BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.

1 Definisi Osteopenia merupakan penurunan jumlah matriks organik tulang (osteoid) karena penurunan jumlah trabekula atau penurunan ketebalan korteks tulang. Keadaan ini bisa terjadi akibat insufisiensi deposit atau peningkatan resorbsi matriks organik tulang. Matriks ini membutuhkan mineralisasi yang normal.3 Osteopenia prematur merupakan kondisi yang ditandai dengan menurunnya mineral tulang, yang terjadi pada bayi prematur terutama pada umur 10 minggu sampai 1 minggu kehidupan. !ayi"bayi yang lahir prematur kekurangan pasokan mineral intrauterin yang mempengaruhi mineralisasi tulang.1 2.2 Epidemiologi #re$alensi M!% ber$ariasi tergantung pada usia kehamilan, berat lahir dan asupan. &erjadi pada lebih dari ''( dari bayi yang lahir dengan berat di ba)ah 1000g dan *3( dari bayi dengan berat lahir + 1'00g dan terutama sering pada bayi di ba)ah *' minggu kehamilan. #re$alensinya ,0( pada bayi prematur yang mendapatkan -./, dan 1 ( pada bayi yang mendapatkan susu formula yang diran0ang untuk bayi prematur dan disuplementasi dengan kalsium dan fosfor. 1,,,' 2.3 Fisiologi Pert m! "#n T l#ng

&ulang terdiri dari matriks protein yang disebut osteoid dan mineral, yang terdiri dari kalsium dan fosfat, kebanyakan dalam bentuk hidroksiapatite. (1ambar *.1)

$#m!#r 2.1 Pert m! "#n T l#ng D#n %iner#lis#si &ulang berasal dari kondensasi mesenkimal yang berasal dari primitive skeleton pada gestasi usia minggu. 2ipertrofi kondrosit interna dan sel perikondrial

berdiferensiasi menjadi osteoblast membentuk leher tulang mengelilingi inti kartilago. #erkembangan tulang terjadi melalui satu dari dua proses. #ada osifikasi, osteoblast membentuk trabekula primer dengan mendeposit matriks osteoid, dan pertumbuhan tulang terjadi dengan menggantikan inti kartilago. #eriode osifikasi primer ini mun0ul pada akhir trimester ketiga dan terjadi di aksial dan apendikular tulang. .ebaliknya, osifikasi membran terjadi dengan deposisi osteoid tanpa prekursor kartilago dan melibatkan tengkorak, ma3illa, dan mandibula. Melalui proses pertumbuhan, proliferasi, dan diferensiasi, kartilago dibagian ujung tulang panjang berkembang menjadi lempeng pertumbuhan (growth plates) dan ,

memungkinkan tulang tumbuh se0ara longitudinal antara 1,* 0m4 minggu. 5olume tulang bertambah seiring bertambahnya umur kehamilan, terutama disebabkan oleh peningkatan ketebalan trabekula. #roliferasi prekursor kartilago, progresi osifikasi dan mineralisasi menentukan pertumbuhan tulang intrauterin, dan proses ini juga dipengaruhi oleh perkembangan suplai $askular, ketersediaan nutrisi yang adekuat dan beberapa hormon (tyroid hormone, growth hormone [12}, pituitary hormone, parathyroid hormone-related peptide [PTHrP]), sitokine, dan $itamin (-, 6, and %). %iferensiasi dan proliferasi kondrosit ke hipertrofi kondrosit pada end plates diatur oleh sebuah negative feedba k loop yang melibatkan PTHrP, !ndian hedgehog, dan transforming growth fa tor-beta. Kekurangan $itamin - mempengaruhi diferensiasi kondrosit dan menghambat pertumbuhan longitudinal tulang.

Kekurangan pada akhir kehamilan dapat menyebabkan pertumbuhan abnormal tengkorak dan kerangka aksial, seperti hipoplasia tulang rusuk dan kegagalan fusi sternum. 2ormon pertumbuhan menyebabkan proliferasi kondrosit dan meningkatkan konsentrasi lokal insulin-like growth fa tor (/17"1), dan efek kedua pada autokrin4 parakrin untuk meningkatkan mengganggu pertumbuhan tulang. Kalsium dan fosfor adalah konstituen utama dari tulang, dengan sekitar 88( dari kalsium tubuh dan 90( dari fosfor terdapat dalam tulang sebagai mi ro rystalline apatite (6a'(#O,)O2) pada masa kehamilan. #engukuran akresi mineral janin menunjukkan bah)a hampir 90( dari transfer ini terjadi antara *' minggu kehamilan dan kehamilan aterm. &otal konten kalsium tubuh meningkat dari ' hondro-genesis. Kekurangan 12 dan /17"1

