan prose literatur analitik dijelaskan dalam artikel pendamping tentang WWE dan komplikasikomplikasi obstetri dan perubahan kejang.4 ANALISIS BUKTI Apakah suplementasi asam folat prakonsepsi dapat mengurangi risiko cacat lahir pada neonatus dari WWE yang mengkonsumsi AED? Untuk dimasukkan dalam analisis, artikel harus mengukur hubungan antara penggunaan asam folat prakonsepsi dan hasil dari cacat bawaan utama (MCMs). MCMs didefinisikan sebagai kelainan struktural dengan bedah, kepentingan medis, atau kosmetik. 5 Pengembangan suatu MCM dianggap sebagai hasil yang objektif. Sebelas artikel yang relevan dengan pertanyaan ini diidentifikasi oleh pencarian dalam literatur. Artikel-artikel dinilai menurut klasifikasi bukti terapi dari American Academy of Neurology (AAN) (Lihat lampiran e-4A pada Neurology tersebut Web situs di www.neurology.org). Enam studi dimasukkan dalam Kelas IV dan tidak dibahas lebih lanjut. Sisanya studi dimasukkan dalam Kelas III (lihat tabel e-1). Di antara lima artikel Kelas III, satu penelitian (n = 156) menunjukkan peningkatan risiko MCMs pada suplementasi asam folat yang kurang (rasio odds [OR] 16,88, 95% confidence interval [CI] 4,79 -59,52) .6 Dosis suplementasi asam folat dalam penelitian ini dilaporkan 2,5-5 mg per hari. Studi kelas III yang kedua yaitu mengukur hubungan yang signifikan antara konsentrasi serum asam folat < 4,4 nmol / L dan malformasi pada neonates (adjusted OR 5,8, 95% CI 1,3-27,p = 0.02).7

Beberapa studi kelas III gagal untuk menunjukkan asosiasi antara asam folat dan MCMs tetapi kurang sensitif untuk mengecualikan risiko yang besar pengurangan dari suplementasi asam folat. Satu studi melaporkan OR 1,67 untuk MCMs pada keturunannya dari ibu yang sedang mengkonsumsi valproat (VPA) yang tidak mengkonsumsi suplemen asam folat. Namun, hasilnya tidak signifikan (95% CI 0,62-4,50). 8 Penelitian lain menunjukkan tidak adanya efek pada suplementasi asam folat (OR 0,86, 95% CI 0,34 -2.15),9 tetapi tidak memiliki presisi statistik untuk mengecualikan potensial menguntungkan. Penelitian terakhir10 meyakinkan karena semua WWE yang memiliki keturunan MCMs mendapatkan suplementasi asam folat. Kesimpulan. Risiko mendapatkan MCMs pada WWE dapat diturunkan dengan suplementasi asam folat. (Dua studi Kelas III cukup sensitif). Rekomendasi. Suplementasi asam folat prakonsepsi pada WWE dapat dipertimbangkan untuk mengurangi risiko MCMs (Level C). Konteks klinis. Suplementasi asam folat umumnya dianjurkan untuk mengurangi risiko MCMs selama kehamilan,11 dan meskipun data tersebut tidak cukup untuk menunjukkan bahwa itu efektif pada WWE, tidak ada bukti bahwa hal itu berbahaya dan tidak ada alasan untuk mencurigai bahwa hal itu tidak akan efektif. Oleh karena itu, kekuatan bukti ini sebaiknya tidak mempengaruhi arus rekomendasi suplementasi asam folat bahwa semua wanita usia subur, dengan atau tanpa epilepsi, diberikan suplemen asam folat dengan dosis sedikitnya 0,4 mg setiap hari sebelum pembuahan dan selama kehamilan.12 Ada informasi yang dipublikasikan tentang dosis asam folat dan apakah dosis yang lebih tinggi menawarkan manfaat perlindungan yang lebih besar pada WWE yang mengkonsumsi AED. Apa risiko penyakit hemoragik pada neonatus pada WWE yang mengkonsumsi AED? Untuk dimasukkan ke dalam analisis, penelitian harus membandingkan risiko komplikasi perdarahan pada bayi baru lahir dari WWE yang mengkonsumsi AED dan pada bayi yang baru lahir dari wanita yang tidak memiliki riwayat epilepsi. Komplikasi perdarahan

didefinisikan sebagai setiap perdarahan yang terjadi dalam waktu 24 jam setelah kelahiran. Studi melihat hanya pada pengganti tanda risiko perdarahan seperti kadar faktor pembekuan, dikeluarkan. Itu risiko bias dalam penelitian yang masing-masing diukur dengan menggunakan skema klasifikasi bukti pada AAN. (Lampiran e-4B). Sepuluh artikel diidentifikasi oleh pencarian secara literatur. Semua kecuali dua artikel dimasukkan ke dalam Kelas IV. Itu tersisa dua artikel, satu Kelas II dan Kelas satu III, telah dirangkum dalam tabel e-2. Artikel kelas II13 mengevaluasi sejumlah besar bayi yang baru lahir yang lahir dari ibu mengambil enzim-inducing AED dibandingkan dengan kontrol yang sehat. Setelah evaluasi dari berbagai faktor risiko untuk perdarahan neonatal menggunakan analisis regresi logistik, enzim-inducing AED tidak muncul secara signifikan bermakna dikaitkan dengan perdarahan pada neonatus (OR 1,1, 95% CI 0,3-4,6, p = 0,8). Namun, batas atas tinggi dari 95% CI menunjukkan bahwa kemungkinan risiko yang besar tidak bisa dikesampingkan. Mayoritas perdarahan pada bayi baru lahir yang terpajan AED telah tercatat sebagai kelahiran prematur (<34 minggu). Artikel kelas III juga tidak menunjukkan peningkatan risiko dengan AED, yang sebagian besar enzim-induser (risiko relatif 0,51, 95% CI 0,21-1,24, p = 0,14). Semua bayi yang baru lahir pada kedua studi ini menerima vitamin K 1 mg IM saat lahir, tetapi ibu tidak menerima suplementasi vitamin K prenatal. Kesimpulan. Terdapat bukti yang cukup untuk menentukan jika risiko komplikasi hemoragik neonatal dalam bayi baru lahir dari WWE mengambil AED adalah meningkat secara substansial (tidak cukup sensitif satu Studi Kelas II). Rekomendasi. Konseling WWE yang sedang hamil atau kemungkinan hamil harus mencerminkan bahwa ada bukti yang cukup untuk mendukung atau menolak suatu peningkatan risiko komplikasi hemoragik di bayi baru lahir dari WWE yang mengkonsumsi AED (Level U).

Apakah suplementasi vitamin K prenatal dapat mengurangi risiko komplikasi perdarahan dalam bayi baru lahir dari WWE yang mengkomsi AED? Tidak ditemukan artikel yang memiliki bukti lebih daripada kelas IV. Kesimpulan. Bukti tidak memadai untuk menentukan apakah prenatal suplementasi vitamin K pada WWE dapat mengurangi komplikasi hemoragik pada neonatus. Rekomendasi. Tidak ada bukti yang cukup untuk mendukung atau menolak manfaat dari suplemen prenatal vitamin K untuk mengurangi risiko komplikasi perdarahan pada bayi baru lahir dari WWE (Level U). Klinis konteks. Bayi yang baru lahir yang terpajan enzyme inducing AED dalam rahim secara rutin menerima vitamin K pada saat kelahiran, seperti praktek rutin untuk semua neonatus.

Apakah AED yang tertelan dapat melewati plasenta? Apakah AED tertelan menembus ke dalam ASI? Artikel dimasukkan jika peneliti mengukur kadar AED di setidaknya lima pasang ibu-anak untuk evaluasi transfer plasenta dan minimal lima ibu untuk serum ASI. Setiap resiko penelitian bias dinilai menggunakan klasifikasi prognostik bukti dalam skema oleh AAN. Kadar AED pada serum ibu adalah faktor risiko, kadar AED di serum neonatus adalah hasil untuk pertanyaan pertama dan kadar AED dalam ASI adalah hasil untuk pertanyaan kedua. Studi yang diturunkan karena konsentrasi AED dalam serum tidak cukup dijelaskan, populasi tidak dapat disamaratakan; sampel tidak diperoleh pada waktu yang seragam, seperti sampel ibu dan sampel susu yang diperoleh pada waktu yang berbeda dalam konteks pasangan yang sama, atau kurang dari 80% dari sampel yang dikumpulkan sesuai protokol. Tidak ada ambang batas paparan pasif untuk AED yang didirikan untuk menanamkan risiko yang secara klinis penting kepada janin atau neonatus. Untuk tujuan parameter ini, panel metetapkan bahwa transfer rate AED yaitu

0,6 (rasio konsentrasi neonatal dan plasma ibu atau rasio konsentrasi ASI) adalah berpotensi penting secara klinis. Demikian pula, panel metetapkan bahwa setiap kecenderungan peningkatan konsentrasi plasma pada neonatus sebesar 25% selama periode dievaluasi (umumnya 3 hari sampai dengan 1 bulan) adalah penting secara klinis. Pencarian literatur mengidentifikasi 19 artikel. Dua artikel adalah Kelas I, Kelas II adalah 16, dan salah satu adalah Kelas III (lihat tabel e-3). Transfer plasenta. Studi Kelas I16 dan studi Kelas II17 memberikan bukti bahwa primidone (PRM) dan fenobarbital (PB) secara signifikan dapat melintasi plasenta (cord: konsentrasi ibu >0,6). Studi Kelas I18 dan dua studi Kelas II19, 20 memberikan bukti bahwa VPA signifikan melintasi plasenta. Setidaknya dua studi Kelas II per AED19-24 mesediakan bukti bahwa AED berikut secara signifikan dapat melintasi plasenta: fenitoin (PHT), carbamazepine (CBZ), dan levetiracetam (LVT). Satu studi Kelas II untuk masing-masing AED ini menunjukkan persimpangan plasenta yang signifikan: gabapentin (GBP),25 lamotrigin (LTG),26 oxcarbazepine (OXC),27 dan topiramate (TPM).28 Satu studi Kelas III menunjukkan penyeberangan plasenta yang signifikan untuk ethosuximide (ESM).29 Kesimpulan PB, PRM, PHT, CBZ, LVT, dan VPA mungkin melewati plasenta dalam jumlah yang berpotensi penting secara klinis (satu Kelas I dan mendukung Kelas II studi atau dua atau lebih Kelas II studi). GBP, LTG, OXC, dan TPM mungkin menyeberangi plasenta dalam jumlah yang berpotensi penting secara klinis. (setidaknya satu Kelas II studi untuk masing-masing). Ada data yang cukup untuk menentukan apakah ESM melintasi plasenta dalam jumlah yang penting secara klinis (satu studi Kelas III menunjukkan penetrasi yang signifikan).

Rekomendasi. Fakta bahwa PB, PRM, PHT, CBZ, LVT, VPA, GBP, LTG, OXC, dan TPM lintas plasenta mungkin menjadi faktor dalam keputusan klinis mengenai perlunya pengobatan AED untuk wanita dengan epilepsi (Tingkat B untuk PB, PRM, PHT, CBZ, LVT, dan VPA, dan C Tingkat untuk GBP, LTG, OXC, dan TPM). ASI penetrasi. Satu studi Kelas I dan satu studi Kelas II dengan PRM menunjukkan penetrasi yang signifikan ke dalam ASI. Dua studi Kelas II untuk LVT, menunjukkan penetrasi yang signifikan ke dalam ASI GBP,
25

ASI. yang LTG,

26

Satu studi Kelas II untuk masing-masing berikut AED menunjukkan penetrasi signifikan: dan TPM.28

Satu studi Kelas III menunjukkan payudara yang signifikan susu penetrasi untuk ESM.29 Satu studi Kelas I dan satu studi Kelas II menunjukkan bahwa VPA tidak signifikan dapat menembus ke dalam ASI. Satu studi Kelas I dan satu studi Kelas II menunjukkan bahwa PB tidak signifikan dapat menembus ke dalam ASI. Dua studi Kelas II per AED memberikan bukti bahwa CBZ31,32 dan PHT33,34 tidak signifikan dapat menembus ke dalam ASI. Data data ini tidak cukup untuk menunjukkan bukti yang konsisten tentang akumulasi dari setiap AED pada bayi baru lahir, termasuk PB. Kesimpulan PRM dan LVT mungkin menembus ke dalam ASI dengan jumlah yang berpotensi penting secara klinis (satu studi Kelas I dan studi Kelas II yang mendukung atau dua studi Kelas II). GBP, LTG, dan TPM mungkin menembus ke ASI dalam jumlah yang berpotensi penting secara klinis (masing-masing satu studi Kelas II). VPA, PB, PHT, dan CBZ mungkin tidak menembus ke dalam ASI dalam jumlah yang berpotensi penting secara klinis (satu studi Kelas I dan studi Kelas II atau dua studi Kelas II).

 Ada data yang cukup untuk menentukan apakah ESM menembus ke dalam ASI dalam jumlah yang penting secara klinis (satu Kelas III studi menunjukkan signifikan mentransfer). Rekomendasi. VPA, PB, PHT, dan mungkin CBZ dianggap tidak mentransfer ke dalam ASI dalam jumlah sebesar PRM, LVT, GBP, LTG, dan TPM (Tingkat B bila dibandingkan dengan PRM dan LVT dan Level C bila dibandingkan dengan GBP, LTG, dan TPM). Konteks klinis. Karena ukuran sampel yang kecil, tidak ada cara untuk menganalisis faktor-faktor kontribusi klinis lain, seperti AED politerapi, pada transfer pasif AED untuk bayi yang baru lahir dari WWE. Apakah paparan langsung terhadap AED maternal yang tertelan menyebabkan gejala pada neonatus? Gejala yang mungkin disebabkan oleh AED (misalnya., withdrawal, kerewelan, sedasi berlebih, letargi). Kami mencari studi terkontrol membandingkan frekuensi gejala seperti di bayi baru lahir dari WWE yang mengkonsumsi AED dengan WWE yang tidak mengkonsumsi AED. Tidak ada artikel yang teridentifikasi. Kesimpulan. Tidak ada bukti untuk menentukan apakah paparan langsung AED maternal yang tertelan memiliki gejala efek pada bayi yang baru lahir dari WWE. Rekomendasi. Tidak ada (Level U). Konteks klinis. Tentu banyak AED yang melintasi plasenta atau ke dalam ASI dalam konsentrasi yang terukur, dengan beberapa perbedaan yang bermakna di AED, terutama untuk transfer ASI. Konsekuensi klinis bagi bayi yang mendapatkan AED melalui ASI tetap belum diketahui banyak dan akan terus memproduksi kecemasan pada WWE yang hamil dan semua orang yang peduli untuk ini.

