PENGOBATAN IBU DENGAN OBAT ANALGESIK OPIOID DAN RESIKO BAYI LAHIR CACAT

S. Cheryl Broussard, PhD; Sonja A. Rasmussen, MD, MS; Reefhuis Jennita, PhD; Jan M. Friedman, MD, PhD; Jann W. Michael, PharmD; Tiffany Riehle-Colarusso, MD, MSE; Margaret A. Honein , PhD, MPH, untuk Studi Nasional Pencegahan Bayi Lahir Cacat. TUJUAN: Kami memeriksa apakah pengobatan opioid pada ibu antara 1 bulan sebelum hamil dan trimester pertama dikaitkan dengan bayi lahir cacat. STUDI DESAIN: Studi Nasional Pencegahan bayi lahir cacat (1997 sampai 2005) adalah berbasis populasi yang sedang berlangsung studi kasus-kontrol. Kami memperkirakan disesuaikan rasio perbandingan (OR) dan interval kepercayaan 95% (CIS) untuk kategori lahir cacat dengan setidaknya 200 kasus bayi atau setidaknya 4 kasus. HASIL: penggunaan terapi opioid dilaporkan sebesar 2,6% dari 17.449 kasus ibu dan 2,0% dari 6701 kontrol ibu. Pengobatan secara statistik bermakna dikaitkan dengan cacat septum conoventricular (OR, 2.7; 95% CI, 1,1-6,3), atrioventrikular cacat septum (OR, 2.0; 95% CI, 1,2-3,6), sindrom hipoplasia jantung kiri (OR, 2.4; 95 % CI, 1,4-4,1), spina bifida (OR, 2.0; 95% CI, 1,3-3,2), atau gastroschisis (OR, 1,8, 95% CI, 1,1-2,9) pada bayi. KESIMPULAN: Konsisten dengan beberapa penyelidikan sebelumnya, penelitian kami menunjukkan adanya hubungan antara pengobatan ibu dengan analgesik opioid dan cacat lahir tertentu. Informasi ini harus dipertimbangkan oleh perempuan dan dokter mereka yang membuat keputusan pengobatan selama kehamilan.

Kata

kunci:

analgesik, dan

lahir risiko

cacat, cacat

pengobatan, lahir. Am J

opioid, Obstet

kehamilan Gynecol

Kutip artikel : Broussard CS, Rasmussen SA, Reefhuis J, et al. Ibu pengobatan dengan analgesik opioid 2011; 204:314 e1-11.. PENGANTAR cacat lahir Mayor mempengaruhi hampir 3% dari 4 juta kelahiran hidup masing masing antara 1-3 tahun dan merupakan penyebab utama kesakitan bayi. cacat jantung bawaan (PJK) adalah salah satu cacat lahir yang paling umum, mempengaruhi hampir 1% kelahiran di AS, dan merupakan penyumbang utama kematian bayi terkait dengan kelahiran cacat. analgesik opioid adalah obat resep kuat yang merupakan andalan untuk pengobatan nyeri yang parah. Opioid sering digunakan dalam kombinasi dengan analgesik nonopioid, seperti acetaminophen, dan dosis rendah juga merupakan komponen dari beberapa studi sebagai penekan batuk. sebelumnya telah menunjukkan bahwa penggunaan analgesik opioid dan pelecehan telah meningkat dalam akhir-akhir ini , tetapi efek dari penggunaan opioid pada janin berkembang selama kehamilan yang kurang dipahami. Asosiasi antara penggunaan trimester pertama ibu dari kodein analgesik opioid dan PJK pada bayi ditemukan di 3 dari 4 studi kasus-kontrol sebelumnya , dengan jumlah kasus berkisar antara 141-390 (dan jumlah kontrol 176 -3002). Kebanyakan penelitian sebelumnya dianggap jenis PJK sebagai kelompok tunggal dan memiliki ukuran sampel yang cukup untuk memeriksa cacat jantung individu. Penelitian lain menunjukkan hubungan antara penggunaan codeine trimester pertama dan cacat lahir lainnya seperti celah orofacial, namun temuan ini sudah konsisten di seluruh studi. Pengaruh penggunaan pada ibu selain kodein belum diteliti secara mendalam, tetapi laporan sebelumnya menunjukkan tidak ada peningkatan risiko cacat lahir berikut eksposur pralahir untuk oksikodon, propoxyphene, atau meperidine.cacat tabung syaraf belum terkait dengan pengobatan opioid pada kehamilan ibu pada manusia , namun studi eksperimental menunjukkan peningkatan frekuensi cacat tabung

