Levonorgestrel Intrauterine System versus Medical Therapy for Menorrhagia

Janesh Gupta, M.D., Joe Kai, M.D., Lee Middleton, M.Sc., Helen Pattison, Ph.D., Richard Gray, M.Sc., and Jane Daniels, M.Sc., for the ECLIPSE Trial Collaborative Group*

Latar belakang Menorrhagia merupakan suatu masalah yang umum, namun bukti yang menginformasikan tentang terapinya sangat terbatas. Dalam uji coba, pragmatis, dan multicenter acak, kami membandingkan levonorgestrel-Intra Uterin System (levonorgestrel-IUS) dengan pengobatan medis yang biasa yang sering diberikan pada wanita dengan menoragia yang disampaikan kepada penyedia perawatan primer mereka. Metode Kami secara acak menggunakan 571 wanita dengan menoragia yang akan diberi pengobatan dengan levonorgestrel- IUS atau dengan pengobatan yang lain (asam traneksamat, asam mefenamat, estrogen-gabungan progestogen, atau progesteron saja). Hasil utamanya dilaporkan dengan menggunakan skor pada Skala MultiAtribut Menorrhagia (MMAS) (berkisar dari 0 hingga 100, dengan skor yang lebih rendah menunjukkan tingkat keparahan lebih besar), dinilai selama periode 2 tahun. Hasil sekunder dinilai dari skor kualitas hidup dan aktivitas seksual dan tindakan bedah.

Hasil Skor MMAS meningkat dari awal penggunaan sampai 6 bulan baik di kelompok dengan pengobatan dengan levonorgestrel-IUS dan kelompok dengan perawatan yang biasa diberikan pada pasien menorragia (kenaikan berarti, 32,7 dan 21,4

poin, masing-masing; P <0,001 untuk kedua perbandingan). Penyempurnaan hasil tersebut dipertahankan selama periode 2-tahun tetapi secara signifikan didapatkan hasil lebih besar pada kelompok levonorgestrel-IUS kelompok dibandingkan (rata-rata antara kelompok

kelompok yang mendapatkan perawatan biasanya

perbedaan hasilnya, 13,4 poin, kepercayaan 95% Interval, 9,9-16,9, P <0,001). Perbaikan di semua domain MMAS (praktis kesulitan, kehidupan sosial, kehidupan keluarga, pekerjaan dan rutinitas sehari-hari, kesejahteraan psikologis, dan kesehatan fisik) secara signifikan lebih besar pada kelompok levonorgestrelIUS dari pada kelompok yang mendapatkan perawatan biasanya, dan ini juga berlaku untuk tujuh dari delapan domain kualitas hidup. Pada 2 tahun terakhir, lebih banyak perempuan yang menggunakan levonorgestrel- IUS dari pada yang menjalani pengobatan medis yang biasa (64% vs 38%, P <0,001). Tidak ada perbedaan yang signifikan antar-kelompok dalam tingkat intervensi bedah atau aktivitas seksual. Tidak ada perbedaan yang signifikan mengenai efek samping yang serius antara kelompok. Kesimpulan Pada wanita dengan menorrhagia dengan pengobatan menggunakan

Levonorgestel-IUS ,dimana hasil disampaikan oleh penyedia layanan kesehatan primer, lebih efektif dari pada wanita yang mendapatkan pengobatan medis yang biasa dalam mengurangi efek perdarahan menstruasi yang berat terhadap kualitas hidup. Didanai oleh Institut Nasional Kesehatan Kesehatan Riset Teknologi Program Penilaian; ECLIPSE Controlled-Trials.com nomor, ISRCTN86566246.)

