Kuliah Integrasi Farmakologi

Modul Reproduksi

OBAT YANG BERPENGARUH BURUK PADA KEHAMILAN

Indah Fitri Damayanti, Apt

Tragedi Talidomide !!

KELOMPOK KHUSUS DALAM FARMAKOTERAPI

Masa Neonatus Anak-anak Lanjut Usia Wanita Menyusui Wanita Hamil !!!

Dua Pertimbangan Pengobatan pada Kehamilan

Penyesuaian Dosis Efek Obat terhadap Janin

Efek Buruk Obat pada Janin

Efek buruk obat pada janin : efek toksik, efek teratogenik & efek letal Efek toksik : efek yang menyebabkan gangguan fisiologis / biokimiawi janin, biasanya gejalanya muncul beberapa saat setelah kelahiran Efek Teratogenik : efek yang menyebabkan terjadinya malformasi anatomik pada pertumbuhan janin Efek letal : efek yang mengakibatkan kematian janin dalam kandungan

Pengaruh Obat sesuai Fase Pertumbuhan Janin

Fase Implantasi Fase Embrional / Organogenesis Fase Fetal

Fase Implantasi
Fase umur kehamilan kurang dari 3 minggu Efek obat pada fase ini umumnya mengakibatkan matinya embrio atau justru tidak berpengaruh sama sekali

Fase Embrional / Organogenesis

Umur kehamilan 4-8 minggu Fase deferensiasi pertumbuhan organ Efek pada janin umumnya berupa malformasi anatomik

Fase Fetal
Umur kehamilan trimester dua dan tiga Fase maturasi & pertumbuhan lanjut Efek buruk tidak berupa malformasi anatomik, tetapi gangguan pertumbuhan dan fungsi fisiologik dan biokimiawi organ.

Klasifikasi Obat berdasar Efeknya terhadap Janin

Kategori A :
Obat yang telah banyak digunakan pada wanita hamil tanpa disertai kenaikan frekuensi malformasi janin atau pengaruh buruk lain Contoh : paracetamol, ampicillin, eritromisin, glikosida, isoniazid dll.

Kategori B :
Sama dengan kategori A, tetapi pengalaman penggunaan masih sangat terbatas Contoh : simetidin, dipiridamol, spektinomisin

Klasifikasi Obat berdasar Efeknya terhadap Janin (2)

Kategori C :
Memberikan efek buruk tanpa disertai malformasi janin Bersifat reversibel Contoh : rifampisin, aspirin, fenotiazin, analgesik narkotik

Kategori D :
Obat yang berbukti meningkatkan malformasi pada janin Bersifat irreversibel Contoh : fenitoin, fenobarbital, kinin, steroid anabolik

Klasifikasi Obat berdasar Efeknya terhadap Janin (3)

Kategori X :
Obat yang mempunyai risiko tinggi terjadinya pengaruh buruk Bersifat irreversibel Merupakan kontraindikasi mutlak Contoh : dietilstilbestrol, isotretionin

Kenapa obat yang diberikan secara sistemik pada Ibu hamil memberikan pengaruh terhadap janin ???
Jawabannya : Sebab sebagian besar obat bisa melintasi plasenta menuju Janin.

Faktor yg Mempengaruhi Masuknya Obat ke Plasenta & Efek pada Janin

Sifat fisiko-kimiawi obat (kelarutan dlm lemak,polaritas & ukuran partikel) Kecepatan obat melintasi plasenta & mencapai sirkulasi janin Lamanya pemaparan terhadap obat Distribusi obat ke jaringan2 yang berbeda pada janin Periode perkembangan janin saat obat diberikan Efek obat jika diberikan dalam bentuk kombinasi

Perubahan Farmakokinetik Obat pada Masa Kehamilan

Perubahan proses Absorbsi Perubahan proses Distribusi Perubahan proses Metabolisme Perubahan proses Ekskresi

Absorbsi (1)
Pada umumnya, faktor yang mempengaruhi absorbsi per oral adalah :
Fisiologik
pH lambung, obat golongan asam lemah akan mudah diserap dilambung karena pH lambung rendah (misal aspirin, diabsorbsi sempurna di lambung sebab aspirin adalah asam lemah, sehingga banyak dalam bentuk utuh, tidak terionisasi pada lingkungan lambung yang pH nya rendah; keadaan sebaliknya terjadi untuk phenobarbital, yang bersifat basa lemah) Kecepatan pengosongan lambung, gerakan peristalik yang meningkat, mengurangi lamanya keberadaan obat dilambung absorbsi menurun (misal pada diare dan minum obat yang mempengaruhi motilitas usus ; metoklopropamid dan pemblokir reseptor muskarinik)

 Fisikokimiawi obat
P Ka. Obat , obat dg P Ka tinggi (asam lemah) lebih mudah diserap dilambung (asam) Kelarutan dalam lemak makin tinggi kelarutan makin mudah diabsorbsi Ukuran partikel obat makin kecil makin mudah (penisiliin dalam bentuk garam akan mudah diserap dibanding dalam bentuk asam)

