Nelarabine adalah salah satu dari tujuh purine nucleoside analogues synthesized potensi sebagai obat antivirus (1).

Namun tidak efektif untuk tujuan tersebut, telah nelarabine MRC cytotoxic ke-5 manusia diploid fibroblasts dalam vitro pada konsentrasi terendah atas tujuh compounds. Nelarabine, sebuah prodrug dari deoxyguanosine analog 9--D-arabinofuranosylguanine (ara-G), adalah demethylated oleh adenosine deaminase untuk membentuk senyawa yang aktif. Intracellular deoxyguanosine kinase dan deoxycytidine kinase phosphorylate ara-G secara berurutan untuk membentuk ara-GTP (2). Phosphorylation dari ara-ara-G untuk GTP adalah cepat dan intracellular eksposur ke ara-GTP lebih banyak daripada yang terkena intracellular ara-G atau nelarabine. Setelah phosphorylation, ara-GTP substitutes untuk GTP dalam berbagai proses biologi, termasuk replikasi dari DNA (3, 4). Substitution ini mengarah ke inhibisi sintesis DNA dari sel yang mengakibatkan kematian. Proses ini sangat letal ke sel T, seperti yang lain cepat Menggandakan sel. Mekanisme ini tampaknya sangat baik diterima sedikit penelitian yang telah dilakukan untuk menentukan mekanisme potensial lainnya dari racun. Mekanisme lain agak berbeda dari yang inhibisi sintesis DNA yang mungkin bertanggung jawab atas letal akut neurotoxicity dilihat pada kera dan Guillain-Barre-syndrome seperti terlihat klinis (lihat di bawah). Nelarabine adalah cytotoxic dalam vitro di micromolar konsentrasi di sumsum tulang manusia datuk sel baris. Percobaan dalam vitro menunjukkan bahwa ia adalah racun untuk manusia lebih ganas T-sel dari baris ini ke B-sel ganas, pada beberapa kasus oleh setidaknya satu faktor 10. Rodriguez dkk. (5-7) menunjukkan bahwa peningkatan kebisaan ini adalah hasil yang lebih besar dari akumulasi ara-GTP di T-sel. J percobaan tahap I yang meliputi nelarabine dari 13 orang dewasa dan 26 pasien dengan Pediatric T-sel leukemia akut lymphoblastic (T-SEMUA) / lymphoblastic lymphoma (TLBL) telah dilakukan. Nelarabine, pada dosis dari 5 hingga 75 mg / kg / d adalah administratif harian selama 5 hari sebagai 1 jam iv infusi setiap 28 hari ke 21. Terdapat 2 (15%) lengkap tanggapan (CR) dalam T-ALL/T-LBL pasien dewasa dan 7 (27%) CRS di Pediatric T-ALL/T-LBL pasien (3). Sekarang nelarabine Makanan dan Obat-obatan terdiri dari dua submisi multicenter, nonrandomized, buka-label, single-arm persidangan, yang pertama adalah sebuah studi Pediatric (8), yang kedua adalah orang dewasa belajar. Pasien sesuai dengan indikasi yang diajukan dalam kedua atau berikutnya kambuh dan / atau tidak tahan panas dan tidak layak untuk terapi kuratif potensi tinggi. Ilmu Kimia / manufaktur dan kontrol Nama kimia untuk nelarabine adalah 2-amino-9--D-arabinofuranosyl-6-methoxy-9Hpurine. It has the molecular formula C11H15N5O5 dan berat molekul 297,27. Struktur kimia nelarabine ditampilkan di Fig. 1. Nelarabine narkoba adalah substansi synthesized oleh enzim catalyzed reaksi menggunakan arabinofuranosyl uracil dan guanine analog. Nelarabine adalah sedikit berwarna putih ke amorphous bedak. Hal ini sedikit larut larut ke dalam air, tergantung pada pH dari solusi. It melts dengan dekomposisi antara 209 C