Perdarahan menstruasi yang hebat atau menorrhagia, adalah suatu masalah yang umum yang dapat memiliki pengaruh yang signifikan terhadap kehidupan perempuan yang dapat membebani baik pada diri pasien maupun sistem perawatan kesehatan. Menorrhagia menyumbang 18,5% dari kunjungan pasien di bagian ginekologi di Amerika Serikat, dan 20% di United Kingdom, lebih dari 5 % wanita yang berusia antara 30-49 tahun berkonsultasi dengan dokter keluarganya mengenai masalah ini setiap tahunnya di United Kingdom. Tingkat tindakan bedah yang dilakukan pada kasus menorrhagia adalah sekitar 17,8 per 10.000 perempuan, dengan usia berkisar antara 25-44 tahun di United State dan 14,3 per 10.000 dengan usia berkisar 24-59 di inggris. Ada perbedaan antara temuan objectiv mengenai kehilangan darah saat menstruasi dengan persepsi perempuan mengenai jumlah atau banyaknya perdarahan. Hanya sekitar setengah dari perempuan dengan menorrhagia yang datang ke penyedia layanan kesehatan dimana telah terjadi perdarahan yang telah melawati ambang batas 80 ml per siklus menstruasi. Pengukuran dari tingkat hemoglobin dalam darah menstrusi dikumpulkan dalam bahan berpelindung sanitasi yang tidak nyaman dan sering tidak diterima bagi perempuan. Catatan penilaian yang berbasis mengenai perdarahan yang terjadi juga gagal untuk mencerminkan pengalaman perempuan tentang apa yang mengganggu atau memberatkan mereka. Pedoman klinis saat ini menganjurkan penekanan dari kerugian dari banyaknya jumlah perdarahan menstruasi yang lebih berpusat pada kerugian yang dialami pasien, definisi perdarahan menstruasi yang berat adalah yang menganggu seorang perempuan baik fisik, emosional, dan kehidupan sosial. Beberapa pengobatan medis baik yang hormonal dan non hormonal telah tersedia untuk perempuan dengan menorrhagia. Sejak tahun 2009 di Amerika serikat dan sebelumnya di Eropa , Levonorgestrel-IUS (Mirena, Bayer HealthCare) telah tersedia untuk mengobati masalah ini. Meskipun dikembangkan

sebagai kontrasepsi, Levonorgestrel-IUS juga dapat mengurangi terjadinya perdarahan. Pada tahun 2007 diperkenalkan U.K guidlines yang menganjurkan penggunaan Levonorgestrel-IUS untuk pengobatan menorrhagia dengan buktibukti yang masih terbatas. Dari perbaharuan-perbaharuan melalui meta analisis , termasuk hasil kecil, percobaan acak (melibatkan total dari 783 perempuan) dimana membandingkan penggunaan Levonorgestrel-IUS dengan pengnggunaan terapi hormonal dan non hormonal , menunjukan bahwa levonorgestrel-IUS berhasil menurunkan lebih banyak kerugian akibat dari perdarahan pada 3 sampai 12 bulan selama masa pemantauan. Namun masih belum jelas apakah efek jangka pendek tersebut dapat bertahan, terutama saat penghentian penggunaan Levonorgestrel-IUS kira-kira 28% dalam 2 tahun dan efek dari terapi ini berhubungan dengan kualitas hidup masih belum diketahui. Biaya Efektifitas Levonorgestrel-IUS sebagai pengobatan utama menggantikan pengobatan standar pada Menorrhagia (ECLIPSE), telah diuji secara pragmatis, multicenter, dan secara acak untuk membandingkan secara klinis efektivitas dari Levorgestrel-IUS dibandingkan dengan pengobatan medis yang biasa diberikan sesuai dengan aturan yang ada. METODE Pasien Perempuan dengan usia antara 25-50 tahun yang mendapatkan perawatan utama dari dokter dengan menorrahagia yang melibatkan setidaknya tiga kali siklus haid yang berturut-turut dan memenuhi syarat untuk berpartisipasi sebagai subjek. Subjek di eksklusikan jika mereka dimaksudkan untuk hamil selama 5 tahun ke depan, mendapatkan terapi hormon, terapi pengganti atau tamoxifen, memiliki perdarahan yang intermenstrual (antara periode yang diharapkan) atau perdarahan postcoital atau temuan sugestif jaringan fibrotik (palpasi abdomen ukurannya uterus seperti saat usia kahamilan 10-12 minggu) atau gangguan lain , atau memiliki kontraindikasi atau preferensi untuk penggunaan levonorgestrelIUS atau perwatan medis yang biasanya. Perempuan dengan kelebihan berat

badan, perdarahan yang tidak teratur tidak memenuhi syarat kecuali hasil dari biopsi endometrium dilaporkan normal, tidak ada penelitian lebih lanjut untuk protokol tersebut. Semua pasien yang memenuhi kriteria harus menulis di lembar persetujuan. Pengacakan Pasien dikelompokkan melalui telepon atau pengacakan menggunakan web pusat layanan di Universitas Birmingham Clinical Trial unit. Pengacakan menggunakan komputer diminimalkan untuk mencapai keseimbangan antara kelompok sehubungan dengan usia (<35 tahun atau 35 tahun), Indeks masa tubuh (BMI; berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat dari tinggi badan tersebut dalam meter) (25atau >25), durasi gejala (<1 tahun atau 1 tahun), perlu kontrasepsi ( ya atau tidak) dan menorrhagia dengan atau tanpa disertai nyer haid.