Absorbsi (2)
Pada awal kehamilan terjadi penurunan sekresi asam lambung hingga 30-40 %, sehingga pH meningkat, konsekwensinya :
Obat yg bersifat asam lemah absorbsinya menurun (aspirin) Obat basa lemah absorbsinya meningkat (penobarbital)

Pada fase lanjut, motilitas gastrointestinal menurun, akibatnya :

Obat yang sukar larut, absorbsinya meningkat (Digoksin)

Distribusi (1)
Secara umum faktor yang mempengaruhi distribusi adalah :
Sifat fisikokimiawi obat
Kelarutan dalam lemak kelarutan lemak tinggi, distribusi meningkat Polaritas makin polar makin sukar terdistribusi

Ikatan protein
Protein plasma semakin banyak terikat protein plasma semakin sukar terdistribusi

Distribusi (2)
Pada kehamilan, volume plasma & cairan ekstrasel meningkat, akibatnya obat dg vol distribusi kecil kadarnya semakin rendah dalam darah (ampisillin) Penurunan albumin serum, akibatnya obat asam lemah fraksi bebasnya meningkat sebab obat asam lemah berikatan dengan albumin, sebaliknya obat basa lemah meningkat fraksi bebasnya karena glikoprotein meningkat (diazepam, fenitoin dll)

Metabolisme
Pada kehamilan, aktivitas mixed function oxidase meningkat obat yang mengalami metabolisme dg cara oksidasi meningkat (fenitoin, penobarbital & karbamazepin) perlu penyesuaian dosis

Ekskresi
Pada akhir kehamilan, terjadi peningkatan aliran darah ginjal sampai 2 kali lipat ekskresi obat yang lewat ginjal meningkat perlu penyesuaian dosis

Pemakaian Obat pada Kehamilan yang harus diperhatikan : Antibiotik Analgesik Antipiretik Antihipertensi dll

Antibiotik (1)
Golongan Penisilin :
Obat yang relatif paling aman Mudah menembus plasenta & mencapai kadar terapetik Perlu penyesuaian dosis, sebab kadar dalam plasma turun akibat meningkatnya valume plasma & cairan tubuh.

Golongan Sefalosporin :
Relatif aman Kadar sefalosporin meningkat pada beberapa jam setelah pemberian, tetapi tidak terakumulasi pada pemberian berulang Diduga bisa menimbulkan anemia hemolitik, tetapi hal ini belum terbukti

Antibiotik (2)
Tetrasiklin :
Pada trimester pertama, bisa menyebabkan gangguan pertumbuhan tulang, tetapi bersifat reversibel Pada trimester dua & tiga, mengakibatkan perubahan warna gigi yang menetap & hipoplasia enamel Karena efeknya, sebaiknya penggunaan tetrasiklin dihindari

Antibiotik (3)
Aminoglikosida :
Termasuk Kategori D (meningkatkan kejadian malformasi dan kerusakan yang irreversibel) Menimbulkan kerusakan ginjal tingkat seluler Kerusakan safar kranial VIII pada janin Sangat tidak dianjurkan

Kloramfenikol :
Termasuk kategori C (menyebabkan pengaruh buruk tanpa adanya malformasi) Menyebabkan grey baby syndrome Pemberian pada kehamilan sejauh mungkin dihindari

Antibiotik (4)
Sulfonamid :
Mampu melintasi plasenta dan masuk dalam sirkulasi janin Sulfonamid mampu menggeser bilirubin dari ikatan protein plasma, sehingga fraksi bebasnya meningkat kern-ikterus pada bayi baru lahir Pemakaian harus dihindari, terutama pada masa akhir kehamilan

Eritromisin :
Kadar dalam janin sangat rendah, kira-kira 1-2 % kadar dalam serum Ibu. Pemakaian relatif aman

Analgesik Antipiretik
Paracetamal :
Obat yang relatif paling aman untuk kehamilan Kemungkinan akan timbul hepatotoksik pada janin jika pemberian dosis melebihi dosis lazim

Antalgin :
Kemungkinan bisa menimbulkan agranulositosis Jika ada pilihan lain yang lebih aman, sebaiknya pemberian antalgin dihindari

Antihipertensi (1)
Obat antihipertensi yang relatif aman :
Golongan Beta Bloker : atenolol, oksprenolol Golongan simpatolitik sentral : metildopa, klonidin Vasodilator : diazoksid, hidralazin

Antihipertensi (2)
Obat yang tidak dianjurkan :
Antagonis Kalsium : verapamil, diltiazem, nifedipine menyebabkan hipoksia fetal Diuretik : furosemid, HCT, Spironolakton menyebabkan volume plasma berkurang & perfusi utero plasenta berkurang Reserpin menyebabkan hilangnya termoregulasi Penyekat neuroadrenergik : guanetidin, debrisokuin menyebabkan penurunan perfusi uteroplasental ACE Inhibitor : kaptopril, enalapril meningkatkan angka mortalitas janin.