saraf pada keturunannya setelah perawatan hamster hamil dengan dosis tinggi morfin, meperidin, pentazocine, hidromorfon, atau propoxyphene. Meskipun bukti efek merugikan pada janin dengan menggunakan kodein pada ibu dan kurangnya data mengenai dampak penggunaan opioid lainnya pada ibu, pengobatan seperti ini sering diasumsikan aman selama kehamilan. Tujuan dari studi kami adalah untuk memeriksa apakah menggunakan terapi analgesik opioid pada awal kehamilan ibu dikaitkan dengan PJK atau cacat lahir lainnya. BAHAN DAN METODE Kami menganalisis data dari National Birth Defects Prevention Study (NBDPS) untuk bayi yang lahir 1 Oktober 1997 hingga 31 Desember 2005. NBDPS adalah multisite berkelanjutan berbasis populasi kasus-kontrol studi. jenis utama cacat lahir struktural yang berfokus dalam penyediaan dana segera sebelum dan selama kehamilan. Setiap dari lokasi penelitian (Arkansas, California, Georgia, Iowa, Massachusetts, New Jersey, New York, North Carolina, Texas, dan Utah) mengetengahkan kelahiran dengan lahir cacat melalui sistem pengawasan cacat lahir yang menggunakan standar, definisi kasus rinci. Studi ini disetujui oleh dewan review kelembagaan Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit dan semua pusat-pusat lain yang berpartisipasi. NBDPS berfokus pada cacat lahir dengan etiologi tidak diketahui, karena itu, bayi dengan kelainan kromosom diakui atau gangguan gen tunggal dikecualikan. Beberapa anomali jantung yang biasanya fisiologis daripada patologis juga dikecualikan, misalnya, patent ductus arteriosus atau foramen ovale paten pada bayi prematur. Selain itu, beberapa anomali kardiovaskular dikeluarkan dari NBDPS baik karena kelangkaan mereka, Penetapan kemiskinan di masa kanak-kanak, tidak jelas signifikansi (misalnya, kekurangan dari katup trikuspid, mitral, atau paru-paru), atau karena vaskuler mereka (noncardiac) cacat atau aritmia (cacat struktural) . Semua kasus PJK dikonfirmasi dengan ekokardiografi, kateterisasi jantung, operasi, atau autopsy. Klasifikasi kasus NBDPS sebelumnya telah dinyatakan. 6, 28 Secara singkat, proses untuk cacat NBDPS-berhak melibatkan konfirmasi diagnosis dari abstrak rekam medis dan menentukan apakah setiap kasus adalah sebuah cacat "terisolasi", 1 dari

beberapa cacat utama yang tidak berhubungan, atau komponen dari sindrom atau pola. kompleks lainnya Untuk PJK, klasifikasi juga dilakukan pada sumbu kedua untuk menggambarkan kompleksitas keterlibatan jantung, oleh dokter dengan keahlian di bidang kardiologi pediatrik. "Sederhana" cacat jantung secara anatomi diskrit baik yang diakui atau entitas tunggal; "asosiasi" adalah umum, tidak rumit kombinasi cacat jantung, dan cacat jantung yang tidak masuk dalam kategori baik dianggap "kompleks." Klasifikasi jantung dan pengelompokan berikutnya ke dalam kategori yang lebih besar didasarkan pada mekanisme perkembangan klinis dan diduga yang mungkin memiliki relevansi dalam mempertimbangkan efek teratogenik yang terungkap. Sebuah sampel acak tahunan sekitar 1200 bayi lahir hidup tanpa cacat lahir (bayi kontrol) dipilih dari wilayah geografis yang sama dan jangka waktu sebagai kasus, baik dari akte kelahiran atau rumah sakit kelahiran. Ibu diundang untuk berpartisipasi dalam wawancara telepon selama satu jam yang dibantu komputer, yang dilakukan oleh pewawancara dalam bahasa Inggris atau Spanyol, antara 6 minggu dan 2 tahun setelah tanggal perkiraan ibu kelahiran (EDD) (rata-rata 11 bulan post-EDD untuk kasus-kasus dan 9 bulan untuk kontrol). Wawancara menilai berbagai faktor kesehatan ibu, kehamilan informasi sejarah, diet dan pemakaian obat lain, dan karakteristik sosiodemografi. Eksposur dinilai untuk periode 3 bulan sebelum konsepsi sampai akhir kehamilan. Kehamilan didefinisikan sebagai periode waktu dari konsepsi (yaitu, 2 minggu setelah periode menstruasi terakhir) untuk melahirkan, dan kehamilan "bulan" untuk analisis ini adalah periode 30-hari berturut-turut. Ibu ditanya tentang obat yang digunakan untuk setiap penyakit tertentu (misalnya, influenza) atau indikasi (misalnya, operasi) disebutkan dalam bagian kesehatan ibu dari kuesioner, dan juga didorong untuk melaporkan setiap obat lainnya belum disebutkan. Responden diminta untuk melaporkan memulai dan berhenti tanggal, durasi, dan frekuensi penggunaan obat menggunakan tanggal kalender atau bulan kehamilan. Semua obat yang dilaporkan setiap bagian dari wawancara disusun dan kode menggunakan kamus Obat slone, yang di lisensi NBDPS dari Universitas Boston Slone Epidemiologi Center. Kamus ini produk link ke bahan-bahan aktif mereka. Kami didefinisikan sebagai laporan paparan penggunaan opioid pada ibu 1 produk dengan salah satu komponen berikut yang diambil untuk alasan terapeutik dalam durasi, dosis, atau

frekuensi: kodein, xanax, meperidin, oxycodone, propoxyphene, morfin, tramadol, metadon, hidromorfon, fentanyl, atau pentazocine. Kami menyertakan individu dan kombinasi produk. Jendela paparan yang menarik adalah periode 1 bulan sebelum sampai 3 bulan setelah pembuahan. Kami melakukan analisis multivariabel regresi logistik untuk menghitung perbandingan rasio yang disesuaikan (OR). Kami telah memeriksa 200 kasus kategori cacat lahir atau 4 terkena kasus untuk membatasi analisa untuk kategori cacat yang mungkin akan memiliki kekuatan statistik yang memadai dan untuk memungkinkan kita untuk mengidentifikasi potensi risiko tinggi antara kelompok-kelompok cacat jarang. Semua model yang disesuaikan dengan usia ibu (kontinu), ras / etnis (non-Hispanik kulit putih, non-Hispanik kulit hitam, Hispanik, lain), pendidikan (_12 tahun, 12 tahun), obesitas hamil (30 indeks massa tubuh, menggunakan berat badan hamil dan tinggi badan yang dilaporkan sendiri oleh ibu selama wawancara telepon), status merokok periconceptional (tidak merokok dari 1 bulan sebelum sampai 1 bulan setelah pembuahan, merokok setidaknya sekali dalam periode yang sama), dan pusat studi (10 situs yang sudah terdaftar). Variabel ini dipilih berdasarkan kekuatan hubungan mereka dalam analisis univariat dengan Ada wawancara ibu dari "semua cacat lahir NBDPS." 19.059 kasus dan 6.807 kontrol yang memenuhi tanggal inklusi. Tingkat partisipasi 70% untuk kasus dan 67% untuk kontrol. Kami mengecualikan peserta dengan data yang hilang apakah mereka diperlakukan dengan opioid analgesik pada awal kehamilan, baik dalam sejarah obat tidak lengkap dari wawancara atau mulai obat yang tidak diketahui atau tanggal berhenti. Kami mengecualikan ibu dengan diabetes yang sudah ada sebelumnya, yang telah ditemukan menjadi faktor resiko independen yang kuat untuk kelahiran cacat. Untuk fokus investigasi kami pada penggunaan terapi analgesik opioid, juga termasuk ibu yang melaporkan penggunaan opioid dalam bentuk obat-obatan terlarang seperti heroin setiap saat selama kehamilan. Sampel akhir kami untuk analisis mencakup 17.449 kasus dengan cacat disertakan dan 6701 kontrol (Gambar).

Lahir Cacat Nasional Pencegahan studi, 1997 sampai 2005. Flow diagram yang menunjukkan studi partisipasi tarif dan kriteria pengecualian bagi peserta kasus dan kontrol, yang menyebabkan ukuran sampel akhir dimasukkan dalam analisis ini. Broussard. Opioid analgesik dan risiko cacat lahir. Am J Obstet Gynecol 2011. Meskipun jumlah kasus yang termasuk lebih besar dari jumlah total kontrol, kontrol substansial kalah jumlah kasus di kebanyakan analisis, masing-masing yang melibatkan perbandingan bayi dengan 1 kategori tertentu atau subkategori dari cacat lahir ke semua kontrol. Dari catatan, bayi dengan cacat termasuk dalam kategori cacat lahir ganda. Analisis utama kami menguji hipotesis terapi ibu yang menggunakan analgesik opioid pada awal kehamilan dikaitkan dengan terjadinya PJK, bibir sumbing dan / atau langit-langit, atau cacat tabung saraf pada bayi. Sekunder, analisis eksplorasi juga dilakukan dalam kelompok cacat lahir lainnya. Sub analisis kelompok kami membatasi baik yang terpapar atau kelompok lahir cacat. Pertama, dengan menggunakan kelompok kasus yang sama dan definisi paparan sebagai analisis utama, kami membatasi jangka waktu pemaparan hanya 2 bulan pertama setelah pembuahan.

Selanjutnya, dengan menggunakan kelompok kasus awal dan jangka waktu pemaparan asli (1 bulan sebelum sampai 3 bulan setelah pembuahan), kami memperkirakan efek paparan analgesik opioid tertentu. Karena ukuran sampel menurun, kami memperkirakan OR mentah hanya untuk komponen yang paling sering dilaporkan. Akhirnya, dengan menggunakan definisi eksposur sama dengan analisis utama, kami menguji kasus-kasus dengan "terisolasi" cacat lahir atau "sederhana, terisolasi" cacat jantung secara terpisah. HASIL Dari 17.449 ibu dari kasus bayi dengan berbagai cacat lahir disertakan, 454 (2,6%) melaporkan pengobatan analgesik opioid antara 1 bulan sebelum dan 3 bulan setelah pembuahan. Di antara 6701 ibu kontrol, 134 (2,0%) melaporkan perawatan di periode ini. Opioid yang paling sering dilaporkan adalah kodein (34,5%), xanax (34,5%), oxycodone (14,4%), dan meperidin (12,9%), dengan kodein dan xanax sedikit lebih sering terjadi dari kasus yang terungkap, dan oksikodon dan paparan meperidin sedikit lebih umum di antara kontrol. Rendah tingkat pendidikan ibu, obesitas hamil, dan merokok periconceptional semua sedikit lebih sering di antara kasus dari kontrol (Tabel 1).

Alasan untuk penggunaan obat opioid didasarkan pada topik kuesioner yang telah dilaporkan. Untuk 66% pengobatan pada wanita yang terpapar dapat dikaitkan dengan