Studi Intervensi dan Kepatuhan Wanita yang telah mengisi lembar persetujuan secara acak diberikan Levonorgestrel-IUS atau dengan perawatan medis biasa, biasanya pilihan pengobatannya termasuk asam mefenamat, asam traneksamat, norethindrone, kombinasi esterogen dan progesteron atau progesteron saja, pil kontrasepsi (beberapa formula), atau injeksi medroxyprogesterone asetat, dan dipilih oleh dokter dan pasien dalam pemilihan kontrasepsi sesuai dengan kebutuhan atau keinginan untuk menghindari pengobatan hormonal. Pengobatan medis tertentu yang akan digunakan ditentukan sebelum pengacakan. Selanjutnya, pengobatan dapat diubah ( dari terapi medis yang lain, dari Levonergestrel-IUS untuk terapi medis , atau dari terpai medis ke Levonorgestrel-IUS), atau dapat dihentikan penggunaannya jika kurang dirasakan manfaatnya , efek samping, perubahan kebutuhan kontrasepsi, rujukan untuk ablasi endometrium atau histerektomi, atau dengan alasan lain, tergantung dari prosedur praktik yang ada. Perubahan

pengobatan yang dilaporkan oleh pasien akan dikonfirmasikan dengan perawatan utama dokter. Hasil Tindakan dan Tindak lanjut Parameter utama adalah kondisi spesifik dari skala Menorrhagia MultiAtribut Skala (MMAS), yang dirancang untuk mengukur efek menorrhagia dari 6 domain dari kehidupan sehari-hari (kesulitan praktis, kehidupan sosial, kesehatan psikologis, kesehatan fisik, pekerjaan dan rutinitas sehari-hari, dan kehidupan keluarga dan hubungan seksual). Ringkasan skor, yang berkisar dari 0 (sangat mempengaruhi) sampai 100 (tidak terpengaruh), dinilai pada bulan 6,12 dan 24. Skor MMAS memiliki tingkat kepercayaan yang tinggi dan konsistensi yang dalam, memiliki konten yang baik dan mempunyai validitas, responsif, dan dapat diterima oleh responden. Ukuran sekunder dari hasil termasuk kesehatan umum yang berhubungan dengan kualitas hidup dan aktivitas seksual. Untuk menilai kulaitas hidup, kami menggunakan tiga instrumen : Hasil studi medis dari 36-item dari studi pendek survey kesehatan (SF-36), Versi 2 (dengan skor mulai dari [terpengaruh sekali] sampai 100 [tidak terpengaruh]); Kelompok EuroQol 5Dimensi Self-Laporan Angket system (EQ-5D) deskriptif 9dengan skor mulai dari -0.59 [kehidupan lebih buruk dari pada kematian] sampai 100 [kondisi kesehatan yang sempurna]; dan EQ-5D skala visual analog (dengan skor mulai dari 0 [kehidupan yang buruk] sampai 100 [kondisi kesehatan yang sempurna]). Hasil tersebut divalidasi dengan kuesioner kesenangan seksual (dengan skor mulai dari 0 [level terendah] sampai 18 [tingkat tertinggi]), ketidaknyamanan (dengan skor berkisar dari 0 [terbesar] sampai 6 [terendah]), dan frekuensi, dinilai relatif terhadap aktivitas yang biasa dianggap sebagai respon ordinal. Skor yang diperoleh sebelum pengacakan dan melalui surat pada 6 bulan, 1 tahun, dan 2 tahun setelah pengacakan. Data dikumpulkan dari dokter yang berpartisipasi yaitu mengenai efek samping yang serius, yang di definisikan sebagai efek samping yang serius, yang didefinisikan sebagai efek samping yang menyebabkan kematian, cacat, atau masuk rumah sakit. Pasien juga diminta untuk melaporkan

setiap rawat inap dan efek samping yang mengarah ke penghentian obat yang digunakan untuk studi. Studi pengawasan Studi pengawasan disediakan oleh Independent Sterring Commite, dan data independent dan komite pemantauan keamanan, yang ketiga ulasan dari data sementara tidak memberikan alasan untuk memodifikasi protokol percobaan atas dasar pragmatis penghentian kriteria. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan

protokol, yang tersedia dengan teks lengkap di dalam artikel ini NEJM.org. Persetujuan penelitian diperoleh dari Multisenter Peneltian Komite Etika di Inggris selatan dan barat, dan otoritas uji klinis dari obat dan kesehatan di dapat dari Produk Regulatory Authority. Komite yang mencapat mengenai ketepatan dan kelengkapan dari data dan analisis. (untuk daftar anggota komite penulisan, serta tim uji coba, lihat lampiran tambahan, tersedia di NEJM.org). Semua obatobatan dan perangkat yang diresepkan oleh penyedia melalui Layanan kesehatan Nasional. Para produsen dari levonorgestrel-IUS dan terapi lainnya yang digunakan dalam penelitian ini tidak terlibat dalam setiap aspek dari percobaan. Analisis Statistik Penelitian ini dirancang untuk tingkat kepercayaan 90% pada P<0,05) untuk mendeteksi dari yang kecil sampai sedang (0,3 SD) perbedaan hasil primer didapatkan dalam satu waktu. Ini diperlukan suatu pendaftaran dari 470 dari pasien; kami meningkatkan ukuran sempel sampai 570 pasien untuk memungkinkan kehilangan 20 % data untuk tindakan lanjut. Analisis primer dilakukan sesuai dengan prinsip terapi. Tindakan selanjutnya dibandingkan dengan penggunaan Repeated Measures Multilevel Model, termasuk semua poin diagnosis dan dengan penyesuaian untuk nilai dasar. Semua data yang tersedia , termasuk dalam analisis ini, dan setiap tindak lanjut kuesioner penelitian yang hilang diasumsikan secara acak. Interaksi terapi dari setiap subkelompok atau group ini dimasukkan untuk menguji, perbedaan dalam keberhasilan dalam subkelompok sebelum di spesifikkan. Perubahan dari nilai dasar dalam kelompok

perlakuan dibandingkan dengan penggunaan dipasangkan dengan t-test. Beberapa analisis sensitivitas juga dilakukan pada ukuran hasil primer untuk menguji tingkat kepercayaan dari hasil penelitian ini. Ini termasuk analisis yang tidak ada respon dengan penggunaan pendekatan imputasi-multipel, serta analisis yang dikecualikan pada perempuan yang menyimpang dari ketentuan pengobatan levonorgrestel-IUS dan pengobatan studi lainnya, dengan asumsi skor terbaik bagi perempuan yang tidak lagi mengalami pedarahan menstruasi (dan merasa mereka tidak dapat menyelesaikan skor MMAS) dan skor terburuk untuk respon yang hilang. Kaplan-Meier Plot yang dibangun waktu perubahan pengobatan pertama, dengan sebuah model Cox proportional-hazards untuk mengkalkulasi ratio hazards. Ukuran efek interval kepercayaan disajikan 95% dan dua sisi nilai P. SAS software, versi 9.2 (SAS Institute), digunakan untuk analisis. Tambahan informasi mengenai analisis statistik termasuk daftar tambahan lampiran. HASIL Pasien dan Follow Up Antara bulan februari 2005 sampai bulan juli 2009, total 571 perempuan dengan menorrhagia dari 63 pusat U.K. secara acak diberi Levonorgestrel-IUS (285 perempuan) atau dengan menggunakan perwatan medis biasanya (286 perempuan). Karakteristik dasar yang serupa di antara kedua kelompok perlakuan (Tabel 1). Untuk 215 (75%) dari perempuan diberikan perwatan medis biasanya, resep awal untuk asam mefenamat, asam traneksamat, atau kombinasi dari dua obat tersebut (Tabel S1 tambahan lampiran); 55 (19%) dari perempuan dalam kelompok dengan perlakuan yang memerlukan kontrasepsi. Studi-kuesioner booklet yang dikembalikan dikembalikan 478(84%) pasien pada kurun waktu 2 tahun (gambar 1), 45 dari perempuan (9%) tidak dapat menyelesaikan para MMAS secara tepat karena perdarahan menstruasi telah berhenti. Tetapi mereka menyelesaikan bagian lain dari jurnal ini dan informasi ini digunakan untuk menginformasikan analisis sensitivitas. Dari 285 wanita secara acak diberikan Levonorgestrel-IUS, 24 (8%) tidak menggunakan IUS dimasukkan :10 memilih

perawatan medis biasa, 6 memilih tidak menggunakan pengobatan, dan 8 mengalami kegagalan dalam penyisipan sistem dan selanjutnya diberikan pengobatan medis yang biasa (gambar 1). Perempuan dengan pengobatan Levonorgrestrel-IUS dua kali lebih bagus dibandingkan perempuan yang menggunakan terapi biasa selama 2 tahun (64% vs 38%, P 0,001) (Gambar 2). Alasan yang paling umum dikutip untuk penghentian dari Levonorgrestrel-IUS adalah kurangnya efektivitas (37%) dan perdarahan tidak teratur atau berkepanjangan (28%). Dari 163 perempuan yang dihentikan perwatan medis biasanya, 80 (49%) beralih ke Levonorgestrel-IUS. Alasan yang paling umum untuk penghentian terapi medis yang biasa adalah kurangnya efektifitas (53%). Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok dalam frekuensi efek samping yang serius (58 pada kelompok yang mendapatkan perwatan biasa dan 49 dengan Levonorgestrel-IUS, P = 0,59). Salah satu kematian pada kelompok Levonorgestrel-IUS; penyebab kematian dicatat oleh petugas , agar meyakinkan bahwa penyebabnya bukan dari pemberian Levonorgestrel-IUS. Efek samping yang serius dan alasan untuk menghentikan terapi dirangkum dalam tabel S2 dan S3, masing-masing tambahan ini lampiran.

