Fathiyah Safithri F VIII- * Thrombomodulin; merupakan activator protein-C (inhibitor), complex thrombomodulin- Protein-C kerjanya menghambat activated F-Va dan F-VIIICa (activated coagulation factor),jadi thrombomodulin bersifat anti-thrombotic. *
Empat Tahap Sistem Hemostasis Formation of Platelet Plug ADHESION Von Willenbrand Factor (vWF) terikat pd matriks subendothelial. Saat endothel rusak, glikoprot Ib/Ix pd permuk platelet akan mengikat vWFplatelet melekat pd endothel yg rusak AGGREGATION Platelet teraktivasi, GPIIb/IIIa di perm platelet berikatan dg salah satu ujung fibrinogen. Ujung fibrinogen yg lain berikatan dg GPIIb/IIIa platelet lain platelet saling berikatan silang melalui fibrinogen SECRETION Platelet yg teraktivasi mengeluarkan bbrp faktor yg mendukung agregasi platelet : ADP, serotonin, TXA2 PROCOAGULATION Platelet yg teraktivasi juga memproduksi faktor V di perm nya menjamin coagulasi cascade akan terjadi di tempat adanya platelet plug. PEMBENTUKAN TROMBUS
Goal : Fibrinolysis (dissolution of fibrin-clot) Components : Fibrinolytic factors Process : Fibrinolyisis TROMBOSIS Pembentukan Trombus Merup penyebab utama kecacatan & kematian, krn menyebabkan : oklusi arteri IMA, stroke, iskemia perifer oklusi vena deep venous thrombosis, emboli paru
Pembentukan Trombus dapat terjadi di : Arteri penyebab : a. kerusakan endothel arteri (akibat atherosklerosis, trauma stl baloon angioplasti, vaskulitis autoimmune) b. pe homosistein plasma Vena penyebab : a. aliran darah stasis b. hiperkoagulabilitas (pd deff herediter antikoagulan natural : AT III, prot C, prot S atau akibat pemakaian antikoagulan jangka lama) Rongga jantung, kerusakan katub jantung Mikrosirkulasi akibat dari DIC Mekanisme Antitrombotik Endogen Inhibition of the Coagulation cascade Antitrombin III(ATIII) menghamb trombin & fakt Xa Prot C diaktivasi trombomodulin. Port C aktif mengikat prot S merusak fakt Va & VIIIa Tissue factor pathway inhibitor menghamb fakt Xa & VIIa Fibrinolysis Endothel rusak melepaskan tissue Plasminogen Activator (tPA)tPA mengubah plasminogen menj plasmin plasmin menghancurkan fibrin Circulating factor Prostacyclin (PGI2) menghamb aktivitas platelet NO menghamb adhesi & aggregasi platelet OBAT PADA KASUS TROMBOSIS 1. Menghambat aggregasi platelet Antitrombotik / antiplatelet 2. Menghancurkan trombus Trombolitik 3. Mencegah bekerjanya faktor2 koagulan Antikoagulan ANTITROMBOTIK = Menghambat aggregasi platelet & pembent trombus a.Menghambat sintesa TXA2 aspirin b.Antagonis reseptor ADP (adenosin diphosphate) : ticlopidine, clopidogrel
c. Antagonis reseptor glikoprotein IIb/IIIa Monoclonal Ab : abciximab Sintetik peptida : eptifibatide Non peptida molekul : tirofiban
ASPIRIN Mek kerja : Menghambat enz COX1 perub AA menj PGH2 produksi TXA2 & PGI2 Relatif selektif thd COX-1 (hamb thd COX1>200x diband COX2)pd dosis kecil cend bekerja pd COX1 Supresi agregasi platelet selama 7-10 hr (=ms hidup platelet). COX1 diasetilasi o/ aspirin sec irreversibel & tdk dpt diresintesa oleh platelet ok tdk punya nuklei ASPIRIN (lanj) Cepat diabsorbsi di GIT Sebag alami first pass di hepar menj salisilat Distribusi luas Hemostasis kembali normal stl 36 jam (Sutul release platelet baru) Efektifitas dlm me mortalitas IMA hampir sama dg Streptokinase ES : iritasi GIT, meresiko perdrhan otak, bronkokonstriksi
