Ulasan penting ini berfokus pada peran hormon steroid beserta reseptornya dalam pengembangan dan pengobatan kanker

payudara, dengan acuan khusus terhadap reseptor estrogen, serta mekanisme interaksi reseptor-ligan, respon atau resistensi terhadap terapi hormonal terhadap kanker payudara, dalam hubungannya dengan modalitas lain seperti pembedahan dan kemoterapi. Tamoxifen digunakan dalam pengobatan hormon kanker payudara hingga lima tahun, tergantung pada keadaan. Namun, ada perkembangan terbaru dalam terapi hormonal kanker payudara dalam sepuluh tahun terakhir, dengan pengenalan berbagai terapi alternatif yang berbeda untuk kondisi ini. Sebuah tinjauan kritis dari artikel yang diterbitkan dalam Pubmed / Medline, Athena, Ajol, NHS Evidence, Science Direct dan Google, yang berkaitan dengan pengobatan hormon kanker payudara, dilakukan, untuk mengevaluasi mekanisme interaksi estrogen reseptor-ligan, keterlibatan mereka dalam yang etio-patogenesis kanker payudara, resistensi sel-sel kanker payudara terhadap agen antihormonal, serta cara untuk mengobati kanker payudara dengan menggunakan obat antihormon seperti tamoxifen. Meskipun tamoxifen obat yang telah ditetapkan untuk pengobatan hormonal kanker payudara, kasus kanker payudara yang resistens terdahap hormon telah ditunjukkan baru-baru ini dalam literatur. Hal ini dapat terjadi dari awal atau selama pengobatan. Oleh karena itu, kami bertujuan untuk meneliti penyebab resistensi terhadap pengobatan hormonal dengan maksud untuk memahami pilihan terapi untuk mengatasi masalah ini, dan menyarankan terapi hormonal lain sebagai alternatif yang dapat dicoba, yang mungkin menyalip tamoxifen di masa depan. Kami juga berusaha untuk menekankan bahwa terapi hormonal memiliki tempat yang jelas dalam pengobatan kanker payudara bersama dengan operasi, kemoterapi dan radioterapi, karena penyakit ini sering dianggap multisistemik bahkan dari awal.

The role of HER2/neu antigen Ini merupakan protein faktor pertumbuhan yang memiliki ekspresi berlebihan dalam berbagai jenis kanker pada manusia, termasuk payudara, ovarium, paru-paru, lambung, dan kanker mulut. Pada tahun 1987, proto-onkogen Her-2/neu telah ditemukan untuk memperkuat dugaan tersebut dalam 20-30% dari kanker payudara invasif, dan juga terbukti berhubungan dengan hasil yang lebih buruk dan hidup lebih singkat. Selain itu, HER-2/neu- positif digunakan untuk memprediksi kemungkinan resistensi atau sensitivitas terhadap beberapa terapi hormonal konvensional seperti tamoxifen. Herceptin (trastuzumab), sebuah antibodi monoklonal rekombinan anti-HER-2/neu, telah terbukti meningkatkan hasil terapi bagi wanita dengan kanker payudara yang telah bermetastase, baik terapi tunggal maupun dalam kombinasi dengan kemoterapi. Baru-baru ini, telah diamati bahwa beberapa kasus kanker payudara resisten terhadap terapi hormonal (terlepas dari ER positif) baik ab initio atau saat pengobatan, dan beberapa mekanisme telah dikemukakan untuk menjelaskan kejadian ini, dan banyak strategi saat ini sedang dicoba untuk mengatasi resistensi ini, termasuk penggunaan secara simultan baik Herceptin (trastuzumab) dan tamoxifen untuk memblokir kedua ERs dan reseptor HER-

2/neu, masing-masing. Namun, penyelidikan lebih lanjut dan uji klinis yang diperlukan sebelum agen ditetapkan sebagai pilihan terapi.

Mechanism of Estrogen ReceptorLigand Interaction Pada ikatan estrogen, reseptor mengalami perubahan konformasi dalam domain ikatan-ligand (Ligand Binding Domain/ LBD), yang memungkinkan perekrutan protein co-aktivator. Reseptor estrogen ligand berfungsi langsung sebagai faktor transkripsi dengan mengikat DNA sebagai homo-dimer untuk rangkaian tertentu yang disebut Esterogen Responsive Elements (ERE), yang mengandung rangkaian pendek yang berulang dan berdekatan dengan gen target. Tapi, telah ditemukan bahwa sekitar sepertiga dari gen diatur oleh ERs tidak mengandung ERE seperti rangkaian dan ER dapat mengatur ekspresi gen tanpa mengikat langsung ke DNA dengan mengatus fungsi faktor transkripsi lain melalui interaksi proteinprotein dalam inti.

Dengan cara ini, ERs dapat berfungsi sebagai protein co-aktivator dengan menstabilkan ikatan DNA dengan faktor transkripsi lain atau dengan merekrut co-aktivator lain untuk kompleks ini. Terlepas dari tindakan nuklir estrogen, ada beberapa efek estradiol yang dimediasi oleh ekstra-nuklir terkait membran ER yang ditranskrip dari sumber yang sama dengan ER nuklir. Ini non-genomik membran yang diprakarsai steroid sinyal occursacutely dengan penambahan estrogen. Efek keseluruhan dari reseptor-ligan ini interaksi adalah untuk menimbulkan efek signifikan pada pertumbuhan, diferensiasi, dan fungsi berbagai jaringan yang meliputi kelenjar susu, rahim, tulang, sistem kardiovaskuler, otak dan saluran urogenital dari kedua jenis kelamin. Berkepanjangan dan / atau berlebihan interaksi reseptor-ligan dapat menyebabkan hiper-proliferasi dan transformasi maligna terutama di payudara dan rahim

Reseptor estrogen (ER) bertindak sebagai faktor transkripsi untuk mendorong respon seluler, namun sebagian seluler ER juga berhubungan dengan membran di caveolae atau rakit lipid caveolae terkait pada aktivasi ligan. Hubungan ini mungkin didorong oleh modifikasi pascatranslasi pada reseptor. Di membran khusus ini, ER juga dapat berinteraksi dengan Her-2 (reseptor ligand-independen yang telah teraktifasi), melalui asosiasi dengan protein adaptor seperti SHC atau struktur lipid protein. Reseptor ini kemudian dapat membentuk kompleks sinyal untuk transduksi sinyal MAPK dan / atau Akt kinase, yang pada gilirannya berkomunikasi dengan ER nuklir dan reseptor steroid co-aktivator protein (SRC) seperti AIB1. Kemudian memberi tanda untuk pertumbuhan sel pada kanker payudara kemungkinan melibatkan fosforilasi serin dan residu tirosin dalam nuklir ER dan / atau SRC protein [Gambar 2]. [2] (Diadaptasi dengan ijin dari Elsevier, nomor lisensi 2703630992911)