penyebab kematian tercatat dikarenakan penyakit koroner yang serius, dan levonorgestrel-IU tidak termasuk di dalamnya. Efek samping yang serius dan alasan untuk menghentikan terapi dirangkum dalam Tabel S2 dan S3, masingmasing, dalam Lampiran Tambahan. Hasil Primer Skor total pada MMAS meningkat secara signifikan pada kedua kelompok pada 6 bulan dan pada 1 tahun serta 2 tahun, dibandingkan dengan nilai dasar (Gambar 3) (lihat Tabel S4 dan S5 dalam Lampiran Tambahan untuk rincian lengkap, termasuk tanggapan terhadap individu domain dari survei). Namun, perbaikan dalam skor secara signifikan antara perempuan yang mendapatkan pengobatan menggunakan levonorgestrel-IU dibandingkan mereka yang

menggunakan pengobatan biasa (berarti perbedaan dalam skor selama 2 tahun 13,4 poin, confidence interval 95% [CI], 9,9-16,9, P <0,001). Dari semua (enam domain) MMAS, levonorgestrel-IU lebih disukai pada setiap titik waktu (P <0,001 dengan menggunakan tes untuk trend) (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan). Dalam sebuah analisis sensitivitas yang dikecualikan untuk perempuan yang keluar dari pengobatan, yaitu perempuan yang mendapatkan

perawatan pada studi lainnya, perbaikan dengan levonorgestrel-IU dibandingkan dengan yang pengobatan medis biasa hasilnya meningkat (rata-rata perbedaan dalam skor selama 2 tahun, 17,8 poin, 95% CI, 14,1-21,5, P <0,001). Analisis sensitivitas lainnya menghasilkan hasil yang tidak berbeda secara material dari hasil analisis primer (P <0.001 untuk semua perbandingan). (Tabel S6 dalam Lampiran Tambahan).

Dalam analisis subkelompok, ada interaksi yang signifikan antara pengobatan dan BMI (P = 0,004). Manfaat dari levonorgestrel-IU lebih besar pada wanita dengan BMI di atas 25 (16.7 MMAS poin, 95% CI, 12,6-20,9, P <0,001) dibandingkan pada mereka dengan BMI 25 atau kurang (5,4 poin MMAS, 95% CI, -1.0 menjadi 11,8, P = 0,10) Temuan ini tampaknya disebabkan oleh hasil yang tinggi dengan pengobatan medis yang biasa pada perempuan kurus (Gbr. S1 di Lampiran Tambahan). Perbaikan dengan levonorgestrel-IU serupa pada kedua subkelompok. Tak satu pun dari tes lain yang signifikan untuk interaksi subkelompok (P> 0,10). Kualitas Hidup dan Aktivitas Seksual

SF-36 domain umumnya meningkat secara signifikan dari baseline pada kedua kelompok pada semua titik waktu, meskipun nilai untuk perempuan dalam kelompok levonorgestrel-IU lebih baik dari pada mereka dalam kelompok yang memakai perawatan biasa di tujuh delapan domain dalam analisis atas semua titik waktu (Tabel 2), kesehatan mental adalah domain yang hanya digunakan untuk perbedaan yang tidak signifikan antara kelompok. Perbaikan tampaknya terbesar pada 6 bulan tetapi telah berkurang oleh penilaian tindak lanjut selama 2 tahun (Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan). Tidak ada perbedaan yang signifikan, terlihat antara perlakuan sehubungan dengan instrumen EQ-5D, skor secara signifikan meningkat dari baseline di kedua kelompok pada 2 tahun tetapi tidak pada penilaian sebelumnya (Tabel S8 di Tambahan Lampiran). Kedua perlakuan berbeda secara signifikan sehubungan dengan skor untuk kesenangan, ketidaknyamanan, dan frekuensi domain dari Kuesioner Aktivitas Seksual (Tabel S9 dalam Lampiran Tambahan).