kira"kira 'g pada akhir trimester kedua menjadi hampir 30 sampai 3'g pada kehamilan aterm. #un0ak akresi kandungan kalsium selama periode ini adalah 1*0 sampai 1 0 mg4kg per hari dan untuk fosfor 0":' mg4kg per hari. -kresi magnesium, kedua terbanyak elektrolit intraseluler (setelah kalium), adalah *,' sampai 3., mg4kg per hari pada trimester ketiga, dengan 0( magnesium tubuh terdapat di tulang pada kehamilan aterm. -kresi mineral berbanding linier dengan berat badan janin. #ola pertumbuhan tulang se0ara signifikan mempengaruhi pertumbuhan tulang janin dan kandungan mineral yang kurang dipengaruhi oleh kelahiran prematur. 2.& P#tofisiologi #erkembangan kerangka janin memerlukan sejumlah besar energi, protein dan mineral. Mineral, seperti kalsium dan fosfor, dibutuhkan se0ara aktif oleh janin dari ibu. Mulai trimester kedua kehamilan, konsentrasi kalsium dan fosfat serum janin sekitar *0( lebih tinggi daripada konsentrasi serum ibu.: Mineralisasi tulang terjadi se0ara predominan pada trimester ketiga. ;ika peningkatan kebutuhan mineral janin tidak terpenuhi, maka mineralisasi tulang janin tidak adekuat. /ni bukti bah)a ibu akan meningkatkan suplai kalsium selama kehamilan, seperti dengan meningkatkan absorbsi kalsium intestinal dan

meningkatkan mobilisasi mineral tulang. #entingnya konsumsi kalsium ibu ini karena peningkatan efek yang merugikan jika terbatasnya asupan ibu.2al yang bisa diberikan yaitu dengan supplementatsi kalsium, se0ara transplasental $itamin %

ditransferkan dalam bentuk *'"hydro3y$itamin % dan kemudian dirubah menjadi 1,*'"dihydro3y$itamin % di ginjal janin. Meski peran pasti 1,*'"dihydro3y$itamin % di dalam mineralisasi tulang janin tidak jelas, namun telah terbukti bah)a ibu hamil yang kekurangan $itamin % kronis dapat berpengaruh buruk pada perkembangan rangka janin. :

$#m!#r 2. 2 P#tofisiologi re'(etsi# p#d# prem#t r)

Karena pertumbuhan setelah lahir rongga sumsum tulang lebih 0epat dibandingkan dengan peningkatan penampang dari korteks tulang, selama bulan

pertama kehidupan, kepadatan tulang panjang dapat menurun 30(. %iperkirakan bah)a perubahan"perubahan ini mungkin men0erminkan perbedaan antara profil hormonal sebelum dan setelah kelahiran. #ola kekuatan mekanis diberikan pada kerangka. Misalnya, gerakan janin seperti menendang dinding rahim merangsang pertumbuhan kortikal tulang. /tu berarti pada bayi preterm ke0il kesempatan untuk :

pertumbuhan kortikal dengan konsekuensi penurunan kekuatan tulang. 7aktor"faktor mekanis ini disertai dengan penurunan kesempatan akresi mineral transplasental sehingga bayi prematur berisiko tinggi untuk terjadi osteopenia. : 2.* F#(tor +isi(o #emahaman tentang patofisiologi osteopenia telah membangkitkan kesadaran akan perlunya pemantauan a)al, pen0egahan dan pera)atan kondisi ini pada bayi dengan risiko tinggi. Kelahiran prematur adalah faktor risiko yang sangat penting untuk terjadinya osteopenia karena distribusi transpla0ental kalsium dan fosfor terbesar setelah *, minggu kehamilan dengan sebanyak dua pertiga akresi janin kalsium yang terjadi selama periode ini. .ebagai akibatnya, bayi prematur memiliki 0adangan mineral tulang pada saat kelahiran yang mungkin tidak memadai untuk pertumbuhan tulang yang pesat selama periode setelah lahir.: !ayi prematur rentan terhadap osteopenia karena faktor"faktor mekanis yang dapat memperkuat tulang kurang didapatkan selama dalam kandungan.

