M.

Fauzie Sahil

Pendahuluan
Infeksi menular seksual yang paling banyak terjadi di dunia 75% wanita yang aktif secara seksual Jarang menimbulkan gejala HPV dapat menyebabkan perubahan sel. 99.7% kanker serviks berkaitan langsung dengan infeksi satu atau lebih jenis HPV yang onkogenik

HPV dan Anogenital Warts

Prediklesi PV : epitel pada lokasi tertentu : vulva, vagina, penis, anus, laring, orofaring, mulut. PV menyebabkan hiperplasia atau lesi neoplasia HPV 6 and 11 : >90% pada anogenital warts

Jansen KU, Shaw AR. Annu Rev Med. 2004;55:319331. Munoz N, CastellasagueX, de Gonzales AB, et al. Vaccine 2006

KLASIFIKASI HPV
Berdasarkan spesies yang diinfeksinya: Pada hewan : 34 tipe Pada manusia (HPV) : 115 tipe
Berdasarkan tempat infeksi : Tipe kulit : warts pada tangan dan kaki Tipe mukosa : anogenital
Apgar, Colposcopy Principles and practice Integrated textbook and atlas, 2002

Klasifikasi HPV berdasarkan risiko

________________________________________ Kelompok Tipe HPV ________________________________________ Risiko tinggi 16,18,31,33,35,39,45,51, 52,56,58,59 Mungkin risiko tinggi 26, 53,66,68,73,82 Risiko rendah 6,11,40,42,43,44,54,61, 70,72,81 ________________________________________
Munoz, Bosch, Sanjose. N Eng J Med, 2003

HPV = Human Papilloma Virus

Virus DNA yang kecil, tidak berkapsul
Genom: 2 buah pita molekul DNA sirkuler, panjang 8000 pasang basa Kapsid: kapsid mayor (L1) : 80% dari total protein kapsid minor (L2)

 Genom virus ini terbagi : early region (E) : transkripsi, replikasi dan transformasi virus late region protein (L) : mengkode protein kapsid virus long control region (LCR) : mengandung elemen pengontrol transkripsi dan replikasi dan viral origin replication

Fungsi protein HPV

________________________________________ Replikasi virus E1 Replikasi dan transkripsi virus E2 Siklus pertumbuhan dan pematangan virus E4 Transformasi virus E5 Onkoprotein, berikatan dengan p53 E6 Onkoprotein, berikatan dengan pRb E7 Mengkode protein kapsid mayor L1 Mengkode protein kapsid minor L2 ________________________________________
Gravitt PE, Shah KV. Cervical cancer: from Ethiology to Prevention 2004

Genome HPV 16

Human Papilloma virus (hijau) dilihat dengan teknik imunofluoresens pada sel epitel serviks

DNA HPV yang tampak dengan pemeriksaan In situ hybridization (pink) dengan sitokeratin yang berwarna hijau

HPV
Virus DNA pita ganda yang tidak berenvelop1
>120 yang telah teridentifikasi2 ~3040 tipe anogenital2,3 ~1520 tipe onkogenik*,2,3 Tipe HPV 16 dan 18 mayoritas penyebab kanker serviks di seluruh dunia4 ~15-20 tipe nononkogenik** Tipe HPV 6 dan 11 yang paling banyak berhubungan dengan external anogenital warts3
*High risk; ** Low risk

1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: Lippincott-Raven; 2001:21972229. 2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab Med. 2003;127:930934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect Dis. 2002;35(suppl 2):S210S224. 4. Muoz N, Bosch FX, Castellsagu X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278285.

Patogenesis infeksi HPV

TINGKAT PEJAMU:
Pejamu adalah manusia, dapat latent, subklinik atau klinik. Merupakan virus keratinosite Masuk tubuh melalui epitel skuamosa yang luka lecet / luka mikro. Melalui epitel skuamosa yang immatur. Pada servik didaerah T-zone.

Patogenesis infeksi HPV.2

TINGKAT SELULER:
Menempel pd permukaan sel Penetrasi melalui membran plasma Uncoating dari virus Transkripsi (pd.manusia) DNA -> mRNA Translasi mRNA HPV menjadi protein virus (E,L) Replikasi, assembly partikel HPV Maturasi partikel HPV (menular) Partikel HPV dilepaskan dari sel target.