dan 217 C. Arranon diberikan sebagai suntikan yang jelas, warna, steril solusi kaca vials. Setiap botol berisi 250 mg nelarabine bahan aktif dan sodium chloride di 50 mL Air untuk Injection, USP. Arranon ditujukan untuk i.v. infusi. Nelarabine klinis pharmacology Pharmacokinetics. Pharmacokinetic data yang tersedia untuk nelarabine, ara-G, dan intracellular ara-GTP di 101 pasien dewasa dan 25 pasien dengan Pediatric tahan panas hematologic malignancies yang diterima nelarabine iv pada dosis dari 104 ke 2900 mg/m2. Berikut nelarabine infusi, konsentrasi plasma kedua nelarabine dan ara-G penurunan pesat dalam monoexponential mode. Pada dewasa diusulkan dosis 1500 mg/m2, yang berarti puncak konsentrasi plasma (Cmax) dari nelarabine dan ara-G [diamati dalam enam pasien pada akhir 2 jam infusi (hari 1)] adalah 3,0 dan 5,0 31,4 5,6 g / mL, masing-masing. Terpapar ara-G adalah 37 kali lebih tinggi dari yang untuk nelarabine setelah 1 hari dari nelarabine infusi [di bawah konsentrasi-waktu curve (AUC), 162 49 g / mL / h versus 4,4 2,2 g / mL / jam, masing-masing ]. Dengan Cmax dan nilai-nilai yang diperoleh AUC untuk nelarabine antara 1 dan 5 hari di nelarabine diusulkan dewasa dosis 1500 mg/m2, menunjukkan bahwa pharmacokinetics dari nelarabine setelah beberapa dosing adalah satu dari predictable dosing. Tidak cukup data untuk ara-G untuk membuat perbandingan antara 1 dan 5 hari. Pharmacokinetics yang kedua nelarabine dan ara-G linear akan muncul ke atas nelarabine dosing kisaran 104 ke 2900 mg/m2 Pediatric di kedua pasien dan orang dewasa. Pada dewasa nelarabine dosis 1500 mg/m2, yang berarti Cmax untuk intracellular araGTP muncul dalam waktu 3 sampai 25 jam setelah pada hari nelarabine infusi 1. Terpapar intracellular ara-GTP adalah 532 kali lebih tinggi dari yang untuk nelarabine dan 14 kali lebih tinggi dari yang untuk ara-G (AUC, 2339 2628 g / mL / h versus 2,2 dan 4,4 162 49 g / mL / jam, masing-masing ). Karena intracellular tingkat ara-GTP sangat lama, dan penghapusan setengah hidup tidak dapat diperkirakan. Tidak ada satu atau beberapa dosis pharmacokinetics data yang tersedia untuk di Pediatric pasien yang diusulkan 650 mg/m2 dosis diberikan sekali sehari-hari selama 5 hari berturut-turut. Tidak ada beberapa dosis data ara-GTP di Pediatric dewasa atau pasien. Pharmacokinetics data yang tersedia menunjukkan bahwa berarti Cmax dan AUC nilai intracellular ara-GTP adalah 3 - 4 kali lipat lebih tinggi daripada di responders di nonresponders. Dengan berarti Cmax dan nilai-nilai AUC untuk kedua nelarabine dan ara-G telah diperoleh di responders dan nonresponders. Berarti Cmax dan nilai-nilai AUC ara-GTP adalah 2 kali lipat lebih tinggi pada pasien yang mengalami neurotoxicity dibandingkan mereka yang tidak. Dengan berarti Cmax dan nilai-nilai AUC untuk kedua nelarabine dan ara-G telah diperoleh di pasien yang mengalami neurotoxicity dan yang tidak. The pharmacokinetics data di nelarabine dari dosis dari 104 ke 2900 mg/m2 menunjukkan bahwa berarti izin dari nelarabine adalah ~ 30% lebih tinggi di Pediatric pasien (n = 22) dibandingkan dengan pasien dewasa (n = 66; CL, 259 409 L / h/m2

versus 197 189 L/h/m2, masing-masing) pada hari 1. Izin yang jelas dari ara-G adalah sebanding antara kedua kelompok (10,5 4,5 L/m2, pasien dewasa; 11,3 4,2 L/m2, Pediatric pasien) pada 1 hari setelah nelarabine administrasi. Khusus populasi. Umur tidak memiliki efek pada nelarabine atau ara-G pharmacokinetics (P> 0.05). Tidak dosing penyesuaian diperlukan untuk nelarabine dalam tua pasien dengan T-SEMUA dan T-LBL. Jender tidak memiliki efek pada nelarabine atau ara-G pharmacokinetics (P> 0.05). Kebanyakan pasien yang terdaftar di fase 1 studi secara Whites. Secara umum, berarti nelarabine izin dan volume distribusi nilai cenderung lebih tinggi di Whites (n = 63) dibandingkan di Blacks (oleh ~ 10%; n = 15). Sebaliknya adalah benar untuk ara-G; berarti jelas izin dan volume distribusi nilai cenderung lebih rendah daripada di dalam Whites Blacks (oleh ~ 15-20%). Tidak ada perbedaan dalam keselamatan atau efektivitas yang diamati antara kelompok-kelompok ini. Efek ginjal dan warnanya merah coklat pelemahan pada pharmacokinetics dari nelarabine atau ara-G belum belajar. Pasien yang terdaftar dalam tahap studi 1 (dewasa dan pediatri) berkisar di creatinine clearance 31-363 mL / min. Para pasien itu menjadi tiga kelompok: normal dengan creatinine clearance dari> 80 mL / min (n = 67), ringan dengan creatinine clearance dari 50 sampai 80 mL / min (n = 15), dan moderat dengan izin dari creatinine <50 mL / min (n = 3). Tidak ada kecenderungan untuk diamati adalah perubahan dalam nelarabine berarti izin dan volume distribusi dengan tingkat perusakan ginjal. Namun, sekarang G-jelas izin itu berarti sekitar 15% dan 40% lebih rendah pada pasien dengan ringan dan sedang perusakan ginjal, masing-masing, dibandingkan dengan pasien dengan fungsi ginjal normal. Obat-obat interaksi. Nelarabine dan ara-G tidak substrates dari cytochrome P450 (CYP) enzymes. Nelarabine dan ara-G tidak signifikan menghalangi kegiatan besar warnanya merah coklat CYP enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, atau CYP3A4 di dalam vitro dari konsentrasi dan nelarabine ara-G dari> 100 mol / L ( ~ IC50 dari 30 g / mL versus Cmax dari 5,0 g / mL untuk nelarabine dan 31,4 g / mL untuk ara-G pada usulan dewasa nelarabine dosis 1500 mg/m2). Potensi untuk obat-obat interaksi antara nelarabine dan substrates ini enzymes adalah tidak mungkin. Nelarabine dan ara-G tidak substrates atau inhibitors dari penembusan transporter, Pglycoprotein. Pharmacology dan toksikologi Comparative pharmacokinetics. Semua diuji spesies hewan, termasuk tikus, kelinci, anjing, tikus, kera dan cepat dikonversi ke nelarabine ara-G setelah iv dosing. Pada kelinci, AUC dari yang sekarang adalah G-7 - 10 kali lipat lebih tinggi daripada nelarabine; AUC dan Cmax untuk kedua compounds linearly meningkat dengan dosis dan tidak berubah dengan dosing diulang. Penurunan dalam konsentrasi yang baik