alasan tertentu, opioid yang paling sering dilaporkan dalam prosedur pembedahan (41%), infeksi (34%), penyakit kronis (20%), dan luka (18%) bagian dari kuesioner . Analisis utama termasuk total 7724 bayi dengan 1 dari 15 jenis PJK. Beberapa cacat dikelompokkan menjadi 1 dari 4 kategori fenotipik yang lebih besar (cacat conotruncal, kiri cacat ventrikel obstruksi saluran keluar, cacat saluran obstruksi ventrikel kanan, atau cacat septum) atau ke 1 dari 2CHDassociations (defek septum ventrikel _ defek septum atrium, ventrikel defek septum _ stenosis katup pulmonal), dan OR diperkirakan untuk setiap kelompok kasus dan klasifikasi tingkat yang lebih tinggi dibandingkan dengan set yang sama dari 6701 bayi kontrol. Pengaruh estimasi secara statistik signifikan meningkat selama memenuhi syarat semua CHD gabungan (OR, 1.4; interval kepercayaan 95% [CI], 1,1-1,7). Statistik hubungan yang signifikan dengan penggunaan opioid pada ibu ditemukan pada bayi dengan conoventricular cacat septum, defek septum atrioventrikular, defek septum atrium (tidak ditentukan), sindrom hipoplasia jantung kiri, tetralogi Fallot, stenosis katup atau paru-paru (Tabel 2). Kami juga menemukan hubungan yang signifikan antara penggunaan opioid ibu antara 1 bulan sebelum dan 3 bulan setelah pembuahan dengan spina bifida (OR, 2.0; 95% CI, 1,3-3,2), sebagai hipotesis, tetapi tidak dengan kerusakan pembuluh saraf lainnya (anencephaly atau craniorachischisis) dipelajari (Tabel 2). Analisis eksplorasi penggunaan opioid ibu untuk bayi dengan 1 dari 18 kategori lainnya cacat lahir menemukan hubungan statistik yang signifikan untuk hidrosefali (OR, 2.0; 95% CI, 1,03,7), cacat ruang atau depan mata glaukoma (OR, 2.6; 95 % CI, 1,0-6,6), dan gastroschisis (OR, 1,8, 95% CI, 1,1-2,9). Membatasi definisi eksposur ke 2 bulan pertama setelah pembuahan hasil yang sangat mirip dengan estimasi utama menggunakan eksposur selama periode 1 bulan sebelum sampai 3 bulan setelah pembuahan (hasil tidak ditampilkan). Titik estimasi menggunakan definisi yang lebih ketat periode paparan umumnya lebih besar pada besarnya, kami melihat OR tertinggi untuk sindrom hipoplasia jantung kiri (OR, 3.7; 95% CI, 2,1-6,6). Kodein dan / atau xanax dicatat sebagai mayoritas temuan statistik signifikan dari analisis utama, dan oksikodon hanya bermakna dikaitkan dengan stenosis katup pulmonal (Tabel 3).

Namun, mengingat perkiraan bahwa efek CI untuk setiap cacat lahir spesifik tumpang tindih, kita tidak dapat menyimpulkan apakah satu jenis obat akan lebih baik ke yang lain dalam hal risiko cacat lahir. Sebagian besar cacat lahir ditemukan secara statistik signifikan terkait dengan pengobatan opiod pada awal kehamilan dalam analisis utama juga dikaitkan dalam subanalysis terbatas pada "terisolasi" kasus untuk cacat noncardiac atau "sederhana, terisolasi" kasus untuk cacat jantung (Tabel 4). ORs dari subanalysis itu umumnya sama dengan yang dari analisis utama. Saat meninjau kasus nonisolated, kami tidak mengamati pola atau kombinasi umum dari cacat lahir. KOMENTAR Menggunakan data dari studi kasus-kontrol besar populasi dasar, kami menemukan asosiasi antara penggunaan terapi obat-obatan opioid pada awal kehamilan ibu dan beberapa jenis PJK, konsisten dengan beberapa temuan sebelumnya untuk penggunaan pertama-trimester dari kodein opioid. Laporan sebelumnya dianggap berhubungan dengan PJK sebagai kelompok tunggal, kami juga menemukan hubungan yang secara statistik signifikan dengan kelompok agregat yang mencakup bayi dengan salah 1 dari 15 kategori diagnostik NBDPS-memenuhi syarat dari cacat jantung (OR, 1.4; 95% CI , 1,1-1,7), tetapi risiko ini tidak secara langsung sebanding dengan yang dilaporkan dalam studi sebelumnya karena perbedaan dalam kriteria inklusi PJK. OR besaran terbesar yang diamati untuk cacat septum conoventricular, cacat septum atrioventrikular, cacat septum atrium (tidak ditentukan), dan sindrom hipoplasia jantung kiri, cacat yang memberikan banyak beban kematian bayi disebabkan CHD. Meskipun set data kami yang terbesar digunakan untuk mempelajari CHD dan paparan opioid meliputi data terakhir yang tersedia dari penelitian yang dilakukan, ukuran sampel untuk beberapa kategori PJK individu berada pada batas apa yang diperlukan untuk mengamati efek ini. Setelah subanalysis, kodein dan xanax dicatat sebagai temuan statistik terbanyak yang signifikan dari analisis utama kami, namun obat ini juga yang paling sering digunakan, yang mewakili 69% dari semua risiko yang dilaporkan.