Patogenesis infeksi HPV.3

Produk protein onkogen E6 dan E7 dari HPV risiko tinggi (16, 18) mengganggu aktifitas pengaturan siklus sel. Terjadi pengikatan/mutasi dari gen supresor tumor (P53 dan Rb) sehingga menjadi tidak aktif. Terjadi perkembangan sel yang sudah mengalami mutasi -> karsinoma

Perubahan spektrum epitel skuamosa serviks yang disebabkan oleh infeksi HPV
Normal Cervix HPV Infection / CIN* 1 CIN 2 / CIN 3 / Cervical Cancer

*CIN = cervical intraepithelial neoplasia

Adapted from Goodman A, Wilbur DC. N Engl J Med. 2003;349:15551564. Copyright 2003 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. Adapted with permission.

HPV Infection and Life Cycle1

Cervical Surface
Mature Squamous Layer Squamous Layer

Shedding of VirusLaden Epithelial Cells

Viral Assembly (L1 and L2) Viral DNA Replication (E6 and E7) Episomal Viral DNA in Cell Nucleus (E1 and E2, E6 and E7) Infection of Basal Cells (E1 and E2)

. . .

.
.

Parabasal Cells

Basal (Stem) Cells Basement Membrane

Normal Epithelium

Infected Epithelium

1. Frazer IH. Nature Rev Immunol. 2004;4:4654. Adapted with permission from Nature Reviews Immunology 2004 Macmillan Magazines Ltd.

Perkembangan penyakit
Time
Months Years

Normal epithelium

HPV infection; koilocytosis

CIN I

CIN II

CIN III

Carcinoma

Low-grade squamous intraepithelial lesions (LSILs)

High-grade squamous intraepithelial lesions (HSILs)

Jalur transmisi infeksi HPV

Manifestasi klinik dari infeksi HPV

Disease
Cervical cancer

HPV Type
HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 59, 68, 73

Transmission
Sexual

Cancer of vulva, vagina, anal canal, penis Anogenital warts Juvenile-onset RRP

HPV 16 and others HPV 6, 11 HPV 6, 11

Sexual Sexual Mother-child, at birth

Adult-onset RRP
Cutaneous warts Focal epithelial hyperplasia of the oral cavity

HPV 6, 11
HPV 1, 2, 3, 4, 10 and others HPV-13, 32

Unclear
Nonsexual contact Nonsexual contact

Adapted from Infectious Diseases, D.Armstrong, J.Cohen, Mosby; 1999; 8:6.3.

Terdapat 4 tipe HPV yang mempunyai arti klinis

HPV 16 and 18 Menyebabkan 25% lesi derajat rendah (CIN 1) Menyebabkan ~70% lesi derajat tinggi (CIN 2/3) and kanker HPV 16 squamous cell carcinoma HPV 18 adenocarcinoma
HPV 6 and 11 Menyebabkan ~10-15% CIN 1 Menyebabkan lebih 90% genital warts

Infeksi HPV pada serviks

Kondiloma

Lesi derajat rendah

Lesi derajat tinggi

Kanker serviks

Perkembangan penyakit akibat infeksi HPV

Definitive Efficacy

0 to 1 Year

0 to 5 Years Persistent Infection CIN 2/3 or AIS

Up to 20 Years Cervical Cancer

Initial HPV

Infx
CIN 1

Cleared HPV Infection

Epidemiologi Infeksi HPV

Tipe HPV yang terbanyak pada Lesi derajat tinggi dan Kanker Serviks: Prevalensi kumulatif berdasarkan daerah
HPV 16 HPV 18 HPV 45 HPV 31, 33 Other

45.8%

52.6%

North America

Europe 31.4%

36.9%

32.1%

Southeast Asia CS* America Africa

*CS = Central and South Clifford GM, Smith JS, Aguado T, Franceschi S. Br J Cancer. 2003:89;101105.

Prevalensi infeksi HPV pada kanker serviks di seluruh dunia*

14.6

Tipe HPV 16

69.7 25.7

18
45

North America/ Europe

31 33 52

17

52.5

67.6 12.6

South Asia

58
lain2

Northern Africa
57

Central/South America
*A pooled analysis and multicenter case control study (N = 3607) Muoz N, Bosch FX, Castellsagu X, et al. Int J Cancer. 2004;111:278285.