compounds biphasic. Kurang informasi yang tersedia untuk jenis lainnya, tetapi pada tikus, yang AUC dari ara-G adalah sekitar enam kali lebih besar dari yang nelarabine. Walaupun manusia juga cepat dikonversi ke nelarabine ara-G (setengah kehidupan adalah nelarabine ~ 16 menit), mereka tidak jelas ara-G hampir siap sebagai sebagai tikus, tikus, atau anjing. Pada manusia yang, setengah kehidupan ara-G adalah antara 2 dan 4 jam (Tabel 1). Karena jenis lainnya menghilangkan ara-G jauh lebih cepat daripada manusia atau kera lakukan, maka sponsor memilih untuk melakukan studi toksikologi utama untuk pengembangan nelarabine di monkey. Dosis tunggal dari 3.600 atau kurang mg/m2 di monkey disebabkan sedikit racun dosis tinggi tetapi nampaknya menyebabkan beberapa kejenuhan dari metabolisme. Peningkatan AUC dengan dosis menjadi lebih besar dari dosis normal. Dosis tunggal dari 4.800 atau 6.000 mg/m2 mengakibatkan yg tak dpt diubah neurotoxicity, manifested sebagai deepening kehilangan kesadaran (lihat di bawah). An overdose of nelarabine mungkin akan mengakibatkan kejenuhan yang serupa dan metabolisme neurotoxicity serupa pada manusia. Reproduksi dan genotoxicity racun. Nelarabine adalah fetotoxic pada dosis klinis relevan. Nelarabine sangat mutagenic tetapi efek yang terukur dalam vitro hanya di nonphysiologic konsentrasi. Sistemik racun. Kecuali di dua neurotoxicities tidak biasa, Nelarabine menyebabkan spektrum dari toxicities yang satu dengan yang diharapkan akan purine antimetabolite. Dalam mouse, yang LD10 untuk harian x5 dosing adalah ~ 1500 mg/m2; dosis ini dikaitkan dengan bernafas dangkal, penurunan aktivitas, dan getaran. Konsisten dengan cepat penghapusan dari narkoba, anjing ditoleransi dosis tunggal dari 7.200 mg/m2 tanpa racun. Dalam rabbits dosis harian diberikan untuk 13 hari (terus infusi iv), MTD yang telah 4320 mg/m2. Dosis ini adalah terkait dengan nafsu makan berkurang dan menurun fecal output, total penurunan berat badan (~ 11%), dan penurunan merah putih dan sel variabel. Monkeys ditoleransi tunggal i.v. dosis dari 3.600 mg/m2 dengan beberapa tanda-tanda racun. Seperti disebutkan di atas, disebabkan dosis tinggi fatal neurotoxicity di beberapa individu. Kera yang mati karena racun akut ini menunjukkan hilangnya palpebral refleks, dangkal respirasi, kopek limbah, dan minimal rahang nada. The monkeys yang tidak sembuh setelah meninggal dalam bulan pertama atau kedua dosis. Monkeys ditoleransi lima harian dosis dari 1.800 mg/m2, menampilkan dosis tergantung pada penurunan WBC dan platelets dan penurunan berat thymus. Saat ini jadwal yang dosis 3600 mg/m2 membunuh 3 dari 4 hari monkeys 13. Monkeys tremors telah hampir habis dan sawan. Kebanyakan berada di bawah monkeys dirawat ketamine dan anestesi nelarabine dosing ini terkait dengan peningkatan ketamine waktu pemulihan setelah 5 hari dosing. Semua ini di monkeys dosis telah tremors dan sawan. Berat badan menurun. Aspartate aminotransferase dan alanine aminotransferase meningkat 2 - 12 kali lipat. BUN, triglycerides, dan gula meningkat. Mikroskopis ditemukan kerusakan di sel-sel proliferative, gastrointestinal tract, limpa, sumsum, dan thymus. Terjadi kemacetan di paru-paru.

