Efikasi dan keamanan kombinasi angiotensin receptor blockerdan calcium channel blocker dan diuretik: tinjauan sistematis dan

meta-analisis

Abstract Banyak pasien penderita hipertensi membutuhkan lebih dari 2 obat untuk mencapai target tekanan darah yang diinginkan. Penelitian ini bertujuan untuk mengkaji dan menganalisis studi klinis yang dilakukan dengan dual combination dibandingkan dengan triple combination angiotensin receptor II blocker (ARB), calcium Channel Blocker (CCB) dan diuretik. literatur kedokteran antara Januari 1990 dan April 2012 ditinjau secara sistematis dan data dari studi yang memenuhi syarat yang disarikan .Data dianalisis dengan menggunakan random - efek model . dari 224 studi disaring , 7563 pasien yang memenuhi syarat dari 11 studi dimasukkan . Kombinasi triple ARB ( olmesartanatau valsartan ) , CCBs ( amlodipine ) , dan diuretik ( hydrochlorothiazide ) pada dosis berapapun menghasilkan lebih banyak penurunan tekanan darah di kantor dan 24 jam pengukuran ambulatory daripada kombinasi ganda dari obat tersebut ( P < .0001 untuk keduanya) . Secara signifikan lebih banyak pasien mencapai target tekanan darah dengan kombinasi tiga obat ( rasio odds , 2.16 , P < .0001 ) . Kombinasi tiga obat tidak meningkat Risiko efek samping ( rasio odds , 0,96 , P = 0,426 ) . kombinasi tiga obat pada dosis berapapun tampaknya menurunkan tekanan darah lebih efektif daripada kombinasi ganda dari molekul yang sama tanpa risiko besar . Studi prospektif lebih lanjut diperlukan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan kombinasi tiga obat, khususnya dalam bentuk pil tunggal , J Clin Hypertens ( Greenwich ) . 2013 ; 15:193-200 . ? 2012 Wiley Periodicals , Inc

Hipertensi merupakan masalah kesehatan global yang terkait dengan morbiditas dan mortalitas yang signifikan. prevalensi hipertensi pada orang dewasa berkisar antara 20% sampai 50% di negara maju dan meningkat sampai 70% di beberapa negara berkembang. Pada tahun 2008, hipertensi dan komplikasinya diperkirakan menelan biaya $ 69 miliar Amerika Serikat. Meskipun pentingnya perawatan pada hipertensi sudah diketahui sejak lama, namun masih banyak pasien yang kontrol tekanan darahnya buruk. Pengobatan dini dan efektif pada hipertensi untuk mengurangi morbiditas dan mortalitas disarankan pada semua guideline. Sebagian besar pasien dengan hipertensi membutuhkan lebih dari 2 obat untuk mencapai target tekanan darah. Pada studi strategi perawatan hipertensi pasien yang dirawat dengan obat kombinasi dosis kecil tekanan darahnya lebih baik dibanding dengan monotheraphy dosis besar. Menurut penelitian metaanalisis yang baru menunjukkan bahwa penggunaan obat dari 2 kelas yang berbeda menurunkan tekanan darah sekitar lima kali lebih baik daripada menggandakan dosis obat tunggal. Selain itu menurut penelitian Anglo-Scandinavian Cardian output Trial Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA), the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), and the Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension (ACCOMPLISH), pasien setidaknya membutuhkan 2 obat antihipertensi untuk mencapai target tekanan darah yang diinginkan.

