qqPrescriber Update Articles

Adverse Reaction Reminder: Tardive Dyskinesia

Web site: March 2013 Prescriber Update 2013;34(1):4-5
http://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/Mar2013TardiveDyskinesia.htm

DEFINISI : Tardive Diskinensia adalah gerakan tak terkendali dari lidah, bibir, wajah, badan, dan ekstremitas yang terjadi pada pasien yang diobati dengan jangka panjang obat antagonis dopaminergik. Meskipun mereka terkait dengan penggunaan neuroleptik, TDs ternyata ada sebelum pengembangan agen tersebut. Orang dengan skizofrenia dan gangguan neuropsikiatri lainnya sangat rentan terhadap perkembangan TDs setelah terpapar neuroleptik konvensional, antikolinergik, racun, zat penyalahgunaan, dan agen lainnya. Dan yang paling penting, kondisi ini sering non-reversibel dan sulit diobati. ETIOLOGI : TD dapat disebabkan oleh pengobatan jangka panjang dengan antagonis dopamin. Hal ini juga dapat disebabkan oleh potensi tinggi dan neuroleptik tradisional-potensi rendah, termasuk formulasi depot long-acting (misalnya, dekanoat dan enanthate). Amisulpride telah dikaitkan dengan TD tetapi secara umum, baru agen antipsikotik atipikal, termasuk olanzapine dan risperidone (dan paliperidone metabolit ), tampaknya membawa lebih sedikit risiko TD. The antiemetik metoclopramide, sebuah reseptor dopamin D2 antagonis kuat, dapat menyebabkan TD, terutama pada pasien usia lanjut. TDs juga telah dilaporkan dengan penggunaan antihistamin, fluoxetine, amoxapine (antidepresan trisiklik), dan agen lain

Category Antipsychotic agents (ie, neuroleptics)

Agents Butyrophenones: droperidol, haloperidol, dibenzodiazepines, loxapine

Diphenylbutylpiperidines: pimozide

Indolones: molindone

Phenothiazines: chlorpromazine, fluphenazine, mesoridazine, perphenazine, thioridazine, trifluoperazine

Thioxanthenes: thiothixene

Newer atypical antipsychotic agents (sporadically linked to TDs)

Olanzapine

Quetiapine

Risperidone

Paliperidone

Amisulpride

TD = tardive dyskinesia.

Category Anticholinergics

Agents Benzhexol

Biperiden

Ethopropazine

Orphenadrine

Procyclidine

Antidepressants

MAOIs: phenelzine

SSRIs: fluoxetine, sertraline

Trazodone

TCAs: amitriptyline, amitriptyline-perphenazine, amoxapine, doxepin, imipramine

Antiemetics

Metoclopramide

Prochlorperazine

Antiepileptic drugs

Carbamazepine

Ethosuximide

Phenobarbital

Phenytoin

Antihistamines Antihistaminic decongestants Antimalarials Antiparkinson agents

Various Combinations of antihistamines and sympathomimetics Chloroquine Bromocriptine

Carbidopa-levodopa

Levodopa

Anxiolytics Biogenic amines

Alprazolam Dopamine

Mood stabilizers Oral contraceptives Stimulants

Lithium Estrogens Amphetamine

Methylphenidate

Caffeine

MAOI = monoamine oxidase inhibitor; SSRI = selective serotonin reuptake inhibitor; TCA = tricyclic antidepressant.

Mekanisme yang tepat tidak sepenuhnya dipahami. Namun, tardive dyskinesia umumnya diyakini akibat dari blokade jangka panjang reseptor D2 dopamin di jalur nigrostriatal. Hasil blokade ini peningkatan sensitivitas dan berlimpahnya reseptor dopamin, menghasilkan gerakan diubah. Telah diperkirakan bahwa 15-30% orang di antipsikotik jangka panjang mungkin akan terpengaruh oleh dyskinesia dyskinesia1. Jumlah ini jauh lebih tinggi dengan penggunaan generasi pertama ('khas') antipsikotik, dari generasi kedua ('atipikal') antipsikotik. Namun, penggunaan antipsikotik atipikal tidak mengecualikan kemungkinan pengembangan tardive dyskinesia. faktor genetik Sebuah dasar genetik untuk TD belum diidentifikasi. Secara khusus, polimorfisme fungsional dari gen penyandi manusia glutation Stransferase P1 (GSTP1) tidak tampak berhubungan dengan TD. [21] Selain itu, CYP3A4 dan CYP2D6 polimorfisme gen yang tampaknya tidak berhubungan dengan TD. [22] TD memiliki dikaitkan dengan polimorfisme dari reseptor dopamin D3 Ser9Gly [23] dan dari 2A serotonin [1] dan 2C gen reseptor [23, 1]. Laporan asosiasi antara TD dan polimorfisme nikotinamida adenin dinukleotida fosfat (NADPH) kina oxidoreductase 1 (NQO1) dan superoksida dismutase 2 (SOD2, MnSOD) gen belum konsisten telah dikonfirmasi oleh penelitian selanjutnya. [24]

Faktor risiko lain untuk pengembangan tardive dyskinesia termasuk bertambahnya usia, riwayat penyalahgunaan alkohol atau bahan, cacat perkembangan, dan gejala ekstra-piramidal pada inisiasi terapi. Risiko juga lebih tinggi pada wanita pasca-menopause. Di Selandia Baru, 17 kasus tardive dyskinesia dilaporkan ke Pusat Pemantauan Efek Samping (CARM) antara Januari 2000 dan Desember 2012. Mayoritas kasus dikaitkan dengan risperidone (8 laporan). Sebanyak 13 kasus terkait dengan penggunaan antipsikotik atipikal, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan obat lain yang diketahui terkait dengan pengembangan tardive dyskinesia. Peningkatan pelaporan tardive dyskinesia dengan antipsikotik atipikal antipsikotik khas selama mungkin karena peningkatan penggunaan antipsikotik atipikal dan meningkatnya kesadaran efek samping yang mungkin.

Patofisiologi
Disfungsi ekstrapiramidal Untuk sebagian besar dari abad yang lalu, gangguan gerak (yaitu, gerakan adventif abnormal) telah dikategorikan sebagai EPSS disebabkan oleh lesi dari sistem ekstrapiramidal dari sistem saraf pusat (SSP). Sistem piramidal, mengontrol gerakan sukarela, termasuk jalur anatomi yang tepat dari korteks ke otot. Sebuah contoh gangguan klasik dari sistem piramida adalah stroke, mengakibatkan kelumpuhan ekstremitas. Kortikospinalis lesi di atas decussation piramida biasanya mengakibatkan kelumpuhan pergerakan kehendak dari setengah kontralateral tubuh dan postur tetap dengan fleksi ekstremitas atas dan ekstensi dari ekstremitas bawah. Bilateral kortikospinalis lesi pons atas dan otak tengah biasanya menyebabkan perpanjangan semua 4 ekstremitas dan decerebrate kekakuan dengan dorsofleksi dari tulang belakang leher dan torakolumbalis. Lesi unilateral dari pons atas dan otak tengah sering mengakibatkan perpanjangan lengan ipsilateral dan kaki.

Sebaliknya, ekstrapiramidal bermotor hasil kegiatan dalam gerakan otomatis dan statis, kegiatan gerakan postural yang tidak terlihat (lihat Tabel 1 di bawah). Sistem ekstrapiramidal meliputi berteori koneksi dalam ganglia basal, sistem striatopallidonigral, dan struktur lain dari sistem saraf pusat yang berkontribusi terhadap pengaturan gerakan, termasuk inti batang otak terkait dan otak kecil. Tabel 1. Karakterisasi klasik Sistem Piramid dan ekstrapiramidal
Characteristic Anatomy Pyramidal Precisely demarcated pathways from cortex to muscle Voluntary Extrapyramidal Hypothesized pathways among basal ganglia and other structures of the central nervous system Involuntary

Physiologic movements Pathologic movements

Paralysis, paresis, hyperreflexia, and spasticity

Akathisia, athetosis, ballismus, chorea, dystonia, myoclonus, stereotypy, tic, and tremor

Gangguan klasik dari sistem ekstrapiramidal meliputi berbagai gangguan gerakan spontan. Beberapa gangguan gerak meliputi dyskinesias seperti akatisia, chorea, dystonia, myoclonus, stereotypy, tic, dan tremor. Patofisiologi gangguan ekstrapiramidal telah diperdebatkan dengan alasan bahwa beberapa gangguan ini mungkin tidak melibatkan lesi ganglia basal dan, di samping itu, mungkin tidak disengaja. Karena masalah yang melekat dalam konsep sistem ekstrapiramidal, hati-hati harus dilakukan dalam klasifikasi gangguan gerak sebagai EPSS, dan pendekatan baru untuk klasifikasi gangguan gerak dapat membantu. Bradikinesia dibandingkan hyperkinesia Tardive adalah jenis gangguan gerakan yang dibagi menjadi bradykinesias dan hyperkinesias. Bradykinesias ditandai dengan kelambatan normal (misalnya, kekakuan), kesulitan memulai dan mengakhiri tindakan, dan ekspresi wajah bertopeng pasien dengan penyakit Parkinson. Hyperkinesias adalah gerakan tanpa tujuan, termasuk akatisia, chorea, dystonia, myoclonus, stereotypy, tic, dan tremor.