Intervensi Bedah Frekuensi intervensi bedah untuk perdarahan menstruasi berat dalam waktu 2 tahun tidak berbeda secara signifikan antara kedua kelompok. Histerektomi dilakukan pada 6% dari perempuan di masing-masing kelompok; ablations endometrium dilakukan pada 4% dari perempuan dalam kelompok

levonorgestrel-IU dan 6% dari mereka pada kelompok yang mendapatkan perlakuan biasa (P = 0,44). Diskusi Hasil percobaan ini menunjukkan bahwa levonorgestrel-IU, dibandingkan dengan terapi medis yang biasa untuk menorrhagia, menyebabkan peningkatan yang lebih besar dalam penilaian perempuan terhadap efek perdarahan menstruasi berat pada rutinitas sehari-hari mereka, termasuk pekerjaan, kehidupan sosial dan keluarga, dan psikologis serta kesejahteraan fisik. Pada awalnya, perempuan secara substansial dipengaruhi oleh perdarahan menstruasi yang berat, sebagaimana dinilai dengan penggunaan kondisi tertentu (MMAS) dan umum (SF-36) yang berhubungan dengan kesehatan skala. Skor meningkat secara signifikan selama 2 tahun di kedua kelompok levonorgestrel-IU dan kelompok yang menggunakan pengobatan biasa. Namun, peningkatan nilai rata-rata dan gejala sisa untuk semua enam domain MMAS lebih besar dengan levonorgestrel-IU dibandingkan dengan pengobatan medis yang biasa. Rata-rata perbedaan antara kelompok skor MMAS keseluruhan lebih dari 2 tahun masa tindak lanjut adalah 13,4 poin, dengan peningkatan yang lebih besar pada kelompok levonorgestrel-IU dibandingkan pada kelompok yang menggunakan pengobatan biasa. Perbedaan secara statistik signifikan dan secara klinis bermakna. Perbedaan antara kelompok lebih dari 0,5 SD, yang merupakan perbedaan klinis penting minimum yang diidentifikasi dalam review sistematis studi pelaporan data, yang berhubungan dengan pengukuran kesehatan kualitas hidup. Perbedaan 13.4 point merupakan perubahan dalam dua atau tiga domain MMAS: dari substansial yang terpengaruh paling sedikit oleh menorrhagia (misalnya, sesekali dari gangguan pekerjaan dan rutinitas sehari-hari) atau dari yang terpengaruh paling sedikit untuk menjadi terpengaruh (misalnya, dari beberapa yang mengalami ketegangan dalam kehidupan keluarga untuk tidak mengalami ketegangan dalam kehidupan keluarga).

Perbedaan antara kedua kelompok dilaporkan juga lebih besar daripada yang dilaporkan dalam Studi observasional dibandingkan perempuan yang menjalani dan mereka yang tidak menjalani operasi untuk menorrhagia. Kekuatan uji coba penelitian ini secara acak meliputi ukurannya (lebih besar dari percobaan sebelumnya untuk perawatan menstruasi dengan pendarahan berat), desain multicenter, dimasukkannya pasien etnis perwakilan dari populasi U.K., relatif rendahnya tingkat follow-up, dan penilaian hasil selama 2 tahun lebih dari 6 atau 12 bulan, seperti dalam studi sebelumnya. Selain itu, uji coba sebelumnya telah difokuskan pada pengurangan kehilangan darah saat menstruasi, yang tidak mencerminkan efek penuh dari menorrhagia pada hidup perempuan. Sebaliknya, hasil utama pengukuran kami adalah laporan pasien, psychometrically vallid, kondisi spesifik MMAS, yang lebih baik mencerminkan pengalaman pribadi perempuan dari beban menorrhagia. Interferensi dengan kualitas hidup, dibandingkan persepsi pendarahan berat saat menstruasi itu sendiri, tampaknya menjadi faktor primer dalam keputusan perempuan untuk mencari terapi pengobatan. Beberapa keterbatasan penelitian kami harus dicatat. Berbagai pilihan yang tersedia untuk perawatan medis mempersulit setiap upaya untuk membandingkan levonorgestrel-IU dengan agen individu. Namun, pilihan di antara berbagai agen adalah wakil dari praktek klinis saat ini. Selain itu, substansial jumlah pasien yang beralih pengobatan selama penelitian. Namun, crossover ini diharapkan akan dapat menghasilkan manfaat yang mungkin dicapai dengan kepatuhan yang sempurna. Berbagai sensitivitas analisis tidak mengubah kesimpulan. Meskipun intervensi studi dalam percobaan ini merupakan pengaturan perawatan primer yang tersedia dalam pilihan di U.K, penyisipan intrauterine device bukan bagian dari perawatan primer di semua pengaturan perawatan kesehatan, dan dalam beberapa keadaan, membutuhkan konsultasi dengan dokter kandungan.