Sekarang, kombinasi 3 antihipertensi sudah tersedia dan sudah sering digunakan di banyak negara. Dalam beberapa studi, efikasi dan keamanan blocker reseptor angiotensin II (ARB), calcium channel blocker (CCB), dan kombinasi diuretik telah ditampilkan. Namun, sebuah studi klinis yang luas atau meta-analisis untuk membandingkan efikasi dan keamanan kombinasi triple ARB, CCBs, dan diuretik saat ini tidak tersedia. Tujuan dari meta-analisis ini adalah untuk meninjau secara sistematis dan menganalisis klinis penelitian yang dilakukan dengan dual atau tripel kombinasi ARB, CCBs, dan diuretik. METODE Pemilihan Penelitian Pemilihan dilakukan dalam 3 tahap yaitu; identifikasi, seleksi dan penilaian. Pada fase identifikasi artikel dikaji secara sistematis dengan mencari di database PUBMED, EMBRASE, Cochrane, dan BIOSIS antara januari 1990 dan april 2012 dengan kata kunci ARB$ or angiotensin II receptor blocker$ or azilsartan or candesartan or eprosartan or irbesartan or losartan or olmesartan or telmisartan or valsartan and CCB$ or calcium channel blocker$ or amlodipine and diuretic$ or HCTZ or hydrochlorothiazide. Studi klinis dengan randomized parallel groups atau single-arm design yang telah diterbitkan dalam bahasa inggris full text dimasukkan dalam penilaian. Durasi pengobatan maksimal antihipertensi yang dipilih adalah 24 minggu, dan studi dengan follow up lebih lama tidak termasuk dalam penelitian ini. Studi observasional juga tidak dimasukkan dalam penelitian. Setelah penilaian naskah full-text, studi dengan desain yang sesuai dan jumlah data yang cocok dianalisis. Prosedur penelitian Dua penelaah independen melakukan fase identifikasi dan penyaringan. Kedua hasil itu ditinjau oleh penelaah yang lain. Inkonsistensi hasil yang terdapat dalam penelitian di diskusikan oleh penelaah, dan daftar semifinal telah disiapkan. Dua laporan sudah dievaluasi oleh dua penelaah dan akan dianalisis lebih lanjut Dalam penilaian naskah full-text, detail desain penelitian, karakteristik pasien (usia, jenis kelamin), kriteria inklusi untuk, tekanan darah, obat anti hipertensi, perubahan tekanan darah, dan efek samping dan efek samping masing-masing dipisahkan. Analisis Statistik Hasil yang memenuhi syarat yang dilaporkan, bukan data individual pasien, dalam studi yang digunakan dalam analisis ini, jika tidak dihitung secara manual berdasarkan hasil yang diberikan. Perubahan tekanan darah dihitung dengan menggunakan rata-rata (95% confidence interval [CI]), sedangkan tingkat kontrol tekanan darah dan efek samping dihitung dengan menggunakan persentase. Mean dan standard error (95% CI) dari perbedaan antara perubahan BP dari dual atau tripel kombinasi dihitung. Odds rasio (OR) (95% CI) untuk tingkat kontrol tekanan darah dan efek samping juga dihitung. Meskipun penelitian yang termasuk dalam analisis memiliki telah dilakukan secara mandiri dan dalam berbagai populasi, tidak mungkin bahwa studi tersebut setara. Oleh karena itu, random-efek Model lebih unggul dibandingkan dengan model fixed-efek untuk meramalkan hasil kami ke seluruh population.10 Selain itu, heterogenitas diuji dengan menggunakan nilai Q dan I2 statistik untuk mengevaluasi inkonsistensi dalam hasil studi. Bias publikasi dinilai menggunakan funnel grafis dan metode Egger dan Metode trim and fill' yang digunakan untuk menghitung estimasi terbaik .11, 12 analisis sensitivitas dilakukan untuk menyelidiki ketahanan studi dan mendeteksi outliners. Semua analisa dilakukan dengan Komprehensif Meta-Analysis Versi 2 (Biostat, Englewood, NJ).Hasilnya dilaporkan menggunakan PRISMA .