Biner ini klasifikasi gangguan gerak didasarkan pada fenomenologi diamati, etiologi, dan topografi. Praktisi dan peneliti dapat dikacaukan oleh pendekatan ini untuk klasifikasi dan mungkin lebih cenderung menggunakan tayangan klinis. Metode analisis data, termasuk regresi linier dan logistik, analisis fungsi diskriminan linear, analisis faktor, analisis faktor terbalik, pendekatan pohon, analisis cluster dinamis, dan analisis komponen utama, dapat memfasilitasi klasifikasi gangguan gerak. Sistem dopamin Meskipun patofisiologi TD tidak dipahami dengan baik, hipotesis bahwa blokade dopamin pusat memainkan peran dalam patogenesis kondisi ini. Hal ini juga hipotesis bahwa gerakan hasil gangguan akut, sebagian, dari blokade reseptor dopamin dengan antagonis dopamin. Beberapa mekanisme telah diusulkan oleh TD yang dapat berkembang, termasuk yang berikut: Striatal dopamin reseptor supersensitivity mungkin bertanggung jawab Kronis dopamin blokade dapat mengakibatkan upregulation reseptor dopamin tanggap Supersensitivity Kompensasi reseptor dopamin dapat berkembang setelah blokade jangka panjang, blokade jangka panjang reseptor D2 dopamin di ganglia basal oleh antagonis D2 dopamin (misalnya, neuroleptik) dapat menghasilkan TD Ketika dopamin D2-blokade reseptor berkurang (bahkan sedikit), respon berlebihan dari dopamin postsynaptic D2-reseptor (bahkan konsentrasi rendah dopamin) dapat mengakibatkan Rasa malu striatal dari jalur talamokortikal dari ketidakseimbangan D1 dan D2 reseptor mungkin terlibat Neurodegeneration sekunder untuk peroksidasi lipid atau mekanisme excitotoxic mungkin bertanggung jawab Meskipun reseptor D2 dopamin secara tradisional telah terlibat dalam patogenesis TD, ada bukti yang meningkat untuk menunjukkan bahwa pada beberapa individu, dopamin D3, D4, dan D5 reseptor yang terlibat. Kemungkinan besar, sifat genetik menghasilkan kerentanan terhadap TD ketika individu yang rentan terkena agen tertentu. Misalnya, polimorfisme MSCI dari gen reseptor dopamin D3 telah dikaitkan dengan perkembangan TD. Dukungan untuk hipotesis bahwa TD mungkin timbul dari blokade reseptor dopamin postsynaptic di ganglia basal dan bagian lain dari otak ada dalam bentuk efek menguntungkan

dari peningkatan dosis neuroleptik untuk beberapa pasien dengan TD. Jadi, antagonis dopamin dapat menutupi TD. Peningkatan transportasi dopamin (DAT) serapan setelah pengobatan dengan quetiapine telah dilaporkan dengan perbaikan TD pada wanita 67 tahun. [6] Nikotin mungkin memainkan peran dalam patofisiologi TS. Perokok tampaknya memiliki peningkatan metabolisme antagonis D2 dopamin. Agonis nicotinic muncul untuk meredakan dyskinesias pada beberapa orang dengan sindrom Tourette, kondisi yang ditandai oleh kehadiran motor dan phonic tics. Hubungan antara TD dan penggunaan rokok dan agonis nikotinat lainnya masih harus diklarifikasi. Hasil dari studi hewan menunjukkan kemungkinan bahwa nikotin mungkin berguna untuk meningkatkan TD terkait dengan penggunaan antipsikotik. [7] Tan dkk melaporkan korelasi terbalik kadar plasma dari faktor neurotropik yang diturunkan dari otak dan gerakan dyskinetic pada orang dengan skizofrenia yang memiliki TD. [8] Dengan demikian, faktor neurotropik yang diturunkan dari otak tampaknya memiliki efek perlindungan pada sistem saraf terhadap TD dengan orang dengan skizofrenia. Modestin dkk mengamati bahwa kursus berfluktuasi penyakit ciri orang dengan TD. Mereka juga melaporkan bahwa panjang penyakit sangat berkorelasi dengan perkembangan TD. [9] Bishoi dkk mencatat bahwa kurkumin, antioksidan, dapat mencegah perkembangan dyskinesias diinduksi pada hewan dengan obat yang menghalangi reseptor dopamin. [10] Sistem reseptor Adenosinergic Bishnoi dkk memberikan bukti keterlibatan sistem reseptor adenosinergic dalam pengembangan TD pada hewan pengerat [11] Haloperidol diinduksi gerakan hampa mengunyah, gerakan orofacial, dan stereotypies wajah pada tikus.. Perubahan ini terbalik setelah pengobatan dengan adenosin atau kafein. Temuan ini memberikan bukti bahwa adenosin, suatu neurotransmitter inhibisi utama dalam SSP, memainkan peran dalam TD. Selain itu, hasil ini menunjukkan agen terapi yang potensial untuk uji klinis.

