15.

Komunikasi antar sel

15.1 Elemen dasar sistem sinyal sel 15.2 Molekul sinyal ekstraseluler dan reseptornya 15.3 Reseptor yang berpasangan dengan Protein G 15.4 Fosforilasi tirosin protein 15.5 Peranan Ca 15.6 Interaksi antar jalur sinyal 15.7 Peranan NO 15.8 Apoptosis

15.1 Elemen dasar sistem sinyal sel

Molekul sinyal

Autokrin

Sel mempunyai reseptor bagi molekul sinyal yang disekresinya Molekul sinyal terikat reseptor pada sel-sel di sekitar sel yang mensekresinya Molekul sinyal terikat reseptor pada sel-sel yang jauh dari sel yang mensekresinya
4

Parakrin

Endokrin

Figure 15-4 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Jalur sinyal

Transduksi sinyal

Proses dimana informasi yang dibawa molekul sinyal dari luar sel menyebabkan perubahan di dalam sel
5

Figure 15-1 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Terminasi sinyal

Molekul sinyal didegradasi oleh enzim ektraseluler Reseptor bersama ligannya didegradasi Reseptor terpisah dari ligan di dalam endosom

Reseptor kembali ke permukaan sel Ligan didegradasi

15.2 Molekul sinyal ekstraseluler dan reseptornya

Macam-macam molekul sinyal

Asam amino atau derivat asam amino Gas: NO, CO Steroid

Eicosanoid

Berasal dari asam lemak arachidonic acid (C20)

Polipeptida dan protein

Berasal dari kolesterol

Figure 15-13 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Macam-macam reseptor

Reseptor yang berpasangan dengan protein G (GPCR, G-protein coupled receptor) Kinase tirosin-protein reseptor (RTK, receptor protein tyrosine kinase) Saluran ion (Ligand gated channels)

Reseptor hormon steroid: faktor transkripsi

9

Reseptor pada membran plasma

10

Figure 15-16 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

15.3 Reseptor yang berpasangan dengan protein G

11

Ujung N

Sisi pengikatan ligan

Reseptor (GPCR)

7TM

Ujung C

Sisi pengikatan protein G

Protein G

Trimer Subunit dan mempunyai gugus lipid yang berada dalam membran plasma

12

Figure 15-30 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Aktivasi reseptor

Ligan terikat reseptor Konformasi reseptor berubah Resptor terikat protein G GDP lepas GTP terikat protein G Konformasi subunit berubah Subunit lepas Subunit mengaktivasi efektor

Figure 15-32 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Adenilil siklase Fosfolipase C- cGMP fosfodiesterase

13

Efektor: adenilil siklase

14

Figure 15-36 (part 1 of 2) Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Efektor: fosfolipase C
15

Figure 15-39 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Kelompok protein G

Gs :

Subunit G mengaktivasi adenilil siklase Subunit G mengaktivasi PLC Subunit G menginhibisi adenilil siklase

Gq :

Sununit G dapat mengaktivasi

Gi :

G12/13 :

Aktivasi subunit G menyebabkan proliferasi sel

PLC Saluran ion K+ Adenilil siklase PI3 kinase

16

Terminasi respons (1): Desensitisasi reseptor

Proses yang menghambat reseptor aktif untuk mengaktivasi protein G lainnya GPCR teraktivasi difosforilasi oleh G protein coupled receptor kinase (GRK) Protein arrestin terikat Arrestin yang terikat GPCR juga dapat terikat clathrin GPCR diendositosis

17

Figure 15-51 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Terminasi respons (2): Inaktivasi protein G

GTP pada subunit G terhidrolisis menjadi GDP dan Pi Subunit G terikat kembali dengan subunit G Laju hidrolisis dapat dipercepat oleh regulators of G protein signaling (RGS)
18

Toksin bakteri

Toksin kolera yang disekresi Vibrio cholerae

Modifikasi subunit G Adenilil siklase menjadi aktif terus Sel epitel usus mensekresi cairan ke lumen usus secara terus menerus

Toksin pertussis yang disekresi Bordetella pertussis

Inaktivasi subunit G Menghambat respons immun terhadap bakteri

19

Molekul sinyal kedua (second messenger)

Ligan yang terikat reseptor = molekul sinyal pertama Akibat aktivasi reseptor, akan dihasilkan molekul sinyal lain yang dapat berdifusi di dalam sel seperti:

Ca2+ Fosfoinositida Inositol trifosfat

Diasil gliserol (DAG) cGMP NO (Nitric oxide)

20

Fosfolipid pada membran plasma merupakan sumber molekul sinyal

Terikat PH domain dari protein

21

Figure 15-37 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Aktivasi GPCR (G-protein coupled receptor)

22

Figure 15-39 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

23

Figure 15-38 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Perubahan [Ca2+] dalam sel hati akibat hormon vasopressin

Bagaimana pengaruh [vasopressin] terhadap [Ca2+] di dalam sel?