Hasil Karakteristik Penelitian dan Pasien Dari 224 penelitian disaring, teks lengkap dari 42 telah dinilai dan 11 dimasukkan dalam analisis (Gambar 1). Sebagian besar penelitian dilakukan secara acak, double-blind, dan paralel-group design.9 Dalam studi ini, amlodipine CCB, yang ARB olmesartan dan valsartan, dan hydrochlorothiazide diuretik (HCTZ) digunakan (Tabel I). Data dari 9737 pasien yang tersedia dari 11 studi, 7563 (77,7%) memenuhi syarat yang dimasukkan ke analisis. jangka waktu pengobatan berbeda antara 8 dan 20 minggu. pasien yang terdaftar dalam studi yang lebih tua dari 18 tahun dan hampir semua studi termasuk populasi lansia. Pasien terutama memiliki stadium 1 atau 2 hipertensi, namun, dalam beberapa penelitian, hipertensi lebih parah pasien juga terdaftar (Tabel I). efikasi dan hasil keselamatan disarikan dari studi yang diringkas pada Tabel II. Penurunan Tekanan Darah Hasil 10 studi menunjukkan bahwa kombinasi tiga ARB dan CCB dan HCTZ pada dosis berapapun menurun BP lebih baik dari kombinasi ganda (5,8 / 3,5 mm Hg tekanan darah sistolik / diastolik BP [SBP / DBP], karena keduanya, P <.0001, Tabel III). berdasarkan hasil dari 7 studi, menambahkan HCTZ ke ARB dan kombinasi amlodipine memberikan rata-rata 5,2 / 3,2 mm Hg penurunan tambahan dalam SBP / DBP sedangkan menambahkan amlodipine ke ARB dan HCTZ kombinasi (Hasil dari dua studi) menurunkan tekanan darah 7,6 / 5,0 mm Hg dan menambahkan ARB untuk amlodipine dan Kombinasi HCTZ (hasil dari studi 5) memberikan 7,5 / 4,9 mm Hg penurunan (P untuk semua <.0001). dalam analisis lebih lanjut, tidak ada bukti untuk heterogenitas terdeteksi untuk SBP dan DBP hasil (Q = masing-masing 17,0 dan 22,4,, semua P> .05). Tanda-tanda untuk bias publikasi yang terdeteksi dalamfunnel grafik dari SBP dan DBP (Egger tes P <.001). Meskipun perkiraan lebih rendah dari analisis asli, mereka cukup dekat dengan perkiraan semula (Gambar 2). Analisis sensitivitas menunjukkan bahwa estimasi perbedaan dalam SBP bervariasi antara 5,7 mm Hg dan 6,1 mm Hg sementara itu bervariasi antara 3,5 mm Hg dan 3,7 mm Hg ketika salah satu studi telah dihapus, menunjukkan tidak ada ketahanan. Demikian pula, berdasarkan hasil dari 4 penelitian, triple kombinasi menurunkan SBP / DBP 24 jam rawat jalan 7,1 / 4,5 mm Hg lebih dari kombinasi dual (untuk keduanya, P <.0001). Dalam subanalyses, menambahkan HCTZ (3 studi), amlodipine (2 studi), dan ARB (3 studi) kombinasi ganda tersedia 6,4 / 4,2 mm Hg, 6,4 / 3,9 mm Hg, dan 10,5 / 8,0 mm Hg tambahan pengurangan 24 jam SBP / DBP rawat jalan, masing-masing (P untuk semua <.0001, Tabel III). Dalam analisis lebih lanjut, ada bukti untuk heterogenitas terdeteksi selama 24 jam rawat hasil SBP / DBP (Q = masing-masing 5,5 dan 8,9,, semua P> .05). Tanda-tanda untuk bias publikasi terdeteksi dalam funnel grafik dari SBP dan DBP (Egger tes P <.05). Berdasarkan hasil dievaluasi dari 7 studi, semua kombinasi tiga obat memberikan control BP lebih baik dari kombinasi dual (OR, 2,16; P <.0001). maksimum BP pencapaian target terlihat dengan menambahkan ARB (4 studi), amlodipine (2 studi), dan HCTZ (5 studi, OR, 3.03, P <.0001, OR, 2,29, P <.0001; OR, 1.86, P <.0001, masing-masing, Gambar 3). Tidak ada bukti bias publikasi dalam analisis ini (Egger uji P = 0,909). Meskipun tidak ada heterogenitas terdeteksi dalam analisis subkelompok (P Q value> .05), tanda untuk heterogenitas ditemukan dalam analisis secara keseluruhan (Q = 42,6, P <.05). Dalam analisis sensitivitas, ada tanda-tanda untuk outliner terdeteksi.