PENGOBATAN : Salah satu efek samping dari obat-obatan psikoaktif adalah tardive dyskinesia (TD), gangguan gerakan yang mirip dengan sindrom Tourette. Peneliti medis sedang berusaha beberapa metode untuk mengobati gangguan, termasuk mengubah obat pasien yang terkena dampak atau menggunakan berbagai macam obat. Perawatan yang paling efektif adalah pencegahan - atau menghentikan pengobatan meskipun gejala tardive dyskinesia mungkin bertahan. Obat benzodiazepine Obat benzodiazepin pertama adalah chlordiazepoxide hidroklorida, yang dipasarkan selama bertahun-tahun oleh perusahaan Hoffman-LaRoche bawah nama merek Librium. Ini pada dasarnya adalah obat penenang yang berfungsi sebagai anti-convulsant dan relaksan otot. Obat tradisional telah digunakan untuk mengobati insomnia, kejang dan bahkan serangan kecemasan. Meskipun tidak ada efek samping yang berbahaya dari penggunaan jangka pendek, penggunaan jangka panjang dapat menyebabkan resistensi obat dan ketergantungan. Penggunaan obat-obatan seperti dalam kombinasi dengan alkohol atau depresan lain juga dapat memperbesar efek. Studi yang dilakukan di India dan Israel gagal menunjukkan adanya perubahan yang cukup pada pasien tardive dyskinesia ketika benzodiazepine digunakan sebagai pengobatan tambahan, meskipun tidak ada subjek dalam penelitian yang dilaporkan efek samping. Salah satu bagian dari studi ini menyarankan bahwa pasien tardive dyskinesia beberapa mungkin menerima manfaat kecil dari penggunaan benzodiazepine, tapi secara keseluruhan, hasilnya tidak membenarkan penggunaannya secara rutin.

CLOZAPINE
Secara khusus, clozapine telah direkomendasikan sebagai pengobatan untuk pasien dengan TD yang membutuhkan antipsikotik. Manfaat clozapine dihubungkan dengan afinitasnya terhadap reseptor D4. Namun, risperidone dan clozapine mungkin tidak efektif dalam mengobati gejala negatif dan positif pada beberapa pasien. Pengobatan dengan clozapine memerlukan evaluasi hematologi rutin untuk menghindari agranulositosis fatal.

Agen terapeutik lainnya yang ada beberapa dukungan anekdotal termasuk vitamin E, levodopa, benzodiazepin, toksin botulinum, reserpin, tetrabenazine, dan agen dopamin depleting. Ondansetron, selektif 5-hydroxytryptamine-3 antagonis, telah membantu beberapa individu dengan TD. Penghentian terapi antikolinergik dapat meredakan TD. Sebuah strategi kontroversial untuk mengobati TD adalah untuk melanjutkan atau meningkatkan dosis antagonis dopamin.