#erkembangan kerangka sangat dipengaruhi oleh kekuatan yang diberikan terhadap tulang. /ni telah ditunjukkan dalam studi in vitro bah)a akti$itas osteoblastik meningkat dengan pembebanan mekanis.9 .elain itu, telah terbukti bah)a kurangnya rangsangan mekanik dapat meningkatan resorpsi tulang, penurunan massa tulang dan peningkatan kehilangan kalsium le)at urin. .truktur rangka terbentuk berdasarkan besarnya tekanan, akibatnya peningkatan kekuatan tulang terjadi sesuai di daerah" daerah yang dibutuhkan.8 Kurangnya rangsangan mekanik pada bayi prematur 9

menyebabkan peningkatan risiko osteopenia. 7aktor"faktor mekanis diduga juga berkontribusi terhadap pertumbuhan tulang yang tidak memadai pada bayi yang lahir dengan kelainan otot hipotonus.:

1ambar *.3 7aktor resiko terjadinya Osteopenia prematur

2ubungan antara menurunnya kepadatan mineral tulang dengan kurangnyai gerakan spontan juga telah ditunjukkan dalam studi pemeriksaan menggunakan <.1 kuantitatif pada subjek dengan patologi serebral.10 !ayi dengan penurunan tingkat akti$itas fisik dan pergerakan mela)an tahanan, seperti bayi prematur memiliki resiko tinggi terkena osteopenia. #enggunaan berbagai obat untuk penyakit neonatal meningkatkan risiko osteopenia pada bayi. Misalnya pada bayi prematur, penggunaan 8

jangka panjang methyl3anthine dan diuretik seperti furosemide dapat meningkatkan hilangnya mineral dalam urin yang diperlukan untuk pertumbuhan tulang. &ermasuk juga, penggunaan kortikosteroid sistemik dosis tinggi telah menunjukkan

mengganggu pertumbuhan tulang. .ebuah penelitian se0ara in $itro menunjukkan inhibisi fungsi osteoblast dan sintesis %=- dengan steroid sistemik dosis tinggi,
11

sementara studi klinis menunjukkan penurunan re$ersibel serum bone-spesifi alkali fosfatase dan osteo al in setelah 3 minggu penggunaan deksametason sistemik.1* !ayi !!>.? dengan displasia bronkopulmonalis sering mendapatkan obat tersebut, sehingga meningkatkan resiko terkena osteopenia. Masalah ini diperparah dengan pembatasan 0airan dan kebutuhan energi yang relatif tinggi, membatasi suplai mineral dan energi untuk perkembangan kerangka. Meskipun sedikit perubahan biomarkers tulang selama infeksi, namun terbukti bah)a osteopenia berhubungan dengan infeksi. 2al ini mungkin terkait dengan fase katabolik bayi selama infeksi.10,13 2.) Di#gnosis Osteopenia prematur bisa terjadi mulai asimptomatis sampai demineralisasi berat. @ang paling nyata temuan klinis dari osteopenia adalah deformitas tengkorak (diastasis sutura, pelebaran fontanelle sagital dan ape" frontal, raniotabe),

penebalan hondro ostal #un tion dan pergelangan tangan, fraktur 0ostae dan tulang panjang. #elunakan dan4 atau fraktur dari 0ostae dapat menyebabkan perubahan pulmonalis dan ga)at nafas, biasanya terjadi pada usia antara ' hingga 11 minggu.1,

10

%iagnosis osteopenia dilakukan dengan analisis serum. .e0ara biokimia osteopenia ditandai dengan rendahnya kadar fosfor serum dan peningkatan kadar alkali fosfatase(->#) serum yang dapat men0apai nilai ' kali lebih tinggi dari kisaran referensi yang digunakan untuk orang de)asa. /nilah manfaat mengukur isoen$imes alkali fosfatase karena enAim ini juga disintesis oleh hati dan usus.1 %a kstrom dkk menemukan bah)a kadar alkali fosfatase serum lebih tinggi dari 800 <./4l terkait dengan kadar fosfat serum yang lebih rendah dari 1.9 mmol4l memiliki sensiti$itas diagnostik 100( dan spesifisitas :0(.1' =amun pendapat dalam literatur tentang efektifitas alkali fosfatase untuk memprediksi status mineralisasi tulang masih bertentangan.1 Kadar kalsium .erum ini biasanya dalam kisaran normal karena efek #&2 pada tulang. Konsentrasi kalsium dan fosfor rendah pada urin menggambarkan asupan yang inadekuat. 2al ini disebabkan oleh peningkatan reabsorpsi fosfat tubular karena rendahnya asupan dan peningkatan #&2 yang merangsang reabsorpsi kalsium. .tatus giAi harus dinilai sejak a)al, dan kemudian diperbaharui tiap minggu selama fase a)alB setelah bayi stabil, penilaian harus dilakukan pada a)al nutrisi enteral dan dilanjutkan setiap *"3 minggu. ;ika didiagnosis osteopenia dan suplementasi nutrisi dimulai, penilaian data laboratorium periodik diperlukan untuk menge$aluasi respon terhadap pengobatan serta ketika bayi dipulangkan dari rumah sakit. tujuannya adalah untuk menjaga normo al emia dan normophosphatemia dan menghindari kalsiuria yang berlebihan.1 .etelah kadar ->#, kalsium dan fosfor normal, analisis serum dapat dilakukan bulanan hingga usia bulan dan kemudian setiap 3 bulan.1 11