Penggunaan: a. unstable angina b. non-Q-wave myocard infark c. mencegah re-infark pd MI, stroke d. mencegah rekkuren TIA & me resiko stroke pd pasien TIA e. me resiko arterial trombosis pd kateterisasi koroner, balloon angioplasti, bedah vaskuler Pemakaian pd sindr koroner akut : loading dose 325 aspirin chewable, selama MRS 160-325mg/hr, maintenance 80mg/hr
TICLOPIDINE, CLOPIDOGREL Mek kerja : blok ADP yg release oleh platelet yg teraktivasi hamb rekruitment & aktivasi platelet lbh lanj platelet yg tdk teraktivasi, tdk terj perub konformasi R/GPIIb/IIIa hamb ikatan fibrinogen dg R/GP IIb/IIIa Mempengaruhi ikatan vwF (yg direlease kollagen p.d) thd R/GP1b hamb adhesi & agregasi platelet Hambatan thd agregasi bersifat irreversibel Peak effect 2j, efek inhibisi thd platelet stl hr ke 4, steady state stl hari ke 14-21 prodrug metab di hepar drug aktif Penggunaan : Preventif rekurrren trombosis pd stroke&TIA (affikasi>aspirin) Unstable angina. Loading dose 2x250 slm 3 hr Tdk dipakai pd kasus yg perlu efek antitrombotik segera ES : purpura, bleeding GIT (<< dp ASA), jarang supresi sutul (netropeni, agranulositosis) Clopidogrel, depresi sutul <, gangg GIT > dp Ticlopidine ABCIXIMAB R/GPIIb/IIIa tdd subunit , , & 3 yg membent ik nonkovalen. Ditemukan pd platelet yg teraktivasi Subunit GPIIIa memp binding site utk tripeptide sequence Arginine-Glisin-As aspartat (RGD) pd fibrinogen, vwF, fibronectin & vitronectin Subunit GPIIb memp 4 segmen yg mengikat Ca 2+ utk fungsi R/ Merup monoklonal Ab yg mengikat R/GPIIIa/IIb hamb fibrinogen berikatan dg R/GPIIIa/IIb trombus tdk terbentuk Me pembent trombin Rapid effect Bolus, i.v Penggunaan : Tx tamb pd Angioplasti PTCA me rekurensi pd unstable angina, infark non Q-wave ES : bleeding, trombositopeni (reversibel) EPTIFIBATIDE Racun/bisa ular Bekerja sec enzimatik memecah fibrinogen degradasi fibrinogen tdk dpt berpolimerisasi. Pe kdr fibrinogen dlm drhme koagulabilitas drh DIPYRIDAMOLE Mekanisme kerja : Hamb enz PDE me cAMP Vasodilator koroner Hamb sintesa TXA2, potensiasi efek PGI2 dlm me adhesi platelet efek antiplatelet Blok uptake adenosin pd RBC me kdr adenosin di plasma me efek vasodilator & antiplatelet Penggunaan : Kombinasi dg aspirin : me resiko stroke 16-37% Kombinasi dg warfarin hamb embolisasi pd katub jant buatan
Penggunaan Klinis Antitrombotik Aspirin Cegah kambuhnya miokard infark Dosis kecil menekan pembentukan TXA2 pe agregasi trombosit Jangka panjang me kekambuhan TIA, stroke infark, kematian akibat gangguan pembuluh darah Dipiridamol Kombinasi dengan heparin px katub jantung buatan Kombinasi dengan aspirin prevensi sekunder px IMA, TIA Integrin / Penghambat R/GP IIb / IIIa Absiksimab blokade reseptor glikoprotein IIb / IIIa Kombinasi dg aspirin & heparin px yg menjalani PTCA Integrillin sbg peptida berafinitas tinggi trhdp reseptor IIb / IIIa. Untuk pengobatan angina tidak stabil & angioplasti koroner Klopidogrel , Ticlopidine Kombinasi klopidogrel & aspirin sama efektifnya dgn kombinasi tiklopidin & aspirin cegah berulangnya stroke, TIA, unstable angina ANTIKOAGULAN Mekanisme Kerja Antikoagulan Heparin Enoxaparin Berikatan dgn AT III me aksi ATIII AT III hambat protease fak. pembekuan (fak. IIa, Xa, IXa) hambat proses pembekuan darah Warfarin (Antikoagulan oral) Cegah reduksi vit. K teroksidasi aktivasi fak.koagulasi (II, VII, IX, X, prot C & prot S) di hepar terganggu Hirudin Sec langsung menghamb trombin Antikoagulan pengikat Ca 2+