Keprihatinan khusus dengan penghentian antagonis dopamin Penghentian mendadak antagonis dopamin dapat menyebabkan eksaserbasi akut gejala (yang mungkin dikendalikan oleh obat-obatan). Oleh karena itu, hati-hati harus dilakukan dalam mengurangi dan menghentikan pengobatan. Kondisi yang mengancam jiwa, seperti sindrom neuroleptik ganas, situasi yang luar biasa di mana penghentian segera dapat dibenarkan. Penghentian mendadak pengobatan dengan antagonis dopamin dapat memicu psikosis kemerahan dengan delusi, halusinasi, dan perilaku bunuh diri atau pembunuhan. Bila mungkin, adalah lebih baik untuk lancip dosis perlahan (sebesar 10% kenaikan dari dosis asli) sambil mengamati erat pasien untuk eksaserbasi gejala psikotik. Jumlah penghentian seringkali sulit atau mustahil bagi orang-orang yang TD telah dirawat farmakologi. Beberapa pasien membutuhkan dosis kecil antagonis dopamin pada basis jangka panjang. Mereka mungkin memerlukan rawat inap jika antagonis dopamin dihentikan sepenuhnya.
Pemeriksaan Optimalnya pengelolaan tardive dyskinesia (TD) melibatkan diagnosis dan perawatan kondisi yang menyerupai TD (misalnya, gangguan kejang, sifilis, penyakit tiroid, dan penyakit Wilson). Pemeriksaan dapat mencakup studi laboratorium yang dipilih, serta modalitas pencitraan seperti computed tomography (CT), magnetic resonance imaging (MRI), atau tomografi emisi positron (PET).

Blepharospasm Dyskinesia harus dievaluasi dengan electroencephalography (EEG) dan evaluasi oftalmologi lengkap termasuk pemeriksaan slit-lamp untuk menyingkirkan cincin Kayser-Fleischer penyakit Wilson.

Laboratorium Studi Defisiensi ceruloplasmin serum karena gen transporter tembaga yang abnormal ciri penyakit Wilson. Koleksi tembaga Urine mungkin abnormal. Selain itu, tes fungsi hati dan transaminase hati mungkin abnormal. Juga, periksa transporter gen tembaga pada pasien yang penyakit Wilson diduga.

Selain itu, tes berikut mungkin cocok:

Tes fungsi tiroid untuk mengecualikan disfungsi tiroid Serum biokimia, tembaga serum, serum ceruloplasmin, tes fungsi tiroid, dan serologi sifilis untuk mengevaluasi blepharospasm dyskinesia Penyakit jaringan ikat tes skrining untuk mengecualikan lupus eritematosus sistemik dan vaskulitid lainnya Sel darah merah (RBC) menghitung untuk mengecualikan polisitemia vera rubra Tingkat kalsium serum CT, MRI, dan PET Temuan dari otak CT dan MRI biasanya normal pada pasien dengan TD. Namun demikian, studi-studi pencitraan dapat membantu dalam diagnosis diferensial. Pada penyakit Huntington, atrofi nukleus berekor umumnya terlihat pada CT dan MRI otak. Pada sindrom Fahr, kalsifikasi sering terlihat di otak, terutama di ganglia basal. Hasil pencitraan juga dapat mengecualikan neoplasma dan serebral infark.

Pencitraan fisiologis (misalnya, PET) pasien dengan TD dapat menunjukkan metabolisme glukosa meningkat dalam globus pallidus dan gyrus precentral. PET dapat membantu membedakan gangguan TD dan lainnya dengan sedikit perubahan struktural otak kotor [17] dari gangguan dengan temuan karakteristik pada pencitraan neuronuclear. [47, 48] Peningkatan penyerapan transporter dopamin (DAT) diverifikasi oleh PET telah mengikuti administrasi quetiapine untuk seorang wanita 67 tahun seiring dengan penurunan TD. [6]

Spektroskopi resonansi magnetik Proton telah menunjukkan kerusakan saraf di bagian kiri lenticular inti dalam kelompok pasien dengan TD.

GEJALA : . Dyskinesia berarti "tertunda" dan tardive berarti "gerakan abnormal."

Gejala yang paling umum termasuk wajah meringis dan rahang berayun, gerakan berulang seperti mengunyah, memukul bibir dan lidah menyodorkan, gerakan tak terkendali dari lengan, kaki, jari tangan dan kaki, dan gerakan bergoyang pinggul dan trunk.

Gejalanya bisa berupa gerakan acak seluruh tubuh, tetapi terutama mempengaruhi otot-otot wajah. Berikut ini adalah gejala dipecah menjadi kategori:

Gejala pada wajah : -menjulurkan lidah -mengecap-ngecap bibir -Gerakan mengunyah vertikal atau horizontal di rahang -distorsi alis -merengut -mengedipkan mata

Gejala pada batang tubuh : -Hip rocking -Kontraksi diafragma tidak teratur -kepala mengangguk-angguk Rocking tubuh bagian atas bahu mengangkat bahu

Gejala pada ekstremitas : -pergerakan jari seperti sedang bermain piano -rotasi dan fleksi gerakan pergelangan tangan -Gerakan cap kaki