Keamanan Pada 6 studi, insiden efek samping yang dilaporkan secara terpisah untuk kombinasi dual atau tripel. secara keseluruhan, kombinasi tiga tidak meningkatkan risiko efek samping (OR, 0,96, P = 0,426). Dalam subanalyses, menambahkan HCTZ (5 studi), amlodipine (2 studi), dan ARB (3 studi) untuk kombinasi dual tidak mempengaruhi risiko yang merugikan peristiwa (OR, 1,03, P = 0,095, OR, 0,94, P = 0,425, dan OR, 1.06, P = 0,434, masing-masing, Gambar 4). Tidak ada tanda-tanda untuk publikasi Bias terdeteksi (Egger P = 0,315). keheterogenan terdeteksi pada HCTZ menambahkan kelompok subanalysis, yang mungkin menyebabkan heterogenitas dalam analisis secara keseluruhan (Q = 27,3 dan 32,6, P untuk kedua <.05, Gambar 4). Dalam analisis sensitivitas, ada tanda-tanda outliner terdeteksi Diskusi Review sistematis dan meta analisis ini mengevaluasi kombinasi tripel dan dual anti hipertensi demi keamanan dan manfaatnya pada terapi hipertensi. Analisis yang dinuat berdasarkan 11 penelitian yang memenuhi syarat menunjukkan bahwa setiap tripel kombinasi dari ARB (olmesartan atau valsartan), amlodipine, dan HCTZ pada dosis berapapun menghasilkan penurunan tekanan darah yang lebih baik daripada dual kombinasi. Selain itu ratio pasien yang mencapai target tekanan darah juga meningkat dengan tripel kombinasi dan tidak meningkatkan efek sampingnya. Bakris merangkum hasil dari beberapa uji klinis hipertensi dan menunjukkan bahwa pasien dengan hipertensi sedang atau berat atau dengan penyakit lain (misalnya, diabetes melitus, gagal ginjal) butuhkan lebih dari 2 obat antihipertensi dengan cara kerja yang berbeda untuk mencapai targets tekanan darah. Karena etiologi multifaktorial hipertensi, terapi kombinasi menghasilkan penurunan tekanan darah lebih baik. Penggunaan lebih dari 2 obat sekaligus dapat mengakibatkan tolerabilitas lebih baik. Sebuah contoh yang baik untuk efek seperti itu adalah kombinasi dari CCB dan ARB. CCBs menyebabkan vasodilatasi arteri, yang akan mengakibatkan penurunan resistensi perifer total. efek ini dapat menyebabkan penurunan tekanan darah dan peningkatan tekanan hidrostatik kapiler, dan fluid loss trans kapiler. Disisi lain ARB menyebabkan dilatasi vena dan arteri. Vasodilatasi dapat menormalkan tekanan hidrostatik kapiler yang ditingkatkan oleh CCB yang pada akhirnya dapat menurunkan eksudasi ke jaringan interstisial. Data dari metaanalisis ini sesuai dengan data dari penelitian sebelumnya dalam hal efikasi dan tolerabilitas. Efikasi dan keamanan dari dua tipe triple kombinasi RB, CCB, dan HCTZ yang tersedia di pasaran sudah dievaluasi dengan two randomized, double blind studies dengan hasil menunjukkan pengurangan dan kontrol tekanan darah yang lebih baik. Penambahan ARB pada dual kombinasi menghasilkan penurunan tekanan darah yang lebih tinggi dibandingkan amlodipine atau HCTZ, yang menguatkan fakta bahwa blokade sistem RAA dibutuhkan pada sebagian besar tipe hipertensi. untuk terapi kombinasi, single pill terbukti meningkatkan kepatuhan dan memiliki efek samping lebih rendah dibandingkan sediaan biasa. Pada studi ACCOMPLISH, single pill digunakan sejak awal penelitian, dan menunjukkan tingkat kepatuhan yang tinggi. Tiga perempat pasiennya mencapai tekanan darah target. Pada penelitian ini kami tidak mendapatkan cukup data mengenai tipe obat kombinasi yang digunakan, Oleh karena itu, efek kombinasi tunggal pil atau bebas tidak dievaluasi.

Keterbatasan penelitian Salah satu keterbatasan utama dari studi kami adalah metodologinya. Kami menggabungkan hasil dari beberapa penelitian, yang memiliki desain yang berbeda, durasi pengobatan, dan populasi pasien. Meskipun segala upaya itu dibuat untuk memilih penelitian serupa, masih ada perbedaan besar antara studi disertakan. Selain itu, jumlah studi dan pasien dievaluasi kami analisis relatif rendah, karena itu, kami menganalisis olmesartan dan valsartan studi bersama-sama. Dalam beberapa analisis, kami mendeteksi bias publikasi, yang dapat mencegah hasil kami dari yang diekstrapolasi ke seluruh penduduk. Telah dilaporkan bahwa satu-satunya metode yang efektif untuk menghilangkan bias publikasi adalah melakukan lebih prospektif studi dengan desain yang serupa, dengan demikian, tidak ada tindakan diambil untuk mengoreksi bias publikasi terdeteksi pada kami analyses.