#emeriksaan sinar C dapat menunjukkan adanya fraktur, tulang tipis dan perubahan lain seperti pengurangan ketebalan dari kortikal, penebalan epiphysis, batas tidak teratur antara kartilago pertumbuhan dan lapisan metaphysis.1

$#m!#r 2.& $#m!#r#n +#diologi B#-i Deng#n .steopeni# Prem#t r 1/

&ual 'nergy (-)ay *bsorbitometry (%DC-) dapat menunjukkan isi massa tulang neonatus dan dapat memprediksi risiko fraktur karena sensitif dalam mendeteksi perubahan ke0il di !M6 dan !M%. #enggunaannya sekarang diterapkan pada neonatus baik yang aterm ataupun prematur.1

1*

$#m!#r 2.3 $#m!#r#n +#diologi Fr#(t r .!li0 Sepertig# Teng#" 1 mer s Sinistr# p#d# B#-i .steopeni# 12

$#m!#r 2.& $#m!#r#n r#diologi terd#p#t pele!#r#n d#n fraying p#d# dist#l t l#ng p#n3#ng d#n terd#p#t osteopeni#14

<.1 kuantitatif lebih sederhana daripada %DC- dan non"in$asifB dapat digunakan pada posisi tidur tanpa memindahkan bayi. nilai"nilai ?eferensi sudah tersedia untuk bayi. <.1 kuantitatif memberikan informasi tentang struktur tulang dan tentang kepadatan tulang.1 13

Osteopenia memiliki prognosis yang baik karena termasuk penyakit selfresolving, asalkan kalsium, fosfat dan $itamin % yang tepat diberikan untuk bayi. Masih terdapat kontro$ersi mengenai tingginya kebutuhan asupan kalsium dan fosfor pada bayi preterm setelah keluar dari rumah sakit. !eberapa data tersedia tentang panjang optimal, kuantitas dan metode yang menyediakan tambahan mineral untuk bayi preterm yang pertumbuhannya stabil.1 -da penelitian yang menunjukkan peningkatan massa mineral tulang pada bayi yang menerima susu formula yang mengandung mineral lebih dibandingkan sus formula tradisional sampai dengan 8 bulan.*0 #enelitian baru"baru ini yang diterbitkan di #ournal of perinatology menyatakan bah)a anak"anak yang lahir prematur dengan bobot kelahiran kurang dari 1,' kg 0enderung untuk menjadi se0ara signifikan lebih ke0il pada seusianya dan kandungan mineral lumbal spinal serta tulang yang lebih rendah dibandingkan dengan anak yang lahir aterm. <ntuk menghindari komplikasi jangka panjang lebih lanjut lagi perlu menerapkan penanganan yang dapat men0egah kondisi ini.1 #ada kasus !M% prematur, giAi merupakan terapi dan pen0egahan. -supan mineral dan $itamin % yang 0ukup, dengan -./ fortifikasi atau susu formula dengan konten mineral 0o0ok untuk bayi preterm, diperlukan untuk mineralisasi tulang yang baik.1

2./ Pen#t#l#(s#n##n

1,

#en0egahan penyakit tulang prematur harus menjadi tujuan, bukan pengobatan penyakitnya. &elah diketahui faktor"faktor risiko seperti dijelaskan sebelumnya sehingga harus diminimalkan mungkin, terapi yang berlebihan perlu dihindari.*1 @ang terpenting pada tahap a)al adalah asupan kalsium dan fosfat yang adekuat. .olusio parenteral moderen se0ara teori sesuai dengan akresi intauterine. rekomendasi asupan oral kalsium harian ber$ariasi antara Komite /nternasional dari 1,0"1 0 mg kalsium4100 kkal (*meri an * ademy of Pediatri s E--#F) hingga :0" 1,0 mg 4100 kkal ('uropean +o iety of Paediatri ,astroenterologi dan

