RESUME

Nama : Indah Safitri

Kelas : 12023178 / III.B
Recognition and Signaling by Toll-Like Receptors

1. Pendahuluan
TLRs adalah jenis pattern recognition receptor (PRR) dan mengenali molekul yang luas
dimiliki oleh patogen tetapi dibedakan dari molekul host yang disebