Adopsi literatur Studi harus ditafsirkan dengan pengakuan keterbatasan penting tertentu.

Karena jauh lebih tinggi prevalensi alkoholisme pada laki-laki daripada perempuan, terutama untuk kelompok kohort usia lebih tua dari studi adopsi yang telah didasarkan, hasil studi telah menginformaaikan terutama tentang hasil yang terkait dengan alkoholism dari ayah, meskipun studi Swedia yang memberikan beberapa data tentang asosiasi dengan alkoholisme dari ibu. Penempatan yang selektif (yaitu, kemungkinan bahwa individu-individu dari genetik dengan latar belakang berisiko tinggi akan lebih mungkin untuk ditempatkan dengan orang tua angkat yang beresiko tinggi) mungkin merupakan masalah yang berlebihan, mengingat akan terbatasnya kecanggihan yang ada, dari perspektif kejiwaan, dari evaluasi yang dilakukan dalam proses adopsi, dan penempatan acak dengan perkiraan yang lebih dekat dengan kenyataan. Pada sisi lain, jelas bahwa dengan memilih anak-anak menyerah untuk diadopsi, ada presentasi yang berlebihan tentang orang tua kandung yang antisosial, dan, sebaliknya, lingkungan rumah angkat tidak dapat mewakili berbagai kesulitan ditemui dalam lingkungan keluarga non-angkat (karena orang tua angkat dapat berupa orang tua yang usianya lebih muda dengan gangguan penggunaan zat aktif pada saat di keluarga mereka). (Namun, tingkat paparan zat prenatal mungkin lebih tinggi di diadopsi, tingkat yang lebih tinggi pada ibu antisocial tertentu, dan ibu yang tidak berencana untuk menjaga anak-anak mereka: tentu efek prenatal ditampilkan lebih jelas daripada sampel yang akan diantisipasi untuk sampel populasi umum, Yates, Cadoret, Troughton et al, 1998.). Dengan demikian, studi adopsi awal yang paling informatif tentang pengaruh genetik terhadap alkoholisme yang terjadi dalam konteks sejarah sifat antisosial, dan sementara desain studi adopsi dapat memberikan wawasan yang berguna terhadap hubungan mekanisme risiko lingkungan, studi tersebut tidak dapat disamakan, dalam hal besarnya efek atau kepentingan relative mereka terhadap risiko mekanisme lingkungan lainnya, keluarga nonangkat. Sebuah generasi studi baru yang muncul mengambil keuntungan dari adopsi internasional (McGue, Sharma, & Benson, 1996) dan adopsi terbuka (di mana orang tua angkat dan biologis tetap berhubungan satu sama lain) di Amerika Serikat yang dapat mengatasi beberapa keterbatasan dari studi sebelumnya. Twin Studi Serangkaian wawancara diagnostik dan hubungan rekor twin studi memberikan

dukungan tambahan untuk pentingnya faktor genetik dalam transmisi keluarga dengan resiko

ketergantungan alkohol (Heath, Slutske, & Madden, 1997; Knopik, Heath, Madden et al, 2004.). Sejumlah kecil dari hasil studi wawancara diagnostik memberikan bukti pengaruh genetik pada pasien ketergantungan nikotin (Lessov, Martin, Statham et al., 2004), dan ketergantungan narkoba (Agrawal, Lynskey, Bucholz et al., 2007; Kendler, Jacobson, Prescott et al, 2003), meskipun banyak penelitian kuesioner yang telah mempresentasikan efek genetik pada berbagai aspek non-diagnostik perilaku merokok termasuk beratnya kebiasaan merokok dan ketekunan dibandingkan sukses berhenti merokok (Heath & Madden, 1995). Sejauh pengamatan terhadap alkoholisme, penelitian telah berkisar dari analisis rekam medik atau data dari rumah sakit di Swedia dan AS Dunia Perang II twin panel - yang akan telah didefinisikan fenotipe alkoholisme relatif berat - untuk survei wawancara diagnostik yang biasanya akan didefinisikan sebagai fenotipe yang lebih luas. Secara umum, studi-studi telah mengkonfirmasi kesimpulan dari efek penting genetik pada gangguan penggunaan zat yang disimpulkan dari studi adopsi, dan memberikan bukti penting pengaruh genetik pada wanita (Yang dinilai) serta laki-laki, dan untuk fenotipe yang parah serta fenotipe yang lebih ringan. Jika salah satu dari kondisi kembar memiliki riwayat gangguan penggunaan narkoba, itu jauh lebih kemungkinan bahwa kembar tersebut juga akan memiliki riwayat yang sama jika kembar tersebut adalah monozigot (identik secara genetik) dibandingkan dengan dizigotik (saudara kandung penuh biasa). Jumlah alkohol yang dikonsumsi juga tampaknya dipengaruhi oleh faktor genetik (Heath & Martin, 1994), menekankan bahwa efek genetik pada resiko ketergantungan mungkin setidaknya sebagian, atau secara substansial, dimediasi oleh efek pola konsumsi (Whitfield, Zhu, Madden et al, 2004.). Analisis genetik multivariat juga telah mendokumentasikan tingginya korelasi genetik antara gangguan penggunaan zat (terutama ketergantungan alkohol) dan sifat-sifat yang mungkin secara luas ditandai sebagai indikator gangguan perilaku (Iacono, Malone, & McGue, 2003; Slutske, Heath, Madden et al, 2002b.), Tetapi genetik juga berkorelasi cukup kuat antara riwayat depresi berat dan resiko ketergantungan alkohol (Kendler, Heath, Neale et al., 1993). Sama halnya dengan studi adopsi, keterbatasan dari desain studi kembar harus dipertimbangkan dengan hati-hati. Hal terpenting adalah pertanyaan apakah ada kesamaan asumsi antara korelasi paparan lingkungan di monozigot dibandingkan dengan pasangan dizigotik dibenarkan untuk penggunaan narkoba. Sementara penyelidikan mengenai pertanyaan

ini untuk berbagai perilaku dan fenotipe kejiwaan umumnya mendukung asumsi ini (Hettema, Neale, & Kendler, 1995; Kendler, Neale, Kessler et al, 1994.), proporsi yang sangat rendah dari pasangan monozigot yang bertentangan terhadap penggunaan beberapa golongan obat (misalnya, tembakau) harus membuat kita menduga bahwa sering sekali menggunakan kembar satu, ia memulai dengan kembarannya. Dimana saat diselidiki, belum ditemukan kesimpulan adanya bias pada hasil akhir dari substansi yang digunakan: misalnya, pengkondisian pada apakah iya atau tidak pasangan kembar mulai merokok pada waktu yang sama masih mengarah ke perkiraan untuk pentingnya efek genetik pada hasil merokok di lain waktu. (Pergadia, Heath, Agrawal et al, 2006.). Tambahan keterbatasan yang perlu dipertimbangkan dalam penafsiran Data kembar adalah : (i) pengganggu dari lingkungan bersama dan efek genetic non-aditif, yang dapat menyebabkan kekurangan penyisihan tentang pentingnya pengaruh resiko lingkungan bersama, dan (ii) pengganggu genetik dan genotipe berbagi efek interaksi lingkungan, yang mengarah ke varians genetik atau heritabilitas (atau, dalam kasus multivariat, korelasi genetik) menggabungkan kedua efek utama dari gen yang beresiko, dan efek dari genotipe yang berinteraksi dengan lingkungan (Heath, Todorov, Nelson et al., 2002). Hal ini memungkinkan model eksplisit genotipe laten berinteraksi dengan lingkungan termodifikasi yang terukur, namun, kekuatan untuk mendeteksi efek interaksi tersebut akan rendah, terutama jika prevalensi biner lingkungan modifikasi rendah digunakan untuk analisis, dan laporan yang diterbitkan tidak selalu penuh dengan berbagai penjelasan alternatif sebelum mengklaim efek interaksi tersebut (misalnya, varians perbedaan antara kondisi eksposur dapat menyebabkan kesimpulan yang keliru dari efek G E, kecuali tresusun dengan tepat). Jadi, hal-hal meyakinkan demonstrasi tentang pentingnya efek interaksi G E dalam literatur gangguan penggunaan zat telah relatif sedikit, kita akan melihat dalam review risiko lingkungan kami (lihat hal. 574) bahwa itu mungkin tidak cukup aman untuk mengasumsikan ketidakadaan efek tersebut.

Perpanjangan informatif dari hasil pemeriksaan desain kembar klasik dari anak kembar yang sesuai atau tidak sesuai untuk riwayat gangguan penggunaan narkoba (Jacob et al., 2003). Dengan asumsi kendali statistik yang memadai untuk psikopatologi di keluarganya tersebut (Jacob et al, 2003.), anak-anak dari desain kembar memungkinkan hasil yang kontras pada anak-

anak genetik tinggi dan resiko lingkungan yang tinggi (orangtua kembar memiliki riwayat gangguan menggunakan zat); genetik tinggi namun resiko lingkungan berkurang (orangtua kembar tidak terpengaruh tapi monzygotic orangtua [MZ] dari anak kembar memiliki riwayat gangguan penggunaan narkoba); resiko genetik menengah namunresiko lingkungan berkurang (orangtua kembar tidak terpengaruh namun dizigotik orangtua [DZ] anak kembar tersebut memiliki riwayat gangguan menggunakan zat), dan resiko genetik yang rendah dan resiko lingkungan rendah (orangtua kembar, dan kembaran orang tua, keduanya tidak memiliki riwayat gangguan penggunaan zat). Tanpa diduga, salah satu penelitian yang hasilnya telah diterbitkan sampai saat ini peningkatan risiko keturunan gangguan penggunaan alkohol hanya di kedua risiko genetik (orang tua atau MZ kembarannya ketergantungan alkohol) dan paparan lingkungan (orangtua, jika tidak ketergantungan alkohol, memiliki riwayat penyalahgunaan alkohol , Jacob et al, 2003). Namun, ini adalah hasil untuk studi tunggal, yang keturunan relatif awal pada masa berisiko awal timbulnya gangguan penggunaan alkohol, sehingga tetap harus ditentukan apakah pola ini (untuk yang satu interpretasi adalah genotipe x penting bersama dengan efek interaksi lingkungan) dikonfirmasi.

Genetik Asosiasi Studi: Pengaruh Metabolisme gen Kami tidak mencoba untuk meninjau kasus awal- literatur kontrol pada studi hubungan genetik gangguan penggunaan zat: oleh kontemporer standar, sebagian besar penelitian adalah sangat lemah, kekurangan koreksi untuk beberapa ujian dari sangat banyak calon gen yang masuk akal yang dapat diidentifikasi sebagai gangguan penggunaan zat, dan dengan demikian memiliki probabilitas tinggi menghasilkan temuan positif yang salah. Pendekatan lebih sistematis dipandu oleh temuan yang berhubungan kini mulai mengidentifikasi dan mereplikasi asosiasi genetik (Edenberg & Faroud, 2006), dan era baru Genome-Wide Studi asosiasi dan semua kandidat studi gen (Bierut, Madden, Breslau et al, 2007;.. Saccone, Hinrichs, Saccone et al, 2007), disediakan penelitian yang didukung secara memadai, kemungkinan akan menyebabkan kemajuan yang cepat dalam literatur ini. Beberapa studi yang sama yang biasanya digunakan untuk mengidentifikasi hubungan genetik juga telah memperoleh

calon data dari pra-remaja dan remaja dalam keturunan keluarga mereka, sehingga temuan relevansi langsung pada remaja gangguan penggunaan zat remaja harus diantisipasi. Kami menggunakan contoh konkret untuk menggambarkan beberapa isu yang diangkat, untuk praktek klinis serta penelitian, dengan identifikasi dari gen dengan (dalam contoh ini) efek resiko penting. Dengan membantah merupakan contoh terbaik dari bagaimana polimorfisme pada lokus genetik tunggal dapat mempengaruhi fenotipe kejiwaan utama disediakan dengan contoh alkoholisme, dan asosiasi dengan ALDH2 (aldehida dehidrogenase) genotipe pada individu keturunan Asia. Etanol diubah oleh enzim alkohol dehidrogenase menjadi asetaldehida metabolik toksik, yang pada gilirannya diubah oleh enzim asetaldehida dehidrogenase menjadi asam asetat. Sebuah mutasi titik tunggal dalam gen ALDH2 mengarah ke enzim tidak aktif, sehingga bahwa mereka yang heterozigot (ALDH2 * 1 / * 2) memiliki peningkatan konsentrasi asetalhida darah secara substansial setelah konsumsi alkohol dan pengalaman pembilasan respon karakteristik (Wall, Peterson, Peterson et al., 1997). Individu yang homozigot untuk gagal menyambung tapi mengembangkan masalah alkohol yang luar biasa langka, mencerminkan biasanya mereka mengonsumsi alkohol dalam jumlah rendah (perbedaan 10 kali lipat Rata-rata konsumsi pada laki-laki normal dan homozigot gagal dalam satu sampel masyarakat; Higuchi, Matsushita, Muramatsu et al, 1996.). Dalam konteks Jepang di mana banyak penelitian yang telah dilakukan, dijelaskan bahwa efek gender genotipe juga terlihat, dengan wanita dengan genotipe minum risiko tinggi dengan tingkat yang sama dengan pria genotipe risiko terendah (Higuchi et al., 1996). Heterozigot juga jarang pada pasien ketergantungan alkohol dibandingkan pasien kontrol, meskipun setidaknya di kalangan masyarakat Jepang perbedaan ini tampaknya mulai menurun dari waktu ke waktu (Higuchi, Matsushita, Imazeki et al, 1994.), Sebuah tren yang penulis kaitkan dengan meningkatnya tekanan sosial pada laki-laki Jepang untuk minum setelah bekerja. Pada saat yang sama, mereka heterozigot yang berkembang menjadi peminum yang parah tampaknya meningkatnya risiko medis dengan konsekuensi yang merugikan, termasuk peningkatan frekuensi hubungan alkohol dengan kanker (misalnya, Hori, Kawano, Endo et al., 1997), mungkin karena gangguan metabolisme alkohol. Di antara Pemuda Amerika Asis, namun efek genotipe pada tingkat konsumsi belum ditemukan (Hendershot, MacPherson, Myers et al, 2005.). Dengan demikian, dalam mempertimbangkan contoh tunggal ini kita menemukan bukti

untuk: (i) efek penting gen pada resiko ketergantungan alkohol, yang mungkin setidaknya sebagian dimediasi melalui konsumsi berat, (ii) pengubah penting dari efek ini, termasuk jenis kelamin, kelompok usia dan / atau masyarakat, dan perubahan sekuler dalam praktek minum, dan (iii) bukti peningkatan kerentanan (dengan hasil medis yang merugikan) dalam kelompok heterozigot yang beresiko rendah menjadi peminum berat. Contoh ini juga menimbulkan isu menarik apakah informasi genetik harus digunakan dalam konseling remaja (atau orang dewasa) tentang penggunaan narkoba mereka. Dalam hal ini, subset pemuda, keturunan Asia, peningkatan risiko konsekuensi kesehatan secara substansial yang merugikan dari penyalahgunaan alkohol, tetapi mereka dan keluarga mereka mungkin tidak menyadari hal ini (khususnya dalam kasus adopsi internasional dengan keturunan orang tua Eropa).

Risiko lingkungan Literatur penelitian yang ada telah mengidentifikasi berbagai resiko factor lingkungan yang dikaitkan dengan peningkatan tingkat penggunaan narkoba remaja dan masalah penggunaan narkoba. Faktor-faktor risiko yang tidak spesifik untuk masalah penyalahgunaan narkoba, yang juga dikaitkan dengan peningkatan risiko gangguan perilaku (lihat Bab 35) dan dalam banyak kasus gangguan lain (misalnya, depresi berat dan attention deficit / hyperactivity disorder [ADHD], lihat bab 37 dan 34), tetapi tidak ada asosiasi mereka dengan penggunaan zat , secara umum, terbatas pada orang-orang dengankejadian gangguan lainnya.