Sebagian besar langkah-langkah efek taksiran cacat lahir opioid-asosiasi tersebut lebih tinggi bila menggunakan definisi yang lebih ketat pada paparan periode awal kehamilan daripada yang terlihat dengan eksposur pada setiap saat selama trimester pertama atau pada bulan sebelum pembuahan. Sebuah hubungan yang lebih kuat dengan pengobatan terbatas pada jendela penting untuk pengembangan embryologic (3-8 minggu postfertilization) konsisten dengan apa yang diharapkan jika asosiasi yang kausal. Kami juga menemukan hubungan yang signifikan secara statistik pengobatan awal kehamilan opioid antara bayi dengan spina bifida, yang sependapat dengan penelitian eksperimental yang dilakukan di hamsters. Pengobatan ibu dengan opioid tidak dihubungkan dengan peningkatan risiko cacat tabung saraf dalam studi epidemiologi kehamilan manusia sebelumnya, dan perlu tambahan evaluasi dari penelitian ini. Demikian pula, hubungan yang signifikan yang kami amati dalam analisis eksploratori dengan pengobatan ibu dengan opioid pada bayi dengan hidrosefali, glaukoma, atau gastroschisis sebelumnya belum pernah dilaporkan. Mengingat kemungkinan bahwa beberapa temuan mungkin karena kebetulan, hasil penelitian kami harus diperlakukan dengan hati-hati dan pantas dilakukan penyelidikan lebih lanjut. Prevalensi pengobatan opioid pada awal kehamilan antara kontrol ibu dan kasus diamati menjadi 2-2,6%. Menurut Kesehatan dan Gizi Ujian Nasional Survey, persentase perempuan usia 18-44 tahun yang melaporkan "menggunakan resep obat narkotika" di bulan sebelum wawancara dari 1999 sampai 2002 adalah sekitar 5%. Dalam periode waktu yang sama, perempuan dari segala usia melaporkan menggunakan lebih dari lakilaki, dan digunakan di kalangan perempuan meningkat hampir setengah satu dari yang dilaporkan pada tahun 1988 melalui 1.994. Cara kerja opioid dan reseptor mereka sebagai pengatur pertumbuhan selama pengembangan embryologic dapat menyediakan mekanisme yang menjelaskan temuan kami. Satu peptida opioid asli, faktor pertumbuhan opioid, bertindak sebagai pertumbuhan negatif regulator. Selain itu, opioid endogen dapat menghambat sintesis DNA dan penurunan proliferasi selular, dan blokade reseptor faktor pertumbuhan opioid dengan peningkatan antagonis opioid sintesis DNA pada jaringan janin ganda, termasuk jaringan saraf dan jantung, konsisten dengan hasil. Studi opioid eksogen kita mungkin juga bertindak atas opioid reseptor faktor pertumbuhan selama embriogenesis,