Dalam sebuah i.v. belajar dengan dosing harian selama 30 hari, monkeys ditoleransi dosis hanya 120 mg/m2 dengan penurunan merah putih dan sel variabel. Dosis harian dari 240 mg/m2 dibunuh monkeys 1 dari 6 hari di 28. J dosis 480 mg/m2 dibunuh 3 dari 10 monkeys meskipun penghentian dari dosing pada hari 23. Merah dan sel darah putih variabel penurunan signifikan pada dosis tinggi ini. Signifikan yang terlihat dalam kerusakan otak (cerebellar degenerasi perivascular cuffing dan di otak dan otak) dan di tulang belakang (vacuolization dan myelopathy, tidak dpt dibatalkan dalam hidup monkeys). Perubahan dalam variabel kimia klinis menyarankan signifikan kerusakan hati. Infiltrasi lymphoid ada di kandung kemih, ginjal, batang, kelenjar ludah, kelenjar lacrimal, dan jantung, menyarankan kobaran Tanggapan umum. Dalam perempuan, terdapat myocardial degenerasi dan kerusakan hati (cholangitis, busung, dan vacuolization). Yang akut neurotoxicity Viewed monkeys diberikan dalam satu atau dua dosis> 3600 mg/m2 mungkin hasil dari kedua pharmacology yang terpusat. Hal ini dapat disebabkan oleh gangguan sintesis RNA yang penting dalam sistem saraf pusat setelah pembentukan intracellular konsentrasi tinggi dari ara-GTP atau ke ara-GTP terkait gangguan dari sinyal transmisi. Yang cepat dan mulai irreversibility menunjukkan bahwa ia berbeda dari Guillain-Barre-syndrome seperti terlihat pada pasien. Racun yang dosis-respons curve untuk mematikan neurotoxicity dalam monkey relatif curam, 3600 mg/m2 adalah nonlethal tapi 4800 mg/m2 membunuh satu monyet dalam 4 jam. Yang terlihat pada neurotoxicity monkey setelah 30 hari dari perawatan dengan dosis relatif rendah mungkin model yang Guillain-Barre-syndrome seperti terlihat klinis. Rupanya, intracellular ara-GTP mengganggu biomolecule mekanisme transportasi, campur dengan GTP-motor protein tergantung pada panjang axons umum yang mengarah ke degradasi neuronal di fungsi. Kedua toxicities yang matang untuk penyelidikan lebih lanjut. HASIL Pediatric kemanjuran penduduk yang terdiri dari 39 pasien yang telah relapsed telah tahan panas atau ke dua atau lebih induksi regimens (grup A). Enam puluh sembilan persen dari kelompok yang telah menerima dua pasien sebelum regimens, 18% telah diterima 3 sebelum regimens, 5% masing-masing telah diterima 4 atau 5 sebelum regimens, dan 3% telah menerima sedikitnya 2 regimens. J mendukung keberhasilan populasi terdiri dari 31 pasien yang telah relapsed tahan panas atau ke satu sebelum induksi hidup (kelompok B). Rata-rata usia grup A dan grup B Pediatric belajar ~ populasi adalah 11,5 tahun dengan rentang waktu 2 sampai 20 tahun di bekas penduduk dan 3 hingga 21 tahun yang kedua. Mayoritas studi adalah pasien laki-laki (64%, grup A, 87%, grup B) dan Kaukasus (64%, grup A, 61%, grup B). Sebagian besar pasien di kedua kelompok memiliki kinerja Karnofsky status 80 atau lebih baik (60%, grup A, 87%, grup B). Besarnya mayoritas pasien telah T-SEMUA (79%, grup A, 90%, grup B). Keterlibatan Extramedullary telah hadir di 44% dari grup A pasien dan 32% dari grup B pasien.

Pediatric keberhasilan hasil tersebut kami rangkum dalam Tabel 2 (atas). T-baik SEMUA dan T-LBL grup J pasien dicapai CR atau CR * (T-23% dan 25% SEMUA T-LBL). Transplantasi stem sel telah dilakukan di 4 dari 9 (44%) grup J CR atau CR * pasien dan 10 dari 15 (67%) grup B CR atau CR * pasien. Dua CR atau CR * pasien (1 untuk masing-masing grup A dan grup B) menerima terapi sistemik dalam persiapan untuk transplantasi tetapi tidak transplanted. Tanggapan lama, disebabkan ke nelarabine, tidak dapat ditentukan untuk transplantasi pasien atau pasien untuk menjalani kemoterapi tambahan selama nelarabine-induced pengampunan. Untuk pasien yang tidak transplanted dan yang tidak menerima tambahan terapi sistemik pengampunan durations pasien dari grup A adalah 9,3, 6,1, 3,6, dan 3,3 bulan dan pengampunan durations kelompok B pasien adalah 9,1, 6,3, 2,3, dan 1,4 + minggu. Kemanjuran populasi orang dewasa yang terdiri dari 28 pasien grup A yang telah relapsed telah tahan panas atau ke dua atau lebih induksi regimens grup B dan 11 pasien yang hanya memiliki satu sebelum induksi hidup. Rata-rata usia grup A dan grup B dewasa belajar ~ populasi adalah 30 tahun dengan kisaran 16 hingga 65 tahun di bekas penduduk dan 23-66 dalam tahun yang kedua. Mayoritas studi adalah pasien laki-laki (82% pada kelompok kedua) dan Kaukasus (61%, grup A, 91%, grup B). Sebagian besar pasien memiliki status performa 0-1 (72% pada kedua kelompok). Besarnya mayoritas pasien telah T-SEMUA (61%, grup A, 82%, grup B). Keterlibatan Extramedullary telah hadir di 71% dari grup A pasien dan 55% dari grup B pasien. Grup A (14%) dan grup B (9%) pasien yang sebelumnya telah hematologic transplantasi stem sel. Dewasa keberhasilan hasil tersebut kami rangkum dalam Tabel 2 (bawah). T-baik SEMUA dan T-LBL grup J pasien dicapai CR atau CR * (24%, T-SEMUA; 22%, TLBL). Transplantasi stem sel telah dilakukan dalam 1 dari 6 (17%) grup J CR atau CR * pasien dan 1 dari 3 (33%) grup B CR atau CR * pasien. Untuk pasien yang tidak transplanted, pengampunan durations pasien dari grup A adalah 195 +, 30, 19, 15, dan 4 bulan durations dan pengampunan dari grup B adalah 217 pasien dan 5 bulan. Keselamatan Database yang Pediatric Pediatric termasuk 84 pasien yang diterima nelarabine dosis yang dianjurkan dan jadwal. Nonneurologic kelas 3 / 4 kejadian, terlepas dari hubungan sebab dan akibat, termasuk hematologic kebisaan manifested oleh penurunan hemoglobin, penurunan sel darah putih dan neutrophil menghitung, dan turun di platelets ~ 90% dari populasi studi. Kelas 3 neutrophil racun telah diamati dalam 17% dari pasien dan kelas 4 neutrophil penurunan 62% dari pasien. Demam neutropenia telah dilaporkan sebagai infeksi complicating neutropenia. Berbagai laboratorium toxicities juga diamati, termasuk kelas 3 / 4 dan bilirubin meningkat transaminases di 4% dan 9% dari pasien dan penurunan albumin dan kalium dalam 6% dari pasien.

Konstitusional gejala asthenia termasuk dalam 1%. Grade 3 / 4 gastrointestinal kebisaan tidak terlihat. Neurologic racun yang membatasi dosis. Secara keseluruhan, 38% dari pasien telah neurologic kegiatan (14%, grade 3; 8% grade 4). Angka ini cenderung meremehkan sebagai seorang pasien sering dihapus dari studi jika mereka dikembangkan grade 2 neurologic racun. Tabel 3 merangkum neurologic racun dalam Pediatric pasien. Yang paling sering neurologic kejadian, terlepas dari hubungan sebab dan akibat, adalah sakit kepala. Lainnya termasuk toxicities sifat tidur, hypoesthesia, dan sakit saraf. Neuropathies mungkin indrawi, motor, atau keduanya. Serangan, paresthesias, getaran, dan ataxia juga terjadi. Satu pasien telah status epilepticus. Lainnya neurologic kejadian, apapun hubungan sebab dan akibat, sebagai kelas 1 dan 2, atau tidak dikenal dalam Pediatric pasien telah dysarthria, encephalopathy, Hydrocephalus, hyporeflexia, hypertonia, kecapaian, perusakan mental, lumpuh, ketiga saraf lumpuh, dan indrawi kerugian, dalam setiap laporan 1 pasien. Dewasa keselamatan database termasuk 103 pasien yang menerima dosis yang dianjurkan nelarabine dan jadwal. Seperti Pediatric pasien, hematologic racun yang paling sering Adverse event. Grade 3 / 4 hematologic racun telah diamati di ~ 70% dari populasi studi. Pada kesempatan ini racun yang didampingi oleh demam neutropenia dan infeksi complicating neutropenia. Grade 3 / 4 gastrointestinal disorders termasuk mual, diare, muntah, sembelit, dan stomatitis. Masing-masing kelas 3 / 4 toxicities terjadi di ~ 1% dari pasien dirawat. Konstitusional termasuk gejala kelelahan (12%) dan asthenia (1%). Respiratory disorders termasuk nafas yg sulit (6%). Grade 3 / 4 aspartate aminotransferase meningkat telah dicatat dalam 2% dari pasien dirawat. Seperti yang telah diamati dalam studi Pediatric, neurologic racun yang membatasi dosis. Secara keseluruhan, 72% dari pasien telah neurologic kegiatan (10%, grade; 3%, kelas 4). (Seperti sebelumnya, ini kemungkinan yang meremehkan sebagai pasien sering dihapus dari studi dengan grade 2 neurologic racun). Tabel 4 merangkum neurologic racun pada pasien dewasa. Yang paling sering neurologic kejadian, terlepas dari hubungan sebab dan akibat, adalah sifat tidur. Lainnya termasuk toxicities pusing, hypoesthesia, dan sakit saraf. Neuropathies mungkin indrawi, motor, atau keduanya. Sakit kepala, paresthesias, ataxia, tertekan kesadaran, dan juga terjadi gempa. Tambahan kelas 3 peristiwa yang aphasia, ketawa, hemiparesis, dan kehilangan kesadaran, setiap laporan dalam 1 (1%) pasien. Tambahan grade 4 + peristiwa itu

pendarahan otak, koma, pendarahan intracranial, leukoencephalopathy, dan metabolis encephalopathy, setiap laporan dalam 1 (1%) pasien. Kabur visi dilaporkan dalam 4% dari pasien dewasa. Ada satu laporan biopsi dikonfirmasi progresif multifocal leukoencephalopathy di populasi pasien dewasa. Juga telah terdapat laporan-laporan kegiatan yang berkaitan dengan naik demyelination dan pinggiran neuropathies serupa dalam tampilannya Guillain-Barre syndrome. DiSKUSI Pediatric dewasa dan T-SEMUA dan T-LBL pasien dengan penyakit relapsed tahan panas atau setelah dua atau lebih sebelum perawatan regimens tidak tersedia melalui terapi. Walaupun T-SEMUA dan T-LBL yang chemosensitive penyakit, pengobatan Tanggapan harga diharapkan menjadi rendah dan durations respon yang singkat dalam beberapa tahan penduduk yang belajar (9). Evaluasi lebih complicating narkoba di grup ini pasien adalah pengakuan bahwa transplantasi sel batang Mei memproduksi remissions berkepanjangan di sebagian kecil dari pasien dengan CRS (10). Transplantasi yang sering dilakukan