Sintesis Bahan dasar untuk sintesis hormone tiroid adalah tirosin dari iodium, dimana keduanya harus diserap

dari darah oleh sel folikel.Tirosin, suatu asam amino, dibentuk dalam jumlah memadai oleh tubuh sehingga bukan suatu zat esensial dalam makanan.Sebaliknya, iodium yang dibutuhkan untuk sintesis hormone tiroid harus diperoleh dari makanan. Pembentukan, penyimpanan, dan sekresi hormone tiroid melibatkan langkah-langkah berikut : 1. Semua tahap pembentukan hormone tiroid berlangsung di molekul tiroglobulin di dalam koloid. Tiroglobulin itu sendiri diproduksi oleh kompleks golgi/reticulum endoplasma sel folikel tiroid. Asam amino tirosin masuk ke dalam molekul tiroglobulin yang jauh lebih besar sewaktu yang terakhir ini sedang diproduksi. Setelah terbentuk, tiroglobulin yang sudah mengandung tirosin diekspor dari sel folikel ke dalam koloid melalui proses eksositosis. 2. Trapping. Iodida bersama dengan Na+ diserap oleh transporter yang terletak di membrane plasma basal sel folikel. Protein transporter ini disebut sodium iodide symporter (NIS), berada di membrane basal, dan kegiatannya tergantung adanya energy, membutuhkan O2 yang didapat dari ATP. Proses ini distimulir oleh TSH sehingga mampu meningkatkan konsentrasi iodium intrasel 100-500 kali lebih tinggi dibanding kadar ekstrasel. Hal ini juga dipengaruhi oleh tersedianya iodium dan aktivitas tiroid. 3. Iodidakemudian dioksidasi oleh H2O2 dan TPO (tiroperoksidase) menjadi iodium. 4. Coupling. Di dalam koloid, iodium cepat dilekatkan ke tirosin di dalam molekul tiroglobulin. Perlekatan satu iodium ke tirosin menghasilkan monoiodotirosin (MIT). Perlekatan dua iodium ke tirosin menghasilkan diiodotirosin (DIT). Kemudian terjadi proses penggabungan antara molekulmolekul tirosin yang telah beriodium untuk membentuk hormone tiroid. Penggabungan satu MIT dan satu DIT menghasilkan triiodotironin atau T 3 (dengan tiga iodium). Penggabungan dua DIT menghasilkan tetraiodotironin (T 4 atau tiroksin), yaitu bentuk hormone dengan empat iodium. Antara molekul MIT tidak terjadi penggabungan. Semua produk ini tetap melekat ke tiroglobulin.Hormone tiroid tetap tersimpan dalam bentuk ini di koloid sampai terurai dan disekresikan.Jumlah hormone tiroid yang tersimpan normalnya dapat memenuhi kebutuhan tubuh untuk beberapa bulan.

Sekresi Kelenjar tiroid manusia mensekresi sekitar 80 g (103 nmol) T 4, 4 g (7 nm) T3, dan 2 g (3,5 nmol) RT 3 per hari. Namun, MIT dan DIT tidak disekresikan. Sel-sel tiroid mengabsorpsi koloid melalui proses endositosis. Cekungan di tepi koloid menyebabkan timbulnya lacuna reabsorpsi yang tampak pada kelenjar yang aktif.Di dalam sel, globulus koloid menyatu dengan lisosom.Ikatan peptide antara residu beriodium dengan tiroglobulin terputus oleh protease dalam lisosom, dan T 4, T3, DIT, dan MIT dibebaskan ke dalam sitoplasma.Tirosin beriodium mengalami deiodinasi oleh enzim mikrosom iodotirosin deiodinase.Enzim ini tidak menyerang tironin beriodium, dan T 4 serta T3 masuk ke dalam sirkulasi.Iodium yang dibebaskan oleh deiodinasi MIT dan DIT digunakan kembali oleh kelenjar dan secara normal menyediakan iodium sebanyak dua kali lipat untuk sintesis hormone dibandingkan dengan yang dihasilkan oleh pompa iodium.Pada pasien yang tidak memiliki iodotirosin deiodinase secara kongenital, MIT dan DIT dapat dijumpai di dalam urin dan terdapat gejala defisiensi iodium.

