Pabrik asi (formulasi, dosis) - Fasa farm asetik Bentuk sediaan per oral, rek tal Saluran cerna

(pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat ak tif) Absorpsi (k etersediaan hayati) per i.m. Peredaran darah - Fasa farm akokinetik (ADME) Jaringan (Depo) Obat bebas per i.v.

- Fasa farm akodinam ik Respons biologis Reseptor Tok sisitas

Protein plasma Ek sk resi bioinak tivasi

bioak tivasi biotok sifik asi

METABOLISME

1. obat aktif masuk tubuh peredaran darah lgs berinteraksi dg reseptor menimbulkan respon biologis
2. Pra obat masuk tubuh Proses metab. menjadi obat aktif berinteraksi dg reseptor menimbulkan respon biologis

Secara umum mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif ( bioinaktivasi ) dan tidak toksik ( detoksifikasi ) mudah larut dalam air dan mudah diekskresikan dari tubuh.
Hasil metabolit dpt bersifat lbh toksik dibanding senyawa induknya (biotoksifikasi) dan dpt pula punya efek farmakologis berbeda dari dg senyawa induknya

NH2 H2N N=N Prontosil rubrum reduksi : bioaktivasi NH2 H2N NH2 + H2N Sulfanilamid asetilasi : bioinaktivasi O H3C C HN SO2NH2 in vitro : tidak aktif in vivo : tidak aktif SO2NH2 in vitro : aktif in vivo : aktif SO2NH2 in vitro : tidak aktif in vivo : aktif

1,2.4-Triaminobenzen

Asetilsulfanilamid

O H N C HO CH 3 N-hidroksilasi N

O C CH 3 + H 2O N

O C CH 3 GSH HN

O C CH 3

d+ OH Asetaminofen O H N-Hidroksiasetaminofen N-Asetilimidokuinon O

SG OH Konjugat glutation

mengikat makromolekul hati (ikatan kovalen)

nekrosis

O NH-C-CH3 bioaktivasi

O NH-C-CH3 bioaktivasi

O NH-C-CH3

OH Asetanilid Asetaminofen (analgesik)

OCH2CH3 Fenasetin

b io t o ks ifika s i NH2 NH2 NH2

OH Anilin N=O p-Aminofenol

OCH2CH3 p-Etoksianilin NHOH

R Turunan N-oksida

R Turunan hidroksilamin

me t h e mo g l o b i n

1. faktor genetik ex: metab. Isoniazid (obat tbc) mell proses N- asetilasi org Jepang dan skimo asetilator cepat waktu paruh 45 89 menit org Eropa Timur & Mesir asetilator lambat waktu paruh 140-200 menit

Asetilai melibatkan perpindahan ggs asetil dan enzim N-Asetil transferase

Ex: 1. Fenilasetat pd manusia terkonjugasi dg glisin & glutamin pd tikus & kelinci terkonjugasi dg glisin 2. Fenol pd kucing terkonjugasi dg sulfat, pd babi terkonjugasi dg as. Glukuronat 3. Amfetamin pd manusia, kelinci & marmot deaminasi oksidatidf Tikus alami hidroksilasi aromatik

Masih sedikit yg dikethui ttg perbedaan metab pd manusia

4. perbedaan umur

bayi baru lahir & tu bayi prematur enzim yg terlibat dlm biotransf masih tdk mencukupi Glukuronil transferase dibentuk pd saat kelahiran k/ itu bayi baru lahir kemampuannya terbatas thd Rx. Glukoronidasi

Ex: 1. Tolbutamid pd bayi lahir waktu paruh 40 jam, pd org dws 8 jam kemampuan okdidatif masih rendah 2. Klorampenikol pd bayi baru lahir sindrom bayi kelabu enzim glukuronil transferase msh rendah akumulasi efek yg tdk diinginkan 3. Salisilat, kloramphenikol, klorpromazin neonatal hyperbilirubinemia ( kernikterus) kompetisi pd konjugasi antara bilirubin bilirubin tdk termetabolisme terkumpul efek yg tdk diinginkan

Pemberian obat terlebih dahulu atau bersama2 suatu senywa yg menghambat kerja enzim2 metab. dpt meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang kerja obat, serta mungkin efek samping & toksisitas Ex: 1. dikumarol, kloramfenikol, sulfonaimda, fenilbutazon menghambat enzim yg memetab. Tolbutamid & klorpropamid shg menyebabkan kenaikan respons biologis

2. dikumarol, kloramphenikol & isonoazid menghambat enzim metab. Fenitoin, sulfonamide, sikloserin, para aminosalisilat kadar obat dlm serum drh meningkat meningkat efek toksisitas 3. Fenilbutazon menghambat warfarin meningkatkan aktifitas anti koagulan nya Bila luka perdarahan yg hebat .

Pemberian obat terlebih dahulu atau bersama2 suatu senywa yg menginduksi kerja enzim2 metab. meningkatkan metab. Obat memperpendek kerja obat. Ex : 1. fenobarbital meginduksi enzim mikrosom meningkatkan metab. Warfarin menurunkan efek antkoagulan 2. Rokok mengandung benzo(a)piren menginduksi enzim mikrosom sitokrom P450 meningktkn oksidasi teofilin, fenasetin, pentazosin Waktu paruh teofilin pd perokok 4,1 jam Waktu paruh teofilin bukan pd perokok 7,2

Hati, ginjal, paru dan saluran cerna T.u hati HATI Metab. Tjd membran retikulum endoplasma RE trd dr 2 tipe : 1. permukaaan membran yg kasar tdr dr ribosom 2. permukaan halus tdk ad ribosom

Bagian pecahan dari retikulum endoplasma yg tjd pada sentrifugasi terfraksinasi dari homogenal sel hati Enzim yg terikat pd mikrosom enzim mikrosom Istilah sitokrom P450 & P448 k/ tjd absorbsi kuat dari cahaya pd panjang gel 450 448 setelah reduksi dengan naditionat & penyeimbangan dg CO

1. Rx Fasa 1 atau reaksi fungsionalisasi 2. Rx Fasa II atau reaksi konjugasi RX FASA I : Rx oksidasi, reduksi, hidrolisis Tuj : memasukkan ggs fungsional tertentu yg bersifat polar ( OH, COOH, NH2,SH).
Dg cara :

A. Secara langsung memasukkan gugus fungsional : Hidroksilasi senyawa aroamtik & alifatik
B. Memodifikasi gugus2 fungsional yg ada dlm struktur molekul , contoh : 1. Reduksi ggs aldehid / keton alkohol 2. oksidasi alkohol as. Karboksilat 3. Hidrolisis ester dan amida COOH, OH, NH2 4. Reduksi azo dan nitro gugus NH2 5. dealkilasi oksidatif dari atom O, N & Smenghasilkan gugus-gugus NH2, OH, SH

A. Reaksi Oksidasi 1. Oksidasi gugus aromatik ikatan rangkap , atom C benzilik & alilik, atom C dari gugus karbonil dan imin 2. Oksidasi atom C alifatik & alisiklik 3. Oksidasi sistem C-N. C-O, C-S 4. Oksidasi alkohol dan aldehid 5. Reaksi oksidasi lain B. Reaksi Reduksi 1. Reduksi aldehid & keton 2. Reduksi senyawa azo & nitro 3. Reaksi reduksi lain

1. Hidrolisis ester & amida 2. Hidrolisis epoksida & arena oksida

A. Reaksi konjugasi : 1. Konjugasi asam glukuronat 2. Konjugasi sulfat 3. konjugasi dg glisin & glutamin 4. Konjugasi dg glutation atau asam merkapturat

produk polar Reak si fasa I (bioak tivasi dan bioinak tivasi) - ok sidasi - reduk si - hidrolisis lipofil Obat sangat lipofil sangat hidrofil hidrofil

Reak si fasa II (bioinak tivasi) - k onjugasi - metilasi - asetilasi

sangat hidrofil

tidak dapat dimetabolisis tidak dapat diserap saluran cerna

re absorpsi

Depo jaringan (lemak )

Hat i Empedu

Ginjal Filtrasi glomerulus

k onjugat hidrofil hidrolisis lipofil sik lus enterohepatik

fe se s

urin

Pola siklik interaksi sitokrom P-450 dengan molekul substrat, donor elektron dan oksigen
RO H (Fe +++ )

RH (Fe +++).RH

(Fe +++).RO H H2O

XOOH

e- NADPH sitokrom c
H2O2

reduktase
CO

= (Fe +++ )(O ).RH

(Fe ++)(O2 ).RH

(Fe ++).RH

uv

(Fe ++)(CO ).RH

- maks = 450 nm

e-

O2 (Fe ++ )(O2).RH

NADH sitokrom b 5 reduktase atau NADPH sitokrom c reduktase

Tipe-tipe reaksi oksidasi oleh sitokrom P-450

O hidroksilasi 1. O "O ksigen aktif" + Cincin aromatik aromatik Arena oksida Arenol OH

epoksidasi 2. O + C C (Alkena, hidrokarbon polisiklik, benzen)

O C C Epoksida

dihidroksilasi

OHOH C C Dihidrodiol

3.

C H Alkana

C-hidroksilasi

C OH

C COOH Asam karboksilat

(benzilik, alilik, alifatik) Alkohol

4.

C=S

desulfurasi C=O

P=S

P=O

O 5. O + R S-CH3 S-oksidasi R S-CH3

R S-CH3

S-dealkilasi

R-SH

6.

R O-CH3 Eter

O -dealkilasi

R-O H Alkohol

OH 7. O + R CH CH3 NH2 Amin primer N-hidroksilasi OH R N R' Hidroksilamin N-dealkilasi deaminasi okdidatif Amin sekunder O O + R N R" R' Amin tersier N-oksidasi R N R" R' Nitroso (N-oksida) C-hidroksilasi R C CH3 NH2 N-deaminasi

O R C CH3 Keton + NH3

R NH R' Amin sekunder

R N CH2-R" R' Amin tersier

R-NH-R'

R"- CHO Aldehid

8. Reaksi oksidasi lain-lain.

Reaksi Oksidasi
O OH

Arena

Arena oksida

Arenol

Hidroksilasi pada posisi para

O HN O
N H
CH3

OH C CH CH2 CH CH3

CH2CH3 O HO

NH2 17 a-Etinilestradiol

Fenobarbital

Amfetamin

Bila senyawa mengandung dua cincin aromatik, proses hidroksilasi terjadi pada cincin yang lebih kaya elektron.
CH3 N S Cl
1' 4' 7

N N
2'

Cl

CH2CH2CH2N(CH3)2

Diazepam

Klorpromazin

R penataulangan spontan + OH R H2O R OH O R GSH OH SG R OH H perubahan INH

R H O H

OH

Arenol trans-Dihidrodiol

Arena oksida

Glutathione adduct

Macromolecular adduct
Makromolekul (protein, ARN, ADN) M OH

Pembentukan metabolit dihidrodiol dari fenitoin

OH O
HN HN HN

OH O

N H

N H

N H

Fenitoin

Arena oksida major

M etabolit trans-dihidrodiol minor oksidasi enzimatik

OH HN

OH O
O

HN N H O

OH

N H

p-Hidroksifenitoin (dikonjugasi sebagai glukuronida)

M etabolit katekol

Br

Br GSH O 4-Brombenzen oksida

Br

OH SG

Brombenzen

ikatan kovalen dengan jaringan hati

nekrosis

10 9 8 7

10

O Benzo(a)piren O
N N

HO OH 7,8-Oksida 7,7-trans-Dihidrodiol

NH
2

N HO HO

Deoksiribose

NH
10

HO OH OH (+)-7,8-Diol-9,10-epoksida

Ikatan kovalen deoksiguanosin dengan benzo(a)piren adduct

Oksidasi Ikatan Rangkap Alifatik (Olefin)

10 11

HO

OH

N CONH2 Karbamazepin

N CONH2 Karbamazepin-10,11-epoksida

N CONH2 trans-10,11-Dihidroksi karbamazepin

10 11

10

11

CH2CH2CH2NHCH3 Protriptilin

N CH3 Siproheptadin

O
2 3 1

O O
2 3 1

O H
O O

O ADN

H2N
HN

OH
N
2 3 1

O H O

H
O

O OCH3

OCH3

OCH3

Aflatoksin B1

2,3-epoksida

2,3-Dihidro-2-(N7-guanil)3-hidroksiaflatoksin B1

Oksidasi Atom C-Benzilik

CH3 CH2OH COOH

O SO2NH C NHC4H9 Tolbutamid

O SO2NH C NHC4H9 Metabolit alkohol

O SO2NH C NHC4H9 Metabolit asam karboksilat

Oksidasi Atom C-Alilik

Nu
O O CH2 Nu O O CH

CH2
CH

CH2
CH ADN, ARN

O O CH

CH2
CH

OR Safrol R = H : 1'-Hidroksisafrol R = SO 3- : 1'-Hidroksisafrol-O-sulfat ester Ikatan kovalen dengan ADN, ARN

Oksidasi Atom Ca-Karbonil dan Imin

CH3
N
3

CH3 O
N
3

O H
N N-demetilasi

H
N
3

O H
N

Cl

Cl

OH

Cl

OH

Diazepam

3-Hidroksidiazepam

Oksazepam

Oksidasi Atom C Alifatik dan Alisiklik

w R CH2 CH2 CH3 w-1 oksidasi w-1 : R CH2 CH CH3 OH oksidasi w : R CH2 CH2 CH2OH

CH2CH2CH3 HO CH2CH2CH2 CH-COOH Asam 5-hidroksivalproat CH2CH2CH3 CH3CH2CH2 CH-COOH Asam valproat oksidasi w oksidasi w-1

CH2CH2CH3 HOOC-CH2CH2 CH-COOH Asam 2-n-propilglutarat

OH

CH2CH2CH3

CH3CH-CH2 CH-COOH Asam 4-hidroksivalproat

Oksidasi Sistem C-N, C-O dan C-S

H H R X Ca O R X Ca R - XH O

C Aldehid/Keton

X = N, O atau S

Senyawa antara tidak stabil

Oksidasi amin tersier alifatik dan amin alisiklik

H H R1 N Ca R2 Amin tersier R1 O N Ca R2 Karbinolamin tidak stabil R1 NH R2 Amin sekunder Aldehid/Keton O

HCHO

HCHO

N CH2CH2CH2-N-CH3 CH3 Imipramin

minor

N CH2CH2CH2-NH2

CH2CH2CH2-NH-CH3

Desmetilimipramin (Desipramin)

Bisdesmetilimipramin

Oksidasi amin sekunder dan amin primer

CH3 CH2 CH-NHCH3 Metamfetamin (amin sekunder)
HCHO

CH3 CH2 CH-NH2 Amfetamin (amin primer)

NH3

CH3 CH2 C O Fenilaseton (keton)

H R N CH3 Amin sekunder R N

OH CH3 Hidroksilamin

+ R N

CH2 Nitron

CH3 CH2-CH-NHCH2 R N-CH2 OH N-Benzilamfetamin

CH3 CH2 C NH2 a Ca-hidroksilasi H Amfetamin

+ R N=CH2 O
-

Metabolit hidroksilamin
CH3 CH2 C NH2 NH3 OH Senyawa antara karbinolamin

Metabolit nitron
CH3 CH2 C O

Fenilaseton

- H2O
CH3 CH2 C NH OH H CH3 CH2 C NH
oksidasi

+ NH2OH

- H2O
CH3 CH2 C N OH

- H2O
N-Hidroksiamfetamin Imin Oksim

Oksidasi amin aromatik dan senyawa N-heterosiklik

CH3 N CH3
N-oksidasi

CH3 N CH3 N-Oksida

O

Amin tersier aromatik

Ca -hidroksilasi

CH3 N CH2OH Karbinolamin

HCHO

CH3 N H Amin sekunder

CH2 R N H
N-hidroksilasi

CH2 R N OH Nitron
+ H2O

CH R N O
-

Amin sekunder aromatik

Hidroksilamin sekunder

H N OH Hidroksilamin primer

NH2

NHOH

N=O

Amin primer aromatik (Anilin)

Hidroksilamin

Nitrozo

CH3 N H N=N N-Metil-4-aminobenzen N=N Hidroksilamin

CH3 N OH N=N Konjugat sulfat - SO 4 CH3 N N=N + Ion nitrenium N=N

=

CH3 N OSO3
-

CH3 N+

berinteraksi dengan ADN, ARN dan protein melalui ikatan kovalen

H3CO H3CO H3CO CH2 H2N Trimetoprim

1 N

NH2
N 3

R H2N

N 1 N

NH2

+ R
H2N

3 N O

NH2

1-N-Oksida

3-N-Oksida

Oksidasi amida
CH3 N Cl N O Cl CH2OH O N N H
HCHO

N Cl N

Diazepam (pra-obat)

Karbinolamid

Desmetildiazepam (senyawa aktif)

Oksidasi sistem C-O

H H R O Ca R" R' Eter Ca-hidroksilasi O R O Ca R" R' Hemi asetal (semi ketal)
CH3 N H H N H H + H3CO O Kodein OH HO O Morfin OH HCHO

O R-OH + R' C R"

Fenol (alkohol)
CH3

Keton (aldehid)

Formaldehid

Oksidasi sistem C-S

S N N CH3 SH N N H N N N

+
N H

HCHO

6-(Metiltio)-purin

6-Merkaptopurin

O CH2CH3 HN S N H Tiopental CH CH2CH2CH3 CH3 O O HN

O CH2CH3 CH CH2CH2CH3 CH3 N H O

Pentobarbital

Oksidasi Alkohol dan Aldehida

NAD+ NADH NAD+ NADH

R - CH 2OH Alkohol primer

R - CHO Aldehida

R - COOH Asam karboksilat

Reaksi Oksidasi Lain-lain

H H F3C C Br Cl Halotan O F3C C Cl Senyawa antara karbinol Trifluoroasetil klorida Asam trifluoro asetat Br
HBr

O F3C C Cl

O
+ H2O

F3C C

OH +

HCl

H H Cl C Cl Kloroform berinteraksi dengan gugus nukleofil jaringan melalui ikatan kovalen Cl Cl O C Cl Cl

HCl

O Cl C Cl

+ H2O

H2CO 3

+ HCl

Fosgen

OH O2N

O H R

O C

O C Cl

H
- HCl

O R C

O C Cl

CH CH-NH C C Cl CH2OH Kloramfenikol Cl

Cl

T urunan oksamil klorida

+ H2O O R C O C OH
mengikat jaringan nukleofil melalui ikatan kovalen

T urunan asam oksamat

Reaksi Reduksi
Reduksi Gugus Karbonil (Aldehida dan Keton)
H R C=O H R C OH H Aldehida Alkohol primer

R R C=O

R R C OH H

Keton

Alkohol sekunder

OH Cl3C CH OH Kloral hidrat

+ H2O - H2O

O Cl3C C H Kloral Cl3C CH2 OH Trikloroetanol

CH2OH
20

CH2OH C=O O
CH3 CH3

C=O OH

HO
CH3
3

CH3

OH

O Kortison CH2OH C=O O

CH3 CH3

Kortisol (Hidrokortison)

CH2OH CH3 HO CH3 C =O OH

OH

HO

HO Te trahidrokortisol CH2OH O
CH3 20 CH CH3

Te trahidrokortison OH OH O
CH3

CH3

O
17

HO Me tabolit 20-ol

HO Me tabolit 17-keto

OH

CH3 CH3

OH OCH2 CH CH2NH2
N-dealkilasi deaminasi oksidatif

OH OCH2 CH CHO

OCH2 CH CH2NH C - H

Propanolol

N-Deisopropilpropanolol
reduksi

Senyawa antara aldehid

oksidasi

OH OCH2 CH CH2OH

OH OCH2 CH COOH

Propanolol glikol

Asam naftoksilaktat

O C OH CH2 H O CH3 OH HO C CH2 H O CH3 +

O

H OH

H C CH2 H O

OH CH3

R(+)-Warfarin

R,S-(+)-Alkohol metabolit major

R,R-(+)-Alkohol metabolit minor

Reduksi Gugus Nitro dan Azo

Ar + N O O Nitro
-

Ar

N O

Ar NH OH Hidroksilamin

Ar NH2 Amin primer

Nitrozo

Ar N = N Ar' Azo

Ar NH = NH Ar' Hidrazo
H N
7

Ar NH2 + Ar' Amin primer

H N
7

NH2

O2N

N R

H2N

N R

Nitrazepam (R = H) Klonazepam (R = Cl)

Metabolit 7-amino

CH3CH2 N C CH3CH2 S Disulfiram S S C N S

CH2CH3

CH3CH2

2.
CH2CH3

N C SH CH3CH2 S

Asam N,N-dietiltiokarbamat

CH2COOH CH3 H

CH2COOH CH3 H

H3C S O Sulindak

H3C S Metabolit sulindak sulfida

Reaksi Hidrolitik
COOH O O C CH3 COOH OH + Asetosal Asam salisilat O HO C CH3 Asam asetat

H2N

CONHCH2CH2N(C2H5)2 Prokainamid

hidrolisis lambat

H2N

COOH

Asam p-aminobenzoat

H2N Prokain

COOCH2CH2N(C2H5)2

hidrolisis cepat

Reaksi Metabolisme Fasa II

Reaksi Konjugasi
Konjugasi Asam Glukuronat
UTP PPi

a-D-Glukose-1-fosfat fosforilase

Uridin-5'-difosfo-a-D-glukose ( UDPG ) UDPG dehidrogenase

2 NAD +

2 NADH

+ + 2 H

HOOC O HO HO
5 2 1

HOOC
UDP

RXH (obat) HO
5

O
2 1

X R H UDP-glukuronil transferase

H O UDP

OH -Glukuronida

HO

OH

Asam uridin-5'-difosfo-a-D-glukuronat ( UDPGA )

Tipe-tipe senyawa yang dapat membentuk O, N, S dan Cglukuronida 1. O-Glukuronida : a. Senyawa hidroksil
1) Fenol, contoh : asetaminofen, morfin dan p-hidroksifenitoin. 2) Alkohol, contoh : kloramfenikol, trikloretanol dan propranolol. 3) Enol, contoh : 4-hidroksikumarin. 4) N-Hidroksilamin, contoh : N-hidroksidapson. 5) N-Hidroksilamid, contoh : N-hidroksi-2-asetilaminofluoren. b. Senyawa karboksil 1) Asam aril alkil, contoh : naproksen, fenoprofen, asam fenilasetat dan asam sinamat. 2) Alkil alifatik, contoh : asam 2-etilheksanoat.

1. 2. N-Glukuronida :
a. Arilamin, contoh : 7-amino-5-nitroindazol. b. Alkilamin, contoh : desipramin. c. Amida, contoh : meprobamat.

d. Sulfonamida, contoh : sulfisoksazol dan sulfadimetoksin.

e. Amin tersier, contoh : siproheptadin dan tripelenamin.

3. S-Glukuronida :
Contoh : propiltiourasil, metimazol dan asam dietiltiokarbamat. 4. C-Glukuronida : Contoh : fenilbutazon dan sulfinpirazon.

O NH C CH3

NO2 OH CH2OH CH CHNH C CHCl2 O O

OH Asetaminofen
COOH

OH Kloramfenikol
CH3 CH

O 4-Hidroksikumarin

COOH H3CO Asam benzoat Naproksen

CH=CH-COOH

Asam sinamat O CH2O C NH2 CH3CH2CH2 C CH3 O Meprobamat

CH2O C NH2 CH2CH2CH2NHCH3 Desipramin

H3C H2N SO2 N O

CH3 NH N CH3

Sulfisoksazol

Siproheptadin

Konjugasi Sulfat
O
-

O S O O Sulfat

AT P ++

PPi

O
-

O O Adenin

O S O P O O OH HO

Mg

AT P sulfurilase

OH

Adenosin-5'-fosfosulfat (APS)
++ AT P

Mg AT P fosfokinase

O
-

PAP

R - XH
-

PPi

O S X R
Sulfotransferase

O S O P O O OH H2O3P O

Adenin

OH

3'-Fosfoadenosin-5'-fosfosulfat (PAPS)

OH
4

OH
3

OH CH2OH HO OH

CH2 H3C C NH2 a-Metildopa COOH H C CH2NHC(CH3)3 OH Salbutamol H C CH2NHC(CH3)3 OH T erbutalin

O NH C CH3

O NH C CH3

O NH C CH3

+
OH Asetaminofen O C6H9O6 Konjugat O -glukuronida (Dewasa >>) O SO3
-

Konjugat O -sulfat (Anak >>)

Konjugasi dengan Glisin atau Glutamin

O CH2 C OH
AT P PPi

O CH2 C AMP
CoASH AMP

O CH2 C SCoA

Senyawa antara asil koenzim A Asam fenilasetat R H2N C COOH H

CoASH

Glisin atau glutamin N-asiltransferase

CH2 C NH C COOH H

Konjugat glisin (R=H) Konjugat glutamin ( R = CH 2CH 2CONH 2 )

O C OH

C NHCH2 C OH

Asam benzoat ( R = H ) Asam salisilat ( R = OH )

Asam hipurat ( R = H ) Asam salisilurat ( R = OH )

H C OCH2CH2N(CH3)2 C

H OCH2COOH C

CH2CH2CONH2

OCH2CONH C COOH H

Difenhidramin

Asam difenilmetoksiasetat

Konjugat glutamin

Konjugasi dengan Glutation/Asam Merkapturat

O E + NH2
glutation S-transferase

HSCH2 CH NH C CH2CH2 CH COOH C NHCH2COOH O Glutation

Substrat elektrofilik

NH2

asam amino (AA)

-glutamil AA

E SCH2 CH NH C CH2CH2 CH COOH C NHCH2COOH O Konjugat glutation

H2O glisin -glutamil transpeptidase

E SCH2 CH NH2 C NHCH2COOH O

O HSCH2 CH NH2 C OH O Turunan sistein S-substitusi

Asetil CoA Co ASH

HSCH2 CH NH C CH3 C OH O Turunan asam merkapturat

Sisteinil glisinase

N-asetilase

jalur a a
H3CO GSH S P O

GS - CH

NO2

b
NO2

S-Metilglutation

OCH3

OCH3

jalur b
Metilparation GS NO2

H3CO

OH

S-p-Nitrofenilglutation

OCH3

O C C C a

O C C C

GSH

O C C C SG

O C C C SG H

Adisi Michael

Sistem a,-tak jenuh

Glutathione adduct

O a H2C = C C CH2CH3

OCH2COOH

GSH

H O a GS H2C - C C CH2CH3

OCH2COOH

Asam etakrinat

Glutathione adduct

H O HOOC-CH-CH2 S H2C - C C NH C CH3 O Turunan asam merkapturat CH2CH3 OCH2COOH

O NH C CH3

O N C CH3 GSH d+

O NH C CH3

S OH

CH2 CH-COOH NH C CH3 O

OH Asetaminofen

O N-Asetilimidokuinon

Turunan asam merkapturat

Reaksi Asetilasi
Turunan obat yang mengalami N-asetilasi : Amin aromatik, contoh : anilin, asam para-aminobenzoat, asam para-aminosalisilat, prokainamid dan dapson. Sulfonamida, contoh : sulfanilamid, sulfisoksazol, sulfapiridin dan sulfametazin. sulfametoksazol,