Untuk setiap AED, apakah kehamilan menyebabkan perubahan dalam kadar obat atau clearance dari obat? Artikel dimasukkan dalam analisis jika peneliti membandingkan kadar AED prakonsepsi dan postpartum. Artikel diklasifikasikan menurut bukti untuk artikel prognostik (lampiran e-4B). Menggunakan skema ini, kehamilan dianggap sebagai prediktor dan perubahan dalam kadar obat dalam serum dan clearance obat dianggap hasilnya. Tes kadar AED dalam serum dianggap hasilnya dapat objektif. Namun, kekhawatiran lain tentang tes ini adalah keandalan teknis dan margin kesalahan dianggap sebagai sumber potensial bias dan studi yang sesuai dapat turun. Pengambilan sampel melalui bukanlah persyaratan, namun sampling yang tidak konsisten mengakibatkan penurunan. Postpartum >6 minggu juga diterima sebagai estimasi untuk wanita yang tidak hamil. Perubahan kadar AED pada WWE yang mendapatkan politerapi diterima jika itu jelas dinyatakan bahwa dosis AED lain tetap sama. Artikel memasukkan WWE pada politerapi diturunkan. Tidak ada perubahan besar yang spesifik pada kadar AED atau clearance yang diperlukan untuk dipertimbangkan penting secara klinis. Namun, panel mencari bukti bahwa peningkatan frekuensi kejang dikaitkan dengan penurunan kadar AED pada kehamilan. Tiga puluh satu artikel yang relevan diidentifikasi oleh pencarian literatur. Selain itu, tiga artikel yang dipublikasikan sebelum tahun 1985 dimasukkan dalam analisis karena mereka memberikan informasi yang hanya tersedia mengenai beberapa AED yang lebih tua. Hal ini dapat diterima karena teknologi tingkat AED tes telah stabil selama beberapa dekade. Tiga artikel yang diklasifikasikan sebagai Kelas I, Kelas II adalah lima, dan 23 adalah Kelas III. Untuk setiap AED, hanya artikel dengan risiko terendah bias yang dapat berkontribusi terhadap kesimpulan termasuk dalam tabel bukti (lihat e-4-e-8 tabel). Lamotrigin. Satu studi Kelas I menunjukkan bahwa kedua clearance total dan bebas LTG meningkat sepanjang kehamilan dengan puncak 94% yang

(total) dan 89% (free) di trimester ketiga. Yang penting, frekuensi kejang meningkat ketika tingkat LTG menurun menjadi 65% dari target individual prakonsepsi LTG konsentrasi. Dua studi Kelas II juga menunjukkan peningkatan clearance LTG. Satu studi menunjukkan 65% dari peningkatan clearance antara awal sebelum hamil dan trimester kedua dan ketiga. Studi kedua menunjukkan bahwa clearance LTG meningkat sampai 32 minggu kehamilan usia, dengan puncak 230% di atas sebelum hamil dasar. Ketiga penelitian menunjukkan substansial variabilitas di antara individu dalam besarnya clearance LTG yang ditingkatkan. Kesimpulan. Kehamilan mungkin menyebabkan peningkatan dalam clearance dan penurunan dalam tingkat LTG selama kehamilan. Penurunan tingkat LTG dikaitkan dengan peningkatan frekuensi kejang (satu Kelas I dan Kelas II dua studi). Karbamazepin. Satu studi kelas I selama kehamilan menunjukkan mengalami penurunan sebesar dari 35 wanita mengambil CBZ konsentrasi 9% total pada dari CBZ kedua bahwa

trimester dan 12% pada trimester ketiga dibandingkan dengan baseline. Namun, gratis CBZ tingkat tidak berubah secara signifikan selama kehamilan dibandingkan dengan baseline. CBZ-epoksida konsentrasi, total dan bebas, tidak berubah. Dua Kelas III studies menunjukkan sedikit meningkat clearance (10% -27,5%) selama kehamilan, tapi salah satu dikacaukan oleh Temuan hanya pada perempuan yang politerapi dengan enzim-inducing AEDs.40 Satu study39 menunjukkan peningkatan CBZ epoksida tingkat dan epoksida meningkat: CBZ rasio selama kehamilan. Kesimpulan. Kehamilan mungkin menyebabkan penurunan kecil dalam konsentrasi CBZ (9% pada trimester kedua dan 12% pada trimester ketiga) (satu Kelas I studi). Fenitoin. Satu Kelas I study38 dari 22 wanita mengambil Monoterapi PHT menunjukkan bahwa konsentrasi PHT Total menurun pada trimester ketiga dari baseline (Maksimum 61%). Gratis PHT konsentrasi menurun pada trimester ketiga dengan 16%. The PHT gratis fraksi meningkat pada