Pengaturan sekresi hormon tiroid

Metabolisme hormon tiroid T4 dan T3 mengalami deiodinasi di hati, ginjal, dan banyak jaringan lain. Pada orang dewasa normal, sepertiga T 4 dalam darah secara normal diubah menjadi T 3, dan 45% diubah menjadi RT3.Hanya sekitar 13% T3 dalam darah disekresi oleh kelenjar tiroid dan 87% dibentuk melalui deiodinasi T 4 ; demikian juga, hanya 5% RT3 dalam darah disekresi oleh kelenjar tiroid dan 95% dibentuk dari deiodinasi T 4. Dua jaringan yang memiliki rasio T3/T4 yang sangat tinggi adalah hipofisis dan korteks serebri. Diketahui terdapat 3 deiodinase berbeda yang bekerja pada hormone tiroid : D1, D2, dan D3. Ketiganya bersifat unik karena mengandung asam amino selenosistein yang jarang ditemukan, yang sulfur dalam sisteinnya diganti oleh selenium, dan selenium essensial untuk aktivitas enzimatik.D1 terdapat dalam konsentrasi tinggi di hati, ginjal, tiroid, dan hipofisis.D1 tampaknya berperan utama dalam memantau pembentukan T 3 dari T4 di perifer.D2 terdapat di otak, hipofisis, dan lemak coklat.Enzim ini juga berperan dalam pembentukan T 3.Di otak, D2 terletak di astrolgia dan menghasilkan T3 untuk dipasok ke neuron.D3 juga terdapat di otak dan di jaringan organ reproduksi.Enzim ini hanya bekerja pada posisi 5 di T 3 dan T4, dan mungkin merupakan sumber utama RT3 di darah dan jaringan.Secara keseluruhan, deiodinase tampaknya berperan mempertahankan perbedaan dalam rasio T3/T4 di berbagai jaringan tubuh.

Sebagian dari T4 dan T3 hati mengalami perubahan lebih lanjut menjadi deiodotirosin oleh deiodinase.T4 dan T3 juga mengalami konjugasi di hati untuk membentuk sulfat serta glukoronida.Konjugat-konjugat ini masuk ke dalam empedu lalu ke usus.Konjugat tiroid mengalami hidrolisis, dan sebagian diserap ulang (sirkulasi enterohepatik), tetapi sebagian diekskresikan melalui tinja.Selain itu, sebagian T 4 dan T3 berpindah langsung dari sirkulasi ke lumen usus. Iodida yang hilang melalui jalur ini berjumlah sekitar 4% dari jumlah iodide total yang hilang per harinya.

Mekanisme kerja Hormone tiroid masuk ke dalam sel, dan T3berikatan dengan reseptor tiroid (thyroid receptor, TR) di inti.T4 juga dapat berikatan, tetapi tidak terlalu erat. Kompleks hormone-reseptor kemudian berikatan dengan DNA melalui zinc fingers dan meningkatkan atau, pada sebagian kasus, menurunkan ekspresi berbagai gen berbeda yang mengode enzim yang mengatur fungsi sel. Dengan demikian, reseptor untuk hormon tiroid di inti sel adalah anggota dari superfamili faktor transkripsi inti peka-hormon. Terdapat dua gen TR manusia : sebuah gen reseptor di kromosom 17 dan sebuahgen reseptor di kromosom 3. Melalui proses alternative splicing, masingmasing membentuk paling sedikit dua mRNA yang berbeda (sehingga terbentuk dua reseptor protein yang berlainan). TR2 hanya dijumpai di otak, tetapi TR1, TR2, dan TR1 tersebar luas. TR2 berbeda dari tiga yang lain, yaitu bahwa reseptor ini tidak mengikat T 3 dan fungsinya masih belum jelas. TR berikatan ke DNA sebagai monomer, homodimer, dan heterodimer dengan reseptor inti lainnya, terutama reseptor X retinoid (RXR).Heterodimer ini tidak mengikat 9-cis asam retinoat, ligan yang lazim untuk RXR, tetapi pengikatan TR ke DNA menjadi sangat meningkat.Juga terdapat protein koaktivator dan korepresoryang mempengaruhi kerja TR. Diperkirakan, kompleksitas ini memungkinkan hormone tiroid menimbulkan berbagai efek di tubuh, tetapi makna fisiologis keseluruhan dari kompleksitas ini belum terpecahkan. Pada umumnya, T3 bekerja lebih cepat dan tiga sampai lima kali lebih kuat daripada T 4. Hal ini disebabkan karena hormone ini terikat kurang erat dengan protein plasma tetapi lebih erat dengan reseptor hormone tiroid.RT3 bersifat inert. Fungsi 1. Meningkatkan transkripsi gen ketika hormon tiroid (kebanyakan T3) berikatan dengan reseptornya di inti sel 2. Meningkatkan jumlah dan aktivitas mitokondria sehingga pembentukkan ATP (adenosin trifosfat) meningkat 3. Meningkatkan transfor aktif ion melalui membran sel 4. Meningkatkan pertumbuhan dan perkembangan otak, terutama pada masa janin Efek fisiologis hormone tiroid : Jaringan Sasaran Efek Jantung Kronotropik Inotropik