mengakibatkan pertumbuhan sel tertunda dan migrasi pada saat-saat kritis dalam pengembangan dan peningkatan risiko akibatnya untuk cacat lahir tertentu. Studi kami memiliki beberapa kekuatan. Kami menggunakan data dari studi terbesar berdasarkan populasi kolaboratif cacat lahir di Amerika Serikat. Sedangkan penelitian sebelumnya banyak cacat lahir belum cukup ditandai cacat lahir fenotip, kasus kami ditinjau oleh ahli genetika klinis dengan keahlian dalam cacat lahir, dan cacat jantung juga diperiksa oleh dokter dengan keahlian di bidang kardiologi pediatrik. Selanjutnya, pengelompokan PJK berdasarkan mekanisme pembangunan dianggap dapat membantu dalam memahami potensi dampak dari eksposur. Penelitian ini menggunakan beberapa pertanyaan untuk memastikan penggunaan obat, dan kami mampu mengklasifikasikan produk dilaporkan ke bahan komponen mereka. Temuan kami juga tunduk pada beberapa keterbatasan. Nonresponse adalah salah satu keterbatasan, namun tingkat nonresponse sebesar 30% di antara ibu kasus dan 33% di antara ibu kontrol adalah sama. Paparan informasi diperoleh melalui laporan retrospektif diri ibu, yang mungkin mengakibatkan bias mengingat dan / atau kesalahan klasifikasi eksposur, terutama mengingat waktu variabel wawancara. Sedangkan rata-rata jeda waktu antara pengiriman dan wawancara 9-11 bulan, beberapa perempuan yang diwawancarai 2 tahun setelah EDD diminta untuk mengingat eksposur hingga 3 tahun di masa lalu. Pelaporan resep obat setelah hamil telah terbukti relatif lengkap jika sangat mengingat petunjuk khusus yang digunakan, termasuk pertanyaan pada kedua kondisi medis yang memerlukan perawatan dan perlakuan sendiri. Penelitian ini termasuk pertanyaan recall obat berdasarkan kondisi medis, penyakit, atau kejadian tetapi tidak secara khusus meminta tentang nama obat opioid, yang bisa mengingat dampak negatif. Sedangkan kasus ibu umumnya lebih cenderung memiliki tercermin dalam penyediaan dana kehamilan daripada ibu kontrol dalam studi kasus-kontrol, kontrol bayi dalam studi ini juga tidak diharuskan untuk menjadi "sehat," tapi yang kelahiran hidup tanpa cacat lahir utama. Selain itu, analisis sebelumnya isu bias mengingat telah menemukan bahwa bahkan dalam studi tentang hasil reproduksi, kesalahan klasifikasi eksposur mungkin akan nondifferential dan menghasilkan estimasi bias terhadap null. kesalahan klasifikasi indeks massa tubuh saat hamil juga mungkin,

dengan meremehkan kemungkinan proporsi ibu-ibu gemuk di antara kedua kasus dan kontrol bayi. Studi ini tidak mengumpulkan informasi tentang dosis obat, sehingga kami tidak dapat menilai hubungan-hubungan pengaruh dosis. Karena banyak produk obat yang termasuk dalam analisis kami adalah produk multi-komponen, kita harus mempertimbangkan pengaruh dari bahan-bahan lainnya. Juga, karena alasan yang paling sering dilaporkan untuk penggunaan opioid adalah prosedur bedah, obat lainnya (misalnya, anestesi) telah dapat digunakan bersamaan untuk ini atau indikasi lainnya. Pengganggu dengan indikasi tidak mungkin untuk obat-obatan opioid karena berbagai kondisi mereka digunakan untuk mengobati. Sebagai kesimpulan, kami menemukan bahwa pengobatan analgesik opioid ibu di awal kehamilan dikaitkan dengan beberapa jenis cacat lahir pada bayi, termasuk beberapa, jenis ofCHD yang kontributor penting untuk morbiditas bayi dan mortality. Identifikasi mekanisme biologis yang masuk akal mendukung temuan ini, meskipun pemahaman pathogenetic lebih baik diperlukan untuk menjelaskan mengapa pengobatan analgesik opioid berhubungan dengan beberapa cacat tetapi tidak yang lain. Adalah penting untuk menekankan bahwa peningkatan risiko relatif untuk setiap cacat lahir langka dengan eksposur biasanya diterjemahkan menjadi hanya peningkatan absolut sederhana dalam risiko atas risiko cacat lahir awal. Sebagai contoh, perkiraan pencegahan kelahiran dengan sindrom hipoplasia jantung kiri di Amerika Serikat adalah 2.4/10, 000 kelahiran hidup. Temuan kami menunjukkan peningkatan risiko berpotensi 2,4 kali lipat untuk kehamilan hipoplasia jantung kiri terkena sindrom pada wanita pengguna analgesik opioid periconceptionally; ini akan menyarankan sampai ke yang 5,8 di 10.000 (0,06%) kemungkinan bahwa wanita memiliki bayi dengan sindrom hipoplasia jantung kiri. Hal ini penting bahwa penyedia layanan kesehatan mempertimbangkan manfaat obat ini bersama dengan potensi risiko mereka ketika mendiskusikan pilihan pengobatan analgesik dengan pasien yang sedang atau mungkin hamil, termasuk perempuan usia reproduksi yang tidak merencanakan kehamilan tapi mungkin berada pada risiko terjadinya kehamilan yang tidak diinginkan.