Berikatan dgn Ca 2+ hambat aktivasi fak. IX, X, XI hambat proses pembekuan darah Penggunaan Klinis ANTIKOAGULAN Heparin Tx awal px unstable angina / IMA selama & sesudah PTCA / pemasangan stent & selama operasi yg butuh by pass kardiopulmoner DOC hamil yg perlu antikoagulan Px DIC Tx & preventif trombosis vena & emboli paru Warfarin Cegah progresivitas / kambuhnya trombosis vena dalam / emboli paru stl tx awal dg heparin Cegah tromboemboli vena px operasi tulang / ginekologik Cegah emboli px IMA, katub jantung buatan, fibrilasi atrium kronik Hirudin
Pasien yg tdk dpt memakai heparin. Effikasi dimonitor dg PPT WARFARIN Mek kerja : hamb enz vit- K epoxide reductase me prod vit K yg aktif (reduced hydroquinone), yg diperlukan sbg cofaktor proses - karboksilasi u/ aktivasi fakt koagulan yg dependen vit K (fakt II, VII, IX, X, prot C dan S Efek antikoagulan timbul stl proses karboksilasi tdk terjadi Efek antitrombotik tampak stl Tx hr ke-5 Long half life, slow onset ES : bleeding KI : ibu hamil (teratogenik) Faktor yg mempengaruhi Effikasi Warfarin Faktor pasien Effikasi me : pe BB, usia > 80 th , akut illness, ggn fs hepar, gagal jantung, gagal ginjal, peminum alkohol] Effikasi me : pe BB, diare & vomit, usia< 40 th , Interaksi Obat me ikatan prot :aspirin, fenilbutazon, CPZ, sulfinpirazon Hamb metab warfarin :simetidin, eritromisin, Na valproat me metab warfarin: fenitoin, barbiturat, karbamazepin me sintesa fakt II, VII, IX, X : fenitoin, salisilat me absorbsi vit K : AB broad spektrum, laxative me resiko ulkus peptik: NSAID, Steroid Trombolitik : tPA, Streptokinase Antiplatelet drug : Aspirin, NSAID HEPARIN ES : bleeding (tx dg protamin sulfat), trombositopeni (ok Ab antiplatelet), rx allergi Short half life, rapid onset Effikasi dimonitor dg PPT, dosis dititrasi s.d target PPT 2xkontrol N Comparison of Low molecular weight (Enoxaparin) and unfractionate Heparins TROMBOLITIK Skema Mekanisme Kerja Trombolitik Plasminogen Aktivasi berbagai rangsangan Proaktivator darah Aktivator darah Hambatan Antiaktivator t-PA, urokinase Asam aminokaproat Aktivator Streptokinase Proaktivator Anistreplase Plasmin Trombin Fibrinogen Penghancuran fibrinogen Fibrin Hasil pembelahan fibrin + + + + - - + + Mekanisme Kerja Trombolitik Streptokinase (dr Streptokokkus) Bergabung dgn plasminogen & membentuk kompleks aktivator kompleks aktivator mengkatalisa perub plasminogen menjadi plasmin hidrolisa fibrin plug, fibrinogen & fakt V & VII clot hancur Urokinase (dr sel ginjal mns) Sec langsung mengubah plasminogen menjadi plasmin dg memotong ikatan arginin-valin pd plasminogen sec langs merusak fibrin & fibrinogen Alteplase / Recombinant Tissue plasminogen activator (rt-PA) Aktivitas enz tgt ada/tdknya fibrin. Sec cepat mengaktivasi plasminogen yg terikat pd fibrin. Kurang mempengaruhi plasminogen yg bebas ES bleeding sistemik << (teori), klinik : induksi sistem lisis bleeding Penggunaan klinis Trombolitik Streptokinase Tx dini emboli paru akut & IMA 3-4 jam setelah timbul gx (intracranial bleeding risk<<) Urokinase Sda, lbh dpt ditoleransi pasien KI : Px emboli paru > 50 tahun, px dg rw penyakit kardiopulmonal, gangguan hemostasis berat Tissue plasminogen activator (t-PA) Bekerja lebih selektif terhadap bekuan darah / fibrin t.u pd pasien yg disertai HT & DM Penggunaan trombolitik clot hancur kdr trombin lokal platelet aggregation & trombosis perlu co-Tx dg antiplatelet Penggunaan klinis Trombolitik Kontraindikasi Trombolitik Perikarditis akut Internal bleeding active Recent cerebrovasc accident Healing major wound Ca metastatic