Hidrazin dan hidrazid, contoh : hidralazin, fenelzin dan isoniazid. Amin alifatik, contoh : histamin dan meskalin.

NH2

NH2

OH CO O H Asam p-aminosalisilat CONHCH2CH2N(C2H5)2 Prokainamid R: NH2 Sulfametoksazol N O N Sulfametazin N CH3 CH3 CH3 SO2NH-R CO NHNH2

N
Isoniazid

H3CO N N NHNH2 Hidralazin H3CO

CH2CH2NH2 N O CH3 Meskalin N H

CH2CH2NH2

Histamin

4 NH 2

4 NHCOCH 3

SO2NH
1

S N

SO2NH N

Sulfatiazol
O CONHNH2
N-Asetilasi

Asetilsulfatiazol

CONHNH C CH3
Hidrolisis

COOH O + H3C C NHNH2 Asetilhidrazin

Mediator N-Oksidasi Sitokrom-P -450

N Isoniazid

N N-Asetilisoniazid

N Asam isonikotinat

O nekrosis mengikat jaringan hati (ikatan kovalen)

H3C C + , H3C C Senyawa antara reaktif

Reaksi Metilasi
COOH H2N C CH2CH2-S-CH3 H Metionin OH OH metil transferase COOH H2N C CH2CH2 - S H CH2 O Adenin R - XH (substrat) S-Adenosilmetionin (SAM) metionin adenosil transferase COOH
AT P PPi

+ H2N C CH2CH2-S-CH3 H CH2 O Adenin

+
OH OH S-Adenosilhomosistein

R - X - CH

R HO
3

H C CH2NH2
COMT

R H3CO C

H CH2NH2

HO Norepinefrin ( R = OH ) Dopamin ( R = H )

HO Normetanefrin ( R = OH ) 3-Metoksitiramin ( R = H )

N N Nikotin CH3 + N CH3

N CH3

Turunan amonium kuarterner

SH CH2 OH H C SH CH2 SH Dimerkaprol CH3CH2CH2 N N OH N

SH N N N H

Propiltiourasil

6-Merkaptopurin

Proses metabolisme obat yang menghasilkan metabolit aktif

Obat Induk Metabolit Proses Metabolisme Aktivitas

Azatioprin Klorpromazin Kortison Diazepam Digitoksin Mefobarbital Fenilbutazon Prednison Prokainamid Kuinidin Propranolol Imipramin Proguanil a-Metildopa

6-Merkaptopurin 7-Hidroksiklorpromazin Hidrokortison Desmetil diazepam Oksazepam Digoksin Fenobarbital Oksifenbutazon Prednisolon N-Asetilprokainamid 3-Hidroksikuinidin 4-Hidroksipropranolol Desipramin Sikloguanil a-Metilnorepinefrin

Konjugasi glutation Hidroksilasi aromatik Reduksi keton N-Demetilasi 3-Hidroksilasi Hidroksilasi alisiklik N-Demetilasi Hidroksilasi aromatik Reduksi keton N-Asetilasi Hidroksilasi alilik Hidroksilasi aromatik N-Demetilasi Oksidasi siklisasi Dekarboksilasi

Antikanker Antipsikotik Antiradang Sedatif Sedatif Obat jantung Sedatif Antirematik Antiradang Antiaritmia Antiaritmia Beta-bloker Antidepresi Antimalaria Neurotransmiter