trimester kedua dan ketiga oleh maksimal 40%. Plasma PHT izin meningkat hingga 117% di semua tiga trimester dibandingkan dengan baseline. Gratis clearance PHT meningkat pada trimester ketiga sebesar 25%. Tiga Kelas II studiese1-e3 juga menunjukkan izin meningkat dan penurunan tingkat selama kehamilan. Kesimpulan. Kehamilan mungkin menyebabkan peningkatan dalam clearance dan penurunan dalam tingkat PHT selama kehamilan (satu Kelas I studi). Oxcarbazepine. Dua Kelas III studiese4, e5 diamati penurunan kadar metabolit aktif OXC, monohydroxy derivatif (MHD). Satu studye5 menunjukkan penurunan ratarata konsentrasi MHD 61,5%, maksimal pada trimester kedua. Yang lainnya studye4 menunjukkan bahwa dibandingkan dengan sebelum kehamilan, konsentrasi trimester OXC metabolit aktif, MHD (dua Kelas III studi). Levetiracetam. Satu Kelas II study18 menunjukkan bahwa konsentrasi LVT menurun selama kehamilan; ibu konsentrasi plasma selama trimester ketiga mengalami penurunan sebesar 60% dibandingkan dengan sebelum hamil LVT (satu Kelas II studi). Fenobarbital, valproate, primidone, dan ethosuximide . Data monoterapi yang memadai tidak tersedia untuk menyediakan bukti untuk perubahan dalam tingkat atau clearance selama kehamilan untuk PB, VPA, PRM, dan ESM. Kesimpulan. Bukti untuk perubahan clearance atau tingkat PB, VPA, PRM, dan ESM selama kehamilan tidak memadai untuk mencapai kesimpulan. dasar. Kesimpulan. Kehamilan mungkin menyebabkan penurunan dalam tingkat dosis dikoreksi rata-rata MHD menurun ketiga. sebesar 28% pada trimester pertama, 26% dikedua trimester, dan 36% pada Kesimpulan. Kehamilan mungkin menyebabkan penurunan dalam tingkat

Rekomendasi Pemantauan LTG, CBZ, dan tingkat PHT selama kehamilan harus dipertimbangkan dianggap (Level (Level B). C). Pemantauan dan LVT OXC (sebagai MHD) tingkat selama kehamilan dapat Ada bukti yang cukup untuk mendukung atau menolak perubahan dalam PB, VPA, PRM, atau tingkat ESM berkaitan dengan kehamilan (Level U), dan kurangnya Bukti seharusnya tidak membuat tingkat pemantauan ini AED selama KONTEKS KLINIS Penelitian terakhir memberikan beberapa bukti yang mendukung pemantauan aktif AED tingkat selama kehamilan. Hal ini terutama berlaku untuk LTG di mana perubahan tingkat LTG dikaitkan dengan peningkatan frekuensi kejang. Tampaknya masuk akal untuk individualize ini pemantauan untuk setiap pasien dengan tujuan mempertahankan tingkat dekat tingkat prakonsepsi, mungkin di mana wanita dengan epilepsi yang dilakukannya baik dengan kontrol kejang. Namun, studi terakhir gagal menentukan bahwa adopsi dari aktif program monitoring AED akan mengakibatkan peningkatan kejang kontrol selama kehamilan. Sayangnya, studi terakhir tidak memberikan jelas data pada waktu kembali ke sebelum hamil tersebut farmakokinetik negara setelah kehamilan. Satu study35 menunjukkan bahwa mengikuti postpartum empiris taper jadwal LTG mengurangi terjadinya toksisitas postpartum, tetapi lebih sistematis Informasi yang dibutuhkan berkaitan dengan farmakokinetik perubahan dalam metabolisme postpartum AED untuk semua AED untuk menentukan pengelolaan AED dosis dalam periode postpartum. REKOMENDASI UNTUK PENELITIAN MENDATANG Masalah apakah folat prakonsepsi Asam suplementasi untuk WWE, terutama pada tinggi dosis, memberikan kehamilan.

manfaat tambahan dalam mencegah MCMs perlu diklarifikasi. Demikian pula, risiko hemorrhagic penyakit pada bayi baru lahir pada neonatus lahir AED WWE mengambil dan apakah latepregnancy suplemen vitamin K dapat bermanfaat perlu ditentukan. Studi dari beberapaumum digunakan AED, seperti zonisamide atau TPM, begitu terbatas sehingga tidak ada rekomendasi dapat dibuat mengenai obat tertentu. Meskipun banyak dari AED ditunjukkan untuk menyeberangi plasenta atau masukkan ASI, studi terbatas dalam durasi dan tidak sistematis mengevaluasi neonatal gejala, studi yang lebih jelas pada akut dan hasil berkepanjangan pada neonatus terkena perlu dilakukan. Hal ini terutama berlaku untuk lebih halus efek samping, seperti kognisi dan umum sehat neonatal pembangunan. Informasi tentang bagaimana AED tingkat perubahan selama kehamilan berdasarkan individu metabolisme kapasitas, serta metabolisme neonatal AED dikonsumsi melalui ASI, yang diperlukan dalam untuk membimbing dosis dan pemantauan klinis ibu dan bayi. AFILIASI PENULIS Dari University of Miami (CLH), Miami, FL; Emory University (PBP, KJM), Atlanta, GA, New York Medical College (BSK), New York, University of Tennessee Health Science Center (CAH), Memphis; University of WisconsinMadison Sekolah Farmasi (BG); Universitas of Maryland (JH, TYT, AK), Baltimore, Columbia University (WAH), New York, NY, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (DT), Atlanta, GA, Johns Hopkins University (PWK), Baltimore, MD, Harvard Medical School (JNR, LH), Boston, MA, New York University School of Medicine (JAF), New York, University of Calgary (SW), Alberta, Kanada, praktek swasta (anw), Newport, RI, New York Universitas (BV), New York, Texas A & M University Health Science Center (RF), Houston, Beth Israel Deaconess Medical Center (POS), Boston, MA, dan University of Pennsylvania (CL), Philadelphia.

PENGAKUAN Para penulis mengucapkan terima kasih kepada Laura Musa untuk bantuan dalam penyusunan naskah ini. PENGUNGKAPAN Para penulis melaporkan konflik kepentingan sebagai berikut: Dr Harden memiliki menjabat di dewan penasihat ilmiah Cyberonics, GlaxoSmithKline, UCB Pharma, Valeant, dan Farmasi SK dan pada 'speaker Biro GlaxoSmithKline, Pfizer, UCB Pharma, dan Abbott. Dia melayani sebagai editor Arus Epilepsi dan menerima royalti dari penerbitan Elsevier. Dr Harden telah menerima dana penelitian dari Hutan, UCB Farmasi, Ortho McNeil, dan NIH / NINDS. Dr Harden melihat wanita dengan epilepsi dalam praktek kantornya. Dr Pennell menjabat pada Panel Ahli untuk Pregnancy Registry Keppra disponsori oleh UCB Pharma. Dia memiliki menerima dana untuk perjalanan dari Kelompok Epilepsi Timur Laut Daerah untuk berbicara pada 2008 mereka Epilepsi Simposium, oleh Research UK Dewan untuk berbicara di Ahli Riset Epilepsi Inggris International Lokakarya, oleh UCB Pharma untuk menghadiri pertemuan Panel Eksekutif untuk Pregnancy Registry, oleh American Epilepsy Society untuk menghadiri Rapat Dewan Direksi, oleh Yayasan Epilepsi untuk menghadiri Dewan Direksi dan pertemuan orientasi, dengan panjang Pulau Jewish Hospital untuk mengajar di Putaran Neurology Grand, oleh Duke University untuk memberikan kuliah di Putaran Neurology Grand, oleh Brigham dan Rumah Sakit Wanita untuk mengajar pada Konferensi Penelitian Epilepsi, oleh yayasan Milken untuk menghadiri pertemuan Kehamilan Registry, dan oleh Massachusetts General Hospital untuk berbicara di teratogen Tahunan Tentu saja. Dia telah menerima honorarium dari Neurology Tonton Jurnal untuk kontribusi artikel, dibayar oleh Massachusetts Medical Society, NEJM, untuk review untuk Neurology Lancet, para Epilepsi Timur Laut Daerah kelompok untuk berbicara di Simposium 2008 Epilepsi, North Shore Long Island Yahudi Kesehatan sistem, Duke University, University of Maryland,

Massachusetts pascasarjana mengarahkan

General di

Hospital

untuk

berbicara AAN

di

program berbicara

studi dan

Manusia

teratogen,

dan

untuk

tahunan

kursus. Dr Pennell telah menjabat sebagai editor untuk Epilepsi Arus dan berada di dewan redaksi Epilepsia. Dr Pennell telah menerima Penelitian dukungan dari UCB Pharma, Marinus Farmasi, NIH, NINDS, NIMH, CDC, dan Emory University Research Council. Dr Koppel laporan tidak ada pengungkapan. Dr Hovinga memperkirakan kurang dari 10%-nya Upaya klinis dihabiskan untuk berkonsultasi farmakologi. Dr Gidal telah disajikan pada dewan penasehat ilmiah untuk GlaxoSmithKline, UCB Pharma, dan Abbott Labs dan menjabat sebagai editor untuk Epilepsi & Perilaku, The Annals of Farmakoterapi, dan Surat Apoteker. Dr Gidal telah menerima penelitian dukungan dari UCB Pharma. Dr Meador berfungsi sebagai editor jurnal untuk Neurologi, Journal of Clinical Neurofisiologi, Kognitif dan Perilaku Neurologi, Epilepsi & Behavior, Arus Epilepsi, dan Epilepsy.com. Dia telah menerima dana penelitian dari NIH / NINDS, GlaxoSmithKline, Eisai, Marius, Myriad, Neuropace, SAM Teknologi, dan UCB Pharma. Dr Meador memperkirakan bahwa 30-40% dari upaya klinis dihabiskan untuk EEGs dan perawatan klinis pasien dengan epilepsi. Dr Hopp menerima royalti dari UpToDate.com medis elektronik jurnal. Dia telah di speaker 'Biro UCB Pharma dan GlaxoSmithKline. Dr Hopp memiliki memberikan kesaksian dalam kasus mediko-legal. Dr Ting bertugas di ilmiah penasehat dewan UCB Pharma dan telah menerima honor dari Epilepsi yang Foundation of America. Dr Hauser menjabat pada ilmiah penasehat dewan Ovation dan Valeant. Ia telah bertugas di editorial dewan Acta Neurologica Skandinavia, Neuroepidemiology, dan Epilepsi Penelitian. Dia telah menerima honorarium dari Cornell University Simposium pada epilepsi dan bertindak sebagai konsultan untuk Pfizer. Dr Hauser telah menerima Penelitian dukungan dari AAMC / CDC, NIH / NINDS, FAA, Mayo Clinic, dan Hotchkiss Neurological Institute, dan telah memberikan kesaksian ahli di perannya sebagai konsultan FAA. Dr Thurman adalah karyawan dari

CDC. Dr Kaplan telah bertugas di biro speaker 'dari UCB Pharma, GSK, dan Ortho McNeil. Dia menjabat sebagai associate editor untuk Neurophysiologie Clinique, Journal of Clinical Neurofisiologi, dan Epilepsia. Dia menerima royalti Publikasi dari Demos untuk Penyakit Neurologis buku di Perempuan, Epilepsi A sampai Z Status, penurut Epilepsi, dan Nonconvulsive Epileptikus. Dia telah menerima honor pembicara dari Medical College of South Carolina, Duke University, dan Medical College of Virginia, memiliki menerima dana penelitian dari NIH, Schwarz, Ortho McNeil, dan Pfizer, dan telah bertindak sebagai konsultan untuk Schering-Plough dan Infinite Biologi Teknologi. Dr Robinson laporan tidak ada pengungkapan. Dr Perancis telah menjabat di dewan penasihat ilmiah UCB Pharma, Johnson dan Johnson. DAFTAR PUSTAKA 1. United States Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health Statistics, Bridged-Race CDC Population On-line Estimates, Database. United Available States. at: July 1st resident population by state, county, age, sex, bridged-race, and Hispanic origin on WONDER http://wonder.cdc.gov. Accessed June 2008. 2. Hirtz D, Thurman DJ, Gwinn-Hardy K, et al. How common are the common neurologic disorders? Neurology 2007;68:326337. 3. Yerby MS. Quality of life, epilepsy advances, and the evolving role of anticonvulsants in women with epilepsy. Neurology 2000;55:S2131. 4. Harden CL, Hopp J, Ting TY, et al. Practice Parameter update: management issues for women with epilepsyfocus on pregnancy (an evidence-based review): obstetrical complications and change in seizure frequency: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology Epub 2009 April 27.

5. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA, et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med 2001;344:11321138. 6. Betts T, Fox C. Proactive preconception counseling for women with epilepsy: is it effective? Seizure 1999;8:322327. 7. Kaaja E, Kaaja R, Hiilesmaa V. Major malformations in offspring of women with epilepsy. Neurology 2003;60:575579. 8. Vajda FJ, OBrien TJ, Hitchcock A, et al. The Australian registry of antiepileptic drugs in pregnancy: experience after 30 months. J Clin Neurosci 2003;10:543549. 9. Vajda FJ, OBrien TJ, Hitchcock A, et al. Critical relationship between sodium valproate dose and human teratogenicity: results of the Australian register of anti-epileptic drugs in pregnancy. J Clin Neurosci 2004;11:854 858. 10. Wyszynski DF, Nambisan M, Surve T, Alsdorf RM, Smith CR, Homes LB. Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy. Neurology 2005;64:961965. 11. Czeizel AE, Dobo M, Vargha P. Hungarian cohort controlled trial of periconceptional multivitamin supplementation shows a reduction in certain congenital abnormalities. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2004; 70:853 861. 12. Recommendations for the use of folic acid to reduce the number of cases of spina bifida and other neural tube defects. Morb Mortal Wkly Rep 1992; September 11/41(RR-14):001. 13. Kaaja E, Kaaja R, Matila R, Hiilesmaa V. Enzymeinducing antiepileptic drugs in pregnancy and the risk of bleeding in the neonate. Neurology 2002;58:549553. 14. Choulika S, Grabowski, Holmes LB. Is antenatal vitamin K prophylaxis needed for pregnant women taking anticonvulsants? Am J Obstet Gynecol 2004;190:882883.