Estimated World Burden of HPV-Related Disease and Diagnoses

80% in developing country
Cervical cancer: 0.500 million in 20021 High-grade precancerous lesions: 10 million2 Low-grade cervical lesions: 30 million2

Genital warts: 30 million3

HPV infection without detectable abnormalities: 300 million2

1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. CA Cancer J Clin. 2005;55:74108. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1 22. 3. World Health Organization. WHO Office of Information. WHO Features. 1990;152:16.

Kontribusi HPV16 & HPV18 Semakin berat tipe lesi berbagai tipe lesi semakin besar prevalensi
dari HPV tipe 16 dan 18
100%

75%

70.7%
50%

50%

25%

25%

27.5%

0% Abnormal Pap smear* CIN1* CIN2 Cervical Cancer

Prevalence of HPV types 16/18 Prevalence of oncogenic HPV types beyond 16/18
*Clifford 2005. Muoz 2003.

Bukti-bukti adanya hubungan antara HPV dan Karsinoma Serviks

Meisels (1977) pertama kali menemukan adanya persamaan antara sel-sel pd kondiloma akuminata dgn lesi prekursor KS berupa: - inti membesar, permukaan irreguler, hiperkromatik - Adanya perinuklear halo. Elektron mikroskop, dijumpai partikel virus Teknik Hibridisasi -> DNA virus positif. Polymerase Chain Reaction (PCR) -> 90% Wanita PHS-HPV -> dlm 24 bulan 30% -> HGSIL Insiden CIN tinggi pada wanita dgn sitologi dan kolposkopi normal tapi mengandung infeksi HPV 16,18

Faktor Risiko Terjadinya Kanker Srviks

Faktor yang berhubungan dengan perkembangan kanker serviks

Infeksi virus kanker 1980 : HPV adalah penyebab utama pada kanker serviks (KS) DNA HPV pada sel serviks pasien KS Protein HPV pada serum pasien KS Adanya Abs HPV stadium & prognosis

Faktor yang berhubungan dengan perkembangan kanker serviks

Paritas tinggi/multiparitas Ras dan etnik Kontrasepsi hormonal Penyakit hubungan seksual Merokok

Munoz N, Castellasague X. Vaccine. Vol 24(Suppl 3), 2006

SKRINING HPV

HPV profile Hybrid capture (HC) PCR (polymerase chain reaction) Sitologi : Pap smear, Thin prep, Pap net

PENCEGAHAN KARSINOMA SERVIKS Pencegahan Primer

Diberikan sebelum terkena infeksi/penyakit contoh : edukasi, menghindari infeksi HPV, menghindari faktor risiko dan vaksinasi.

Pencegahan Sekunder
Diberikan kepada yang sudah terkena infeksi/penyakit, untuk menghentikan proses perjalanan penyakit contoh : skrining (IVA, pap smear, HPV DNA dan Pengobatan Lesi Prakanker)

Prevalensi HPV tidak 100% ditemukan pada wanita dengan kelainan sitologik, termasuk kanker serviks invasif, karena :

Gagalnya mendeteksi HPV akibat pengambilan sampel tidak adekuat Misklasifikasi sitopatologik Adanya tipe HPV yang tidak dikenali Tipe HPV tidak teramplifikasi oleh primer PCR yang dipakai Putusnya segmen genomik target sehingga tidak dapat diamplifikasi oleh PCR.

CYTOLOGY CLASSIFICATIONS

Class I (Pap) Normal (Displasia) Normal (CIN)

Class II
Mild Inflamatory

Class III
Mod DysplaSev

Class IV

Class V

Cis
Cancer

sia CIN III Cancer

Atypia

CIN I

CIN II

Koilocytosis

WNL (TBS .88)

Benign Cellular Changes

AS CUS

LGSIL

HGSIL

HGSIL

Carcinoma

NEGATIF (TBS 2001)

AS CUS

LGSIL

HGSIL

HGSIL

Carcinoma

Management Precancer/cancer Lesion

Management Precancer/cancer lesion

Management precancer lesion

Management precancer lesion

Manage per For Changed Diagnosis

Manage per For Changed Diagnosis

Alur Pemeriksaan IVA

Inspekulo

I. Curiga kanker Tidak curiga kanker

II. SSK ?

Biopsi
Tidak tampak SSK Pap Smir
Semua tahap ini dapat dilakukan Bidan/Perawat terlatih,Pada tindakan BIOPSI perlu bantuan Negatif DOKTER