Jaringan lemak

Katabolik

Mekanisme Meningkatkan jumlah dan afinitas reseptor adrenergic Memperkuat respons terhadap katekolamin darah Meningkatkan proporsi rantai berat myosin (dengan aktivitas ATPase yang lebih tinggi) Merangsang lipolysis

Otot Tulang System saraf Saluran cerna Lipoprotein Lain-lain

Katabolik Perkembangan Perkembangan Metabolik Metabolik Kalorigenik

Meningkatkan penguraian protein Mendorong pertumbuhan normal & perkembangan tulang Mendorong perkembangan otak normal Meningkatkan laju penyerapan karbohidrat Merangsang pembentukan reseptor LDL Merangsang konsumsi O2 oleh jaringan yang aktif secara metabolik (kecuali: testis, uterus, kelenjar limfe, limpa, hipofisis anterior) Meningkatkan kecepatan metabolism

Pengangkutan hormon Setelah dikeluarkan ke dalam darah, hormon tiroid yang sangat lipofilik secara cepat berikatan dengan beberapa protein plasma. Kurang dari 1% T3 dan kurang dari 0,1% T4 tetap berada dalam bentuk tidak terikat (bebas). Keadaan ini memang luar biasa mengingat bahwa hanya hormon bebas dari keseluruhan hormon tiroid memiliki akses ke sel sasaran dan mampu menimbulkan suatu efek. Terdapat 3 protein plasma yang penting dalam pengikatan hormon tiroid: 1. TBG (Thyroxine-Binding Globulin) yang secara selektif mengikat 55% T4 dan 65% T3 yang ada di dalam darah. 2. Albumin yang secara nonselektif mengikat banyak hormone lipofilik, termasuk 10% dari T4 dan 35% dari T3. 3. TBPA (Thyroxine-Binding Prealbumin) yang mengikat sisa 35% T4. Di dalam darah, sekitar 90% hormon tiroid dalam bentuk T4, walaupun T3 memiliki aktivitas biolorgis sekitar empat kali lebih poten daripada T4. Namun, sebagian besar T4 yang disekresikan kemudian dirubah menjadi T3, atau diaktifkan, melalui proses pengeluaran satu yodium di hati dan ginjal. Sekitar 80% T3 dalam darah berasal dari sekresi T4 yang mengalami proses pengeluaran yodium di jaringan perifer. Dengan demikian, T3 adalah bentuk hormon tiroid yang secara biologis aktif di tingkat sel. Biosintesa T3& T4

Peranan iodium Iodide Trapping yaitu pejeratan iodium oleh pompa Na+/K+ ATPase.

Yodium masuk ke dalam koloid dan mengalami oksidasi. Kelenjar tiroid merupakan satu-satunya jaringan yang dapat mengoksidasi I hingga mencapai status valensi yang lebih tinggi. Tahap ini melibatkan enzim peroksidase. Iodinasi tirosin dimana yodium yang teroksidasi akan bereaksi dengan residu tirosil dalam tiroglobulin di dalam reaksi yang mungkin pula melibatkan enzim tiroperoksidase (tipe enzim peroksidase). Perangkaian iodotironil yaitu perangkaian dua molekul DIT (diiodotirosin) menjadi T4 (tiroksin, tetraiodotirosin) atau perangkaian MIT (monoiodotirosin) dan DIT menjadi T3 (triiodotirosin). reaksi ini diperkirakan juga dipengaruhi oleh enzim tiroperoksidase. Hidrolisis yang dibantu oleh TSH (Thyroid-Stimulating Hormone) tetapi dihambat oleh I, sehingga senyawa inaktif (MIT dan DIT) akan tetap berada dalam sel folikel. Tiroksin dan triiodotirosin keluar dari sel folikel dan masuk ke dalam darah. Proses ini dibantu oleh TSH. MIT dan DIT yang tertinggal dalam sel folikel akan mengalami deiodinasi, dimana tirosin akan dipisahkan lagi dari I. Enzim deiodinase sangat berperan dalam proses ini. Tirosin akan dibentuk menjadi tiroglobulin oleh retikulum endoplasma dan kompleks golgi.

Daftar pustaka Ganong, W.,F. 2008. Buku Ajar Fisiologi Kedokteran. Jakarta : EGC. Sherwood, L. 2004. Fisiologi Manusia Dari sel ke sistem. Jakarta : EGC.