sebelum darah count pemulihan dari perawatan dan sebelum studi tambahan siklus pengobatan dapat administratif. Akibatnya, sebenarnya CR menilai dan perbezaan antara CR dan CR lengkap tanpa sumsum tulang dan / atau sel darah pinggiran count pemulihan (CR *) mungkin tidak pasti. Lebih lanjut, respon lama, disebabkan ke nelarabine, tidak dapat ditentukan. Pediatric hadir dalam belajar, CR ke nelarabine pengobatan telah diamati dalam 5 (13%) pasien dan CR + CR * telah diamati di 9 (23%) pasien yang telah relapsed atau tidak tahan panas untuk dua atau lebih sebelum regimens. Dari 9 merespon pasien, sel batang transplantasi telah dilakukan di 4 dari 9 (44%) grup J CR atau CR * pasien. Tambahan satu pasien menerima terapi sistemik dalam persiapan untuk transplantasi tetapi tidak transplanted. Untuk pasien yang tidak transplanted dan yang tidak menerima terapi sistemik selama nelarabine-induced pengampunan durations telah 9,3, 6,1, 3,6, dan 3,3 bulan. Pada dewasa belajar, CR ke nelarabine pengobatan telah diamati dalam 5 (18%) pasien dan CR + CR * telah diamati di 6 (21%) pasien yang telah relapsed atau tidak tahan panas untuk dua atau lebih sebelum regimens. Transplantasi stem sel telah dilakukan dalam 1 dari 6 (17%) pasien dengan CR atau CR *. Untuk nontransplanted CR atau CR * pasien, pengampunan durations adalah 195 +, 30, 19, 15, dan 4 bulan. Isu utama peraturan ini dengan aplikasi yang bersangkutan apakah akselerasi atau biasa persetujuan itu diperlukan. Percepatan persetujuan peraturan mengharuskan yang baru memberikan manfaat obat-obatan yang tersedia melalui terapi atau terapi yang tidak disetujui ada. Percepatan persetujuan diberikan berdasarkan pengganti titik akhir yang cukup besar untuk memprediksi klinis manfaat. Dalam sebagian besar kanker persidangan, di pasien dengan relapsed / tahan panas penyakit, maka pengganti akhir adalah respon tinggi. Accelerated persetujuan pemohon yang memerlukan kajian lebih

lanjut obat untuk memverifikasi dan menjelaskan manfaat nya klinis (tahap komitmen 4). Pemohon harus melakukan studi dengan adanya due diligence (sebagai cepat mungkin; ref. 11). Regular memerlukan persetujuan klinis manfaat yang akan ditampilkan. Sedangkan hidup adalah perbaikan atau gejala klasik akhir poin untuk reguler persetujuan, dalam akut leukemia, biasa persetujuan yang telah diberikan berdasarkan CR tingkat yang cukup lama. Pentostatin, cladribine, tretinoin, dan Arsenic trioxide telah diberikan untuk perawatan rutin persetujuan dari hematologic malignancies berdasarkan awet CRS (12). Alasan yang biasa untuk persetujuan adalah bahwa penurunan kebutuhan transfusi, infeksi, dan pendarahan yang mendampingi CR adalah manfaat klinis. Oleh kontras di atas persetujuan biasa, baru-baru ini telah diberikan clofarabine percepatan persetujuan untuk perawatan pasien Pediatric 1 sampai 21 tahun dengan relapsed tahan panas atau perih lymphoblastic leukemia setelah dua atau lebih sebelum regimens. Persetujuan ini didasarkan pada hasil dari satu-lengan tahap 2 belajar dan belajar mendukung tahap 1. Seperti yang telah terjadi dengan nelarabine respon, data yang lama terbatas karena 40% dari pasien menanggapi menerima transplantasi sel batang selama clofarabine-induced pengampunan. Pada tanggal 28 Oktober 2005, Makanan dan Obat-obatan diberikan untuk percepatan persetujuan nelarabine perawatan pasien dengan T-SEMUA T-LBL dan penyakit yang tidak merespons atau telah relapsed berikut perawatan dengan setidaknya dua regimens kemoterapi. The Food and Drug Administration aktif dalam diskusi dengan pemohon tentang uji coba klinis sesuai postmarketing dikonversi ke akselerasi persetujuan penuh persetujuan.