Efek Samping: Bleeding Re-occlusion arteri koroner OBAT ANTI PERDARAHAN Konsentrat fakt koagulasi Desmopressin Vitamin K Aminocaproic acid Aprotinin Topical Absorbable Hemostatics Penyebab Perdarahan Defek vaskuler : strukt anatomi dinding vaskuler abN (herediter / didapat) Defek platelet : jml kurang (trombositopeni), kualitas kurang (trombositopathy) Defek fakt koagulasi herediter : Von Willenbrand disease (vWD), hemofilia (deff fakt VIII , IX) Defek fakt koagulasi didapat : peny hati berat, deff vit K, fibrinolisis pd DIC, trombo-peni krn inf, immun, ggn platelet krn uremia Mekanisme kerja Konsentrat fakt VIII Mengatasi keadaan defisiensi fakt VIII pd hemofilia A Desmopressin (DDVAP) Sintetik analog vasopressin. Melepaskan vWF & fakt VIII dari cadangan tubuh spt Weibel-Palade bodies pd sel endothel Vitamin K Kofaktor essensial utk sintesa protrombin, fakt II, VII, prot C&S di hepar -Aminocaproic acid (EACA), Tranexamic acid Antifibrinolitik dg blok tempat ikatan fibrin pd plasminogen hamb aktivasi plasminogen menj plasmin Aprotinin Inhibitor thd bbrp serine protease tms tissue& plasma kallikrein sec langs me pembent fakt XIIa hamb inisiasi koagulasi & fibrinolisis yg disebabkan oleh adanya kontak darah dg perm benda asing Topical Absorbable Hemostatics Mencegah & menghentikan aliran darah dari pembulluh drh tempat terjadinya luka Penggunaan Klinis Obat AntiPerdarahan Konsentrat fakt VIII Preventif &Tx hemofilia A Desmopressin (DDVAP) Profilaksis sblm bedah minor pd pasien deff ringan fakt VIII (<5%) Preventif &Tx perdrhan pd vWD Tx perdrhan pd pasen gagal ginjal (uremia) ES : flushing, sakit kepala, HT, retensi cairan Vitamin K Defisiensi vit K akibat pemakain warfarin, obstruksi biliar, peny hati, Tx lama AB yg mensupresi bakteri usus yg sintesa vit K Preventif hipoprotrombinemia pd bayi baru lahir -Aminocaproic acid (EACA) Tx bbrp keadaan perdrhan, mis perdrhan sal kencing ES : trombosis intravasc(ok hamb aktivasi plasminogen), hipotensi, miopati, diare. Aprotinin Perdrhan selama bedah jantung, tu bypass koroner, darah kontak dg bbg alat, menimb injuri sec mekanik, enzimatic pd platelet & fakt koagulasi kead hiperproteolitik, hiperfibrinolitik TOPICAL ABSORBABLE HEMOSTATIC Thrombin Microfibbrillar Collagen Hemostst Absorbable Gelatin Oxidized Cellulosa Thrombin Dari serum sapi yg dimurnikan u/ mngontrol capillary oozing pd tindakan bedah Memperpendek lama perdrhan pd pasien yg mendpt heparin Perdrhan lokal di hidung/mulut pasien vWD Tdk dpt dipakai u/injeksi sistemik bhy trombosis general Microfibbrill ar Collagen Hemostst Dari bovine corium collagen Mek : attracting & activating platelet u/ inisiasi pembent clot Efektif u/ oozing perm yg luas u/ kontrol perdrhan kapiler selama pembedahan & sbg adjunctive hemostatik Absorbable Gelatin Dr gelatin hewan,non-antigenik Ada 3 sediaan : sponge, gelatin film & powder. Sponge u/ kontrol perdrhan kapiler. Gelatin film u/diimplantasikan ke jar, diabsorbsi lengkap stl 3-5mgg tanpa menimb scar. Powder diminum u/perdrhan GIT Oxidized Cellulosa u/ kontrol perdrhankapiler, vena atau arteri kecil jika ligasi tdk efektif Dipakai pd bedah mulut & eksodontia Tdk dpt dipakai bersama trombin krn pHnya yg rendah akan mempengaruhi aktivitas trombin Selamat belajar..