Tampak SSK

III. IVA
Positif

Alur Pemeriksaan IVA Inspekulo Servik

NORMAL

Positif :Bercak putih

Curiga kanker

Ulang berkala

Pap Smir

Terapi KRIOTERAPI

RUJUK

Biopsi
Semua tahap ini dapat dilakukan oleh Bidan/Perawat terlatih, Pada tindakan BIOPSI perlu bantuan DOKTER

TERAPI NIS

NIS II, III

- 54,1% REMISI -24,4% PERSISTEN -- 21,5% DITERAPI

NIS I

PERSISTEN SELAMA 2 TH PROGRESIF DERAJAD & UKURAN

TERAPI

TERAPI

PEMILIHAN TERAPI

LUAS LESI LETAK LESI DERAJAD LESI KONDISI PASIEN FASILITAS

BEDAH EKSISI

DESTRUKSI LOKAL (ABLASI)

PENATALAKSANAAN NIS

BEDAH EKSISI -LEEP -LLETZ -KONISASI -HISTEREKTOMI

DESTRUKSI LOKAL (ABLASI) -KRIOTERAPI -ELEKT.KOAGULASI -CO2 LASER

IMMUNOTERAPI

OBSERVASI

PENATALAKSANAAN NIS

KONISASI HISTEREKTOMI

INVASIF

KONSERVATIF
30 TAHUN RAWAT JALAN ANESTESI LOKAL/ TANPA ANESTESI (ABLASI) USIA MUDA REPRODUKSI +

 Usaha pengobatan dengan cara mendinginkan bagian tubuh yang sakit sampai suhu dibawah nol derajad Celcius. Pada suhu < 20 derajad Celcius, sel-sel jaringan akan mengalami nekrosis.

Alat Krio-terapi

1. Cryogun (pegangan)

2. Probe
3. Pipa yg dihubungkan dengan tabung gas N2O.

Cryotherapy equipment

Cryo gun
Liquid gas : CO2 or NO2 Water soluble lubricating gel Disinfectant Vaginal speculum Acetic acid 3 5 % Colposcope

Probes

Probe yang sudah diolesi gell, akan ditempelkan pada Lesi yang lokasinya sudah diketahui sebalumnya

Probe sudah ditempelkan dan dialiri gas N2O selama 5 menit

Penampakan setelah probe diangkat

ELEKTROKOAGULASI

Probe elektrokoagulator

Tindakan Elektrokoagulasi

Tindakan Elektrokoagulasi

TERAPI NIS DENGAN EKSISI

LEEP ( Loop Electrosurgical Excision Procedure) : Diatermi loop LLETZ ( Large Loop Excisional Transformation Zone) KONISASI : KONISASI COLD KNIFE KONISASI DIATERMI LOOP (LLETZ) KONISASI LASER HISTEREKTOMI

ISGO Vaccination Guidelines

1. Diperlukan informasi dan persetujuan yang bersangkutan 2. Vaksin diberikan pada kelompok umur 11-55 tahun dan dapat dikelompokkan menjadi : a). Kelompok 10-12 tahun (Sekolah Dasar); b) 13-15 tahun (SMP) dan c) 16 25 tahun (SMA atau Pendidikan Tinggi); d) 26-55 tahun. 3. Pada usia 26 55 tahun dapat diberikan setelah hasil tes Pap (-) dan IVA (-)

4. Di luar itu dapat di jaring dari wanita yang datang ke fasilitas kesehatan anak atau obstetri dan ginekologi. 5. Vaksinasi pria tidak diperlukan karena tidak cost effective 6. Vaksin dapat diberikan minimal oleh dokter 7. Pemeriksaan identifikasi DNA (Hibrid capture) tidak diperlukan sebelum vaksinasi

8. Vaksin diberikan 3 suntikan, pada bulan 0, 1-2 bulan setelah bulan pertama, dan 6 bulan setelah penyuntikan pertama 9. Booster belum diperlukan (estimasi 10 tahun) 10. Wanita dengan penyakit yang mengganggu imunitas (immunosupression) dapat diberikan perlindungan dengan vaksin 11. Wanita dengan riwayat terinfeksi HPV atau lesi prakanker dapat diberikan meskipun efektivitas lebih rendah 12. Dapat diberikan pada wanita hamil dan menyusui. 13. Efek samping minimal dan paling sering nyeri di tempat suntikan

Konseling

1. Vaksinasi hanya untuk pencegahan dan bukan untuk pengobatan

2. Vaksinasi bila diberikan pada yang sudah mendapat infeksi atau lesi prakanker hasilnya kurang efektif.