24

Figure 15-42 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Spesifisitas respons sel terhadap ligan

Ada beberapa isoform reseptor

Afinitas terhadap ligan berbeda Interaksi dengan protein G berbeda 16 G 5 G 11 G 9 adenilil siklase
25

Genom manusia:

GPCR berperan dalam indera:

Penglihatan

Pengecapan

Sinyal: cahaya Reseptor: rhodopsin Protein G: transducin

Penciuman

Manusia: 400 macam GPCR

Deteksi asin, asam, manis, pahit, gurih (MSG) GPCR berperan dalam deteksi rasa pahit dan manis Manusia: 25 macam reseptor rasa pahit (T2R) Satu macam reseptor rasa manis (heterodimer T1R2/T1R3)
26

Rhodopsin

Gelap: [cGMP] tinggi Terang: cGMP fosfodiesterase diaktifkan

[cGMP] turun saluran Na+ tertutup dihasilkan potensial aksi sepanjang syaraf optik
27

Figure 15-49 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Sel syaraf untuk penciuman

Sinyal kimia

Adenilil siklase aktif Saluran kation terbuka Potensial aksi

28

Figure 15-46a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

15.4 Fosforilasi tirosin protein

29

Kinase tirosin protein

Manusia mempunya > 90 macam Berperan dalam regulasi

Pertumbuhan Pembelahan sel Diferensiasi sel Kesintasan sel (survival) Pengikatan ke matriks extraseluler Migrasi sel
30

Dimerisasi kinase tirosin protein reseptor (RTK)

Dimerisasi domasin kinase aktif transautofosforilasi terbentuk Tyr-P, sisi pengikatan protein lain
Ligand mediated dimerization

Receptor mediated dimerization

31

Figure 15-53a Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Protein sinyal yang terikat Tyr-P

Figure 15-55c Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Mempunyai

domain SH2 100 asam amino Bentuk kantong Manusia mempunyai 110 macam domain SH2 Domain PTB Terikat motif Asn-Pro-XTyr
32

Kelompok protein sinyal

Protein adaptor

Protein docking

Menghubungkan dua protein sinyal atau lebih Mempunyai

Domain SH2 Domain interaksi proteinprotein

Menyediakan reseptor dengan tambahan residu Tyr untuk difosforilasi oleh reseptor Mempunyai domain SH2 atau PTB Keluarga protein STAT yang berperan dalam sistem imun Mempunyai

Faktor transkripsi

Enzim

Kinase protein, fosfatase protein, kinase lipid, fosfolipase, protein pengaktivasi GTPase Mempunyai domain SH2 Aktivasi dengan cara

domain SH2 sisi fosforilasi Tyr, yang dapat terikat domain SH2 protein STAT lain

Translokasi ke membran Perubahan allosterik Fosforilasi

Dimer pindah ke inti sel dan menyebabkan transkripsi gen-gen 33 yang terlibat respons imun

Jalur Ras-MAP Kinase (1)

Berperan dalam proliferasi dan diferensiasi sel Diaktivasi oleh faktor tumbuh yang terikat RTK Protein Ras

Mamalia mempunyai

14 macam MAPKKK 7 macam MAPKK 13 macam MAPK

GTPase pada permukaan sitoplasmik membran plasma 1 polipeptida Bila termutasi: menjadi onkogen

Spesifisitas MAP kinase ditentukan

Macam MAP kinase yang berfungsi Lokasi di dalam sel

34

Jalur Ras-MAP Kinase (2)

(Grb2)

35

Figure 15-58 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Regulasi gula darah (1)

Glukosa glikolisis siklus Krebs CO2 + H2O + ATP [glukosa] darah ditingkatkan bila

[glukosa] darah rendah (oleh hormon glukagon dari pankreas) Stress (oleh hormon epinefrin dari kelenjar adrenal)
36

www.geneticsrus.org/DNA/dna2.php , 7-5-09

Regulasi gula darah (2)

GPCR

RTK Gs

http://faculty.uca.edu/weijiul/ graphs/glucose-regulation1.jpg, 7-5-09

37

Setiap tahap terjadi amplifikasi sinyal PKA ke inti sel

Fosforilasi CREB (cAMP response element binding protein) CREB terikat pada CRE (cAMP response element) pada daerah regulator berbagai gen pengkode enzim-enzim untuk sintesis glukosa Sintesis enzim-enzim untuk sintesis glukosa Fosfatase 1 cAMP fosfodiesterase PKA anchoring proteins (AKAP) mengkoordinasi interaksi protein-protein dengan mengumpulkan PKA ke bagian tertentu sel Protein yang difosforilasi adalah protein-protein yang berada dekat PKA

Respons terhadap glukagon dihentikan oleh

Substrat PKA > 100

38

39

Glut4 pada vesi

doctortsai.vox.com/library/posts/tags/medicine/ (7-5-09)

40

Diabetes

Tipe 1 =tidak dapat menghasilkan insulin Tipe 2 = resisten insulin

Diperlukan [insulin] yang makin tinggi untuk memberikan respons (translokasi Glut4 ke membran plasma) Pankreas bekerja terlalu keras, akhirnya kehilangan kemampuan untuk menghasilkan insulin Menyimpan kelebihan glukosa darah ke dalam Sel otot sebagai glikogen (jumlah yang disimpan hanya sedikit) Sel lemak sebagai lemak (jumlah yang disimpan bisa banyak) Kurangi makan pati dan gula Olah raga
41

Fungsi insulin

Cara meningkatkan sensitivitas sel terhadap insulin

Bakteri, ragi dan tumbuhan

Protein kinase yang memfosforilasi His

Protein transmembran Domain ektraseluler: resptor Domain sitoplasmik: his kinase Reseptor gas etilen (C2H4) Regulasi perkecambahan biji, pembungaan, pematangan buah Jalur MAP kinase
42

Etr1

15.5 Peranan Ca

43

[Ca2+] = 10-3 M

[Ca2+] = 10-7 M

44

Figure 15-41b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Peningkatan [Ca2+] di dalam sel

Menghasilkan IP3, [Ca2+] sitoplasma naik

GPCR : fosfolipase C- RTK : fosfolipase C- (punya domain SH2) [Ca2+] : fosfolipase C- Ras-GTP: fosfolipase C- Voltage gated [Ca2+] channels dalam membran plasma

Impuls syaraf

[Ca2+] dari retikulum endoplasma masuk sitoplasma melalui

Reseptor IP3 Reseptor ryanodin (RyR): pada sel otot rangka dan jantung, menyebabkan kontraksi otot
45

Pengamatan perubahan [Ca2+] di dalam sel

Fertilisasi telur bintang laut Menggunakan molekul pengikat [Ca2+] yang dapat berfluorosensi Biru: [Ca2+] bebas rendah Merah: [Ca2+] bebas tinggi 46

Figure 15-40 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Calmodulin (CaM)

Kompleks Ca2+CaM dapat terikat

Kinase protein Fosfodiesterase nukleotida siklik Saluran ion Sistem transport Ca2+ pada membran plasma

47

Figure 15-44 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Regulasi [Ca2+] pada sel tumbuhan

[Ca2+] berubah akibat cahaya, tekanan, gravitasi, [hormon tumbuh]

48

Penutupan stomata

ABA (abscisic acid) dihasilkan pada suhu tinggi dan kelembaban rendah Osmolaritas turun, tekanan (turgor) turun

49

www-biology.ucsd.edu/.../clickablegc.html, 7-5-09

15.6 Interaksi antar jalur sinyal

50

Jalur sinyal bisa menyatu, memisah atau pindah

51

Figure 15-66 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Protein sinyal sama diaktifkan

Efek tergantung pada

Jenis sel dan protein-protein yang ada di da;amnya Isoform protein yang berbeda

Gen beda Alternative splicing

52

15.7 Peranan NO

53

NO (nitric oxide)

Molekul sinyal ektraseluler dan sinyal kedua (second messenger) Nitrosilasi mengubah aktivitas protein

54

Figure 15-12b Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

15.8 Apoptosis

55

Apoptosis

Volume sel and inti sel menyusut Adesi dengan sel lain hilang Kromatin dipotong kecil-kecil Badan apoptotik difagositosis Manusia: 1010-1011 sel/hari mati karena apoptosis C. elegans: selama perkembangannya, 1090 sel dihasilkan dan 131 sel mati karena apoptosis Caspase: protease cystein (residu Cys pada sisi katalitiknya) yang terlibat pada awal proses apoptosis

56

Jalur ekstrinsik dari apoptosis

TNF (tumor necrosis factor) diproduksi sel-sel sistem imun bila terpapar radiasi, suhu tinggi, infeksi virus dan toksin

57

Figure 18-6 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Jalur instrinsik dari apoptosis

Diregulasi protein keluarga Bcl-2

Pro-apoptosis: Bad & Bax Anti-apoptosis: Bcl-xL, Bcl-w Bcl-2

58

Figure 18-8 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)

Bila protein pro-apoptosis diaktivasi

Protein pro-apoptosis translokasi adri sitosol ke membran luar mitokondria

Permeabilitas membran meningkat Permeabilitas diakselerasi oleh peningkatan [Ca2+] yang dilepaskan dari retikulum endoplasma Keluar dari mitokondria Membentuk apoptosom dan mengaktivasi pro-kaspase 9

Sitokrom C

Badan apoptotik dikenali oleh adanya fosfatidil serin pada lapisan membran plasma yang menghadap ke luar sel

Fosfolipid scramblase memindahkan fosfatidil serin dari lapisan dalam ke lapisan luar membran plasma
59

Sebagian besar sel yang yang mempunyai reseptor TNF tidak mengalami apoptosis bila diberikan TNF

Cell survival
60

Figure 15-79 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)