15. American Academy of Pediatrics Vitamin K Ad Hoc Task Force. Controversies concerning vitamin K and the newborn. Pediatrics 1993;91:10011003. 16. Kuhnz W, Koch S, Helge H, Nau H. Primidone and phenobarbital during lactation period in epileptic women: total and free drug levels in the nursed infants and their effects on neonatal behavior. Dev Pharmacol Ther 1988; 11:147154. 17. Nau H, Rating D, Hauser I, Jager E, Koch S, Helge H. Placental transfer and pharmacokinetics of primidone and its metabolites phenobarbital, PEMA and hydroxyphenobarbital in neonates and infants of epileptic mothers. Eur J Clin Pharmacol 1980;18:3142. 18. Nau H, Rating D, Koch S, Hauser I, Helge H. Valproic acid and its metabolites: Placental transfer, neonatal pharmacokinetics, transfer via mothers milk and clinical status in neonates of epileptic mothers. J Pharmacol Exp Ther 1981;219:768777. 19. Takeda A, Okada H, Tanaka H, et al. Protein binding of four antiepileptic drugs in maternal and umbilical cord serum. Epilepsy Res 1992;13:147151. 20. Ishizaki T, Yokochi K, Chiba K, et al. Placental transfer of anticonvulsants (phenobarbital, phenytoin, valproic acid) and elimination from neonates. Pediatr Pharmacol 1981;1:291303. balt4/znl-neurol/znl-neurol/znl99909/znl6593-09a haquer S _8 4/15/09 10:43 Art: WNL200146 Input-nlm 21. Gomita Y, Furuno K, Akaki Y, et al. Phenobarbital in sera of epileptic mothers and their infants. Am J Ther 1995;2:968971. 22. Yerby MS, Friel PN, McCormick K, et al. Pharmacokinetics of anticonvulsants in pregnancy: alterations in plasma protein binding. Epilepsy Res 1990;5:223228. 23. Tomson T, Palm R, Kallen K, et al. Pharmacokinetics of levetiracetam during pregnancy, delivery, in the neonatal period, and lactation. Epilepsia 2007;48:11111116.

24. Johannessen SI, Helde G, Brodtkorb E. Levetiracetam concentrations in serum in breast milk at birth and during lactation. Epilepsia 2005;46:775 777. 25. Ohman I, Vitols S, Tomson T. Pharmacokinetics of gabapentin during delivery, in the neonatal period and lactation: does fetal accumulation occur during pregnancy? Epilepsia 2005;46:16211624. 26. Ohman I, Vitols S, Tomson T. Lamotrigine in pregnancy: pharmacokinetics during delivery, in the neonate, and during lactation. Epilepsy 2000;41:709713. 27. Myllynen P, Pienimaki P, Jouppila P, et al. Transplacental passage of oxcarbazepine and its metabolites in vivo. Epilepsia 2001;42:14821485. 28. Ohman I, Vitols S, Luef G, et al. Topiramate kinetics during delivery, lactation, and in the neonate: Preliminary observations. Epilepsia 2002;43:11571160. 29. Kuhnz W, Koch S, Jakob S, Hartmann A, Helge H, Nau H. Ethosuximide in epileptic women during pregnancy and lactation period: Placental transfer, serum concentrations in nursed infants and clinical status. Br J Clin Pharmacol 1984;18:671677. 30. Nau H, Helge H, Luck W. Valproic acid in the perinatal period: decreased maternal serum protein binding results in fetal accumulation and neonatal displacement of the drug and some metabolites. J Pediatr 1984;104:627634. 31. Froescher W, Eichelbaum M, Niesen M, et al. Carbamazepine levels in breast milk. Ther Drug Monit 1984;6:266271. 32. Kuhnz W, Jager-Roman E, Rating D, et al. Carbamazepine and carbamazepine-10, 11-epoxide during pregnancy and postnatal period in epileptic mothers and their nursed infants: clinical and pharmacokinetic effects. Pediatr Pharmacol 1983;3:199208. 33. Mirkin BL. Diphenylhydantoin: placental transfer, fetal localization, neonatal metabolism and possible teratogenic effects. J Pediatr 1971;78:329337.

34. Steen B, Rane A, Lonnerholm G, et al. Phenytoin excretion in human breast milk and plasma levels in nursed infant. Ther Drug Monit 1982;4:331 334. 35. Pennell PB, Peng L, Newport DJ, et al. Lamotrigine in pregnancy: clearance, therapeutic drug monitoring, and seizure frequency. Neurology 2008;70:21302136. 36. Tran TA, Leppik IE, Blesi K, et al. Lamotrigine clearance during pregnancy. Neurology 2002;59:251255. 37. Pennell P, Newport DJ, Stow ZN, et al. The impact of pregnancy and childbirth on the metabolism of lamotrigine. Neurology 2004;62:292295. 38. Tomson T, Lindbom U, Ekqvist B, et al. Epilepsy and pregnancy: a prospective study of seizures control in relation to free and total plasma concentrations of carbamazepine and phenytoin. Epilepsia 1994;35:122130. 39. Battino D, Binelli S, Bossi L, et al. Plasma concentrations of carbamazepine and carbamazepine 10, 11-epoxide during pregnancy and after delivery. Clin Pharmacokinet 1985;10:279284. 40. Bernus I, Hooper WD, Dickinson RG, et al. Metabolism of carbamazepine and co-administered anticonvulsants during pregnancy. Epilepsy Res 1995;21:6575.