Peningkatan 21,4 poin dari baseline di skor MMAS rata-rata 6 bulan di kelompok perlakuan biasa, yang berkelanjutan selama 2 tahun masa tindak lanjut, tidak dijelaskan oleh pemilihan dalam pengobatan, karena perbaikan yang sama dicatat ketika crossover untuk yang levonorgestrel-IU dikeluarkan dari analisis. Tingkat yang lebih tinggi dari penghentian dalam kelompok yang memperoleh pengobatan biasa dibandingkan di kelompok levonorgestrel-IU bisa

mencerminkan gejala yang lebih besar dengan levonorgestrel-IU, tetapi mungkin penjelasan yang lain adalah bahwa penghentian pengobatan medis biasa tidak memerlukan konsultasi. Meskipun demikian, pada 2 tahun, 36% dari perempuan dalam kelompok levonorgestrel-IU telah memiliki sistem penghapusan, umumnya karena kurangnya efektivitas atau perdarahan yang tidak teratur atau berkepanjangan, serta alasan yang diakui untuk menghentikan levonorgestrel-IUS. Proporsi ini konsisten dengan proporsi perempuan yang dihentikan dalam uji coba pengobatan levonorgestrel-IU, lebih kecil dibandingkan dengan hysterectomy (31% dari 117 perempuan di 12 bulan) atau dengan endometrium ablasi (28% dari 105 wanita pada 2 tahun). Dalam analisis subkelompok levonorgestrel-IU tampaknya kurang menguntungkan pada perempuan dengan BMI 25 atau kurang, dibandingkan pada mereka dengan BMI lebih dari 25, sebuah penelitian berhasil menjelaskan, bahwa diperoleh hasil yang lebih besar dari pengobatan medis yang biasa pada perempuan kurus. Analisa ini adalah salah satu dari beberapa analisis sub-kelompok dan harus diartikan dengan hati-hati, karena penelitian dapat dijelaskan dengan kebetulan dan memerlukan konfirmasi. Peneliti mengharapkan intervensi bedah lebih sedikit dari kelompok levonorgestrel-IU, tetapi hasil yang sama rendahnya dalam dua kelompok. Temuan ini mungkin mencerminkan kriteria kelayakan untuk penelitian, karena perempuan yang memiliki fibroid atau gangguan lainnya dikeluarkan. Akhirnya, mengingat sejarah panjang menorrhagia, hasil penelitian perlu dikaji selama periode yang lebih panjang dari 2 tahun; tambahan analisa intention-to-treat yang direncanakan pada 5 dan 10 tahun.

Sebagai

kesimpulan,

penelitian

ini

menunjukkan

bahwa

baik

levonorgestrel-IU dan perawatan medis biasa mengurangi dampak buruk dari menorrhagia pada perempuan hidup selama 2 tahun, tetapi levonorgestrel-IU adalah pilihan pertama yang lebih efektif, sebagaimana dinilai oleh dampak perdarahan pada kualitas hidup perempuan.

DAFTAR PUSTAKA

1. Frick KD, Clark MA, Steinwachs DM, et al. Financial and quality-of-life burden of dysfunctional uterine bleeding among women agreeing to obtain surgical treatment. Womens Health Issues 2009;19:70-8. 2. Roberts TE, Tsourapas A, Middleton LJ, et al. Hysterectomy, endometrial ablation, and levonorgestrel releasing intrauterine system (Mirena) for treatment of heavy menstrual bleeding: cost effectiveness analysis. BMJ 2011;342:d2202. 3. Nicholson WK, Ellison SA, Grason H, Powe NR. Patterns of ambulatory care use for gynecologic conditions: a national study. Am J Obstet Gynecol 2001;184:52330. 4. Coulter A, Bradlow J, Agass M. Outcomes of referrals to gynecology outpatient clinics for menstrual problems: an audit of general practice records. Br J Obstet Gynaecol 1991;98:789-96. 5. Office of Population Census and Surveys. Morbidity statistics from general practice: fourth national morbidity study 1991-1992. London: Her Majestys Stationery Office, 1995. 6. Whiteman MK, Kuklina E, Jamieson DJ, Hillis SD, Marchbanks PA. Inpatient hospitalization for gynecologic disorders in the United States. Am J Obstet Gynecol 2010;202(6):541.e1-541.e6. 7. Cromwell DA, Mahmood TA, Templeton A, van der Meulen JH. Surgery for menorrhagia within English regions: variation in rates of endometrial ablation and hysterectomy. BJOG 2009;116:1373-9. 8. Higham JM, Shaw RW. Clinical associations with objective menstrual blood volume. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1999;82:73-6. 9. Warner P, Critchley HO, Lumsden MA, Campbell-Brown M, Douglas A, Murray G. Referral for menstrual problems: cross sectional survey of symptoms, reasons for referral, and management. BMJ 2001;323:24-8. 10. National Collaborating Centre for Womens and Childrens Health. Heavy menstrual bleeding. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2007 (guideline CG44).

11. Higham JM, OBrien PM, Shaw RW. Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart. Br J Obstet Gynaecol 1990;97:734-9. 12. Santer M, Wyke S, Warner P. What aspects of periods are most bothersome for women reporting heavy menstrual bleeding? Community survey and qualitative study. BMC Womens Health 2007;7:8. 13. Endrikat J, Vilos G, Muysers C, Fortier M, Solomayer E, Lukkari-Lax E. The levonorgestrel- releasing intrauterine system provides a reliable, long-term treatment option for women with idiopathic menorrhagia. Arch Gynecol Obstet 2012;285:117-21. 14. Stewart A, Cummins C, Gold L, Jordan R, Phillips W. The effectiveness of the levonorgestrel-releasing intrauterine system in menorrhagia: a systematic review. BJOG 2001;108:74-86. 15. Middleton LJ, Champaneria R, Daniels JP, et al. Hysterectomy, endometrial destruction, and levonorgestrel releasing intrauterine system (Mirena) for heavy menstrual bleeding: systematic review and meta-analysis of data from individual patients. BMJ 2010;341:c3929. 16. The initial management of menorrhagia: evidence based guidelines no. 1. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 1998. 17. Shaw RW, Brickley MR, Evans L, Edwards MJ. Perceptions of women on the impact of menorrhagia on their health using multi-attribute utility assessment. Br J Obstet Gynaecol 1998;105:1155-9. 18. Pattison H, Daniels JP, Kai J, Gupta JK. The measurement properties of the menorrhagia multi-attribute quality-oflife scale: a psychometric analysis. BJOG 2011;118:1528-31. 19. Matteson KA, Boardman LA, Munro MG, Clark MA. Abnormal uterine bleeding: a review of patient-based outcome measures. Fertil Steril 2009;92:205-16. 20. Gibbons E, Mckintosh A, Fitzpatrick R. A structured review of patient-reported outcome measures for people undergoing elective procedures for benign gynaecological conditions of the uterus: report to the Department of Health. Oxford, United Kingdom: University of Oxford, 2010.

21. Habiba M, Julian S, Taub N, et al. Limited role of multi-attribute utility scale and SF-36 in predicting management outcome of heavy menstrual bleeding.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010;148:81-5. 22. Protheroe J, Bower P, Chew-Graham C, Peters TJ, Fahey T. Effectiveness of a computerized decision aid in primary care on decision making and quality of life in menorrhagia: results of the MENTIP randomized controlled trial. Med Decis Making 2007;27:575-84. 23. Thirlaway K, Fallowfield L, Cuzick J. The Sexual Activity Questionnaire: a measure of womens sexual functioning. Qual Life Res 1996;5:81-90. [Erratum, Qual Life Res 1997;6:606.] 24. Peto R, Pike MC, Armitage P, et al. Design and analysis of randomized clinical trials requiring prolonged observation of each patient. I. Introduction and design. Br J Cancer 1976;34:585-612. 25. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioural sciences. New York: Academic Press, 1977. 26. Verbeke G, Molenberghs G. Linear mixed models for longitudinal data. New York: Springer, 2000. 27. Rubin DB. Multiple imputation for non-response in surveys. New York: Wiley, 1987. 28. White IR, Horton NJ, Carpenter J, Pocock SJ. Strategy for intention to treat analysis in randomised trials with missing outcome data. BMJ 2011;342:d40. 29. Norman GR, Sloan JA, Wyrwich KW. Interpretation of changes in health-related quality of life: the remarkable universality of half a standard deviation. Med Care 2003;41:582-92. 30. Shapley M, Blagojevic M, Jordan K, Croft P. The spontaneous resolution of heavy menstrual bleeding in the perimenopausal years. BJOG 2012;119:545-53. 31. Shaw RW, Symonds IM, Tamizian O, Chaplain J, Mukhopadhyay S. Randomised comparative trial of thermal balloon ablation and levonorgestrel intrauterine system in patients with idiopathic menorrhagia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2007;47: 335-40.

32. Ewies AA. Levonorgestrel- releasing intrauterine system the discontinuing story. Gynecol Endocrinol 2009;25:668-73. 33. Hurskainen R, Teperi J, Rissanen P, et al. Quality of life and cost-effectiveness of levonorgestrel- releasing intrauterine system versus hysterectomy for treatment of menorrhagia: a randomised trial. Lancet 2001;357:273-7. 34. Busfield RA, Farquhar CM, Sowter MC, et al. A randomised trial comparing the levonorgestrel intrauterine system and thermal balloon ablation for heavy menstrual bleeding. BJOG 2006;113:257-63. 35. Kittelsen N, Istre O. A randomized study comparing levonorgestrel intrauterine system (LNG IUS) and transcervical resection of the endometrium (TCRE) in the treatment of menorrhagia: preliminary results. Gynaecol Endosc 1998;7:61-5. Copyright 2013 Massachusetts Medical Society.