-utritionED.#1-=F). .edangkan ?igo menyarankan kalsium 100" 0 mg4kg4hari. ** %emikian pula, rekomendasi untuk asupan fosfat ber$ariasi dari 8' " 109 fosfat mg 4 100 kkal (--#) sampai '0"9: mg #4100 k0al(D.#1-=). ?igo merekomendasikan 0":' mg4kg4hari. -da beberapa formulasi fosfat di pasar, yang menggabungkan fosfat dengan garam, misalnya kalium asam fosfat, natrium fosfat dan .oulie/s fosfat. Kombinasi )ajib fosfat dengan mineral lain dapat membatasi le$el suplementasi.*1 Kebanyakan bayi prematur yang se0ara enteral diberi -./ mendapatkan tambahan susu fortifikasi untuk men0apai tepat giAi. Gaktu pengenalan fortifier ber$ariasi. 0o hrane systemati review (,*) menunjukkan manfaat jangka pendek pada pertumbuhan linear dan perkembangan kepala dengan menggunakan fortifier )alaupun pengaruh jangka panjang pada kandungan tulang tidak jelas. Oleh karena tidak ada efek samping fortifier dianjurkan minimal 80 m>4kg4hari perenteral.*1

1'

#emantauan serum fosfat, kalsium, -># dan resorbsi tubular akan membantu persyaratan untuk tambahan suplementasi fosfat asupan bayi se0ara enteral. *1 .aat ini asupan $itamin % harian yang direkomendasikan untuk bayi prematur adalah ,00 /<. 5itamin % terdapat dalam susu fortifikasi dan formula prematur tetapi juga dapat disediakan dalam multi$itamin tetes. !eberapa bayi mungkin perlu tambahan $itamin %. -da banyak formulasi $itamin % yang berbeda dan bukti formulasi yang terbaik pada populasi masih belum jelas. @ang direkomendasikan saat ini adalah penggunaan 'rgo al iferol (Dli">illy H 0ompany, /ndianapolis, /=,

-merika .erikat). *1 &erdapat bukti yang mendukung latihan pasif harian untuk bayi prematur dengan risiko osteopenia. !M6, panjang tulang dan bone area semua mengalami peningkatan pada bayi dengan suatu program latihan pasif dibandingkan kontrol meskipun systemati0 re$ie) diperlukan penelitian lebih lanjut. *3 ?angsangan fisik reguler, ketika bayi prematur klinisnya stabil dan mendapatkan dosis adekuat kalsium, fosfat dan $itamin %, juga dapat dimasukkan dalam pendekatan pre$entif standar.1

2.2 Kompli(#si

Onset klinis osteopenia prematur biasanya antara

dan 1* minggu postnatal.

#ada fase akut neonatal, berkurangnya !M6 ini dapat menyebabkan fraktur, terjadi pada lebih dari 10( bayi !!>?.*, Mineralisasi tulang memerlukan )aktu yang signifikan untuk men0apai tingkat normal. !ayi !!>? aterm, !M6 se0ara signifikan berkurang dibandingkan dengan bah)a bayi aterm normal dan mungkin tidak akan mendekati nilai"nilai normal sampai setelah tahun pertama kehidupan.*' %alam jangka pendek, osteopenia dapat menyebabkan miopia prematur 1,, gangguan fungsi pernapasan dan dalam jangka panjang, terjadi keterlambatan pertumbuhan selama masa kanak"kanak.* 2.4 Prognosis Osteopenia memiliki prognosis yang baik karena termasuk penyakit selfresolving, asalkan kalsium, fosfat dan $itamin % yang tepat diberikan untuk bayi. 1 &elah terbukti pada studi penilaian mineralisasi tulang dengan <.1 kuantitatif dan %DC-, bah)a bayi prematur menunjukkan mineralisasi at h-up pada tahun pertama kehidupan. tidak ada perbedaan mineralisasi tulang di akhir masa kanak"kanak antara bayi aterm dengan bayi yang dulunya prematur meskipun bukti biokimia #enyakit metabolik tulang selama periode neonatus mungkin memiliki efek stunting jangka panjang yang berlanjut hingga 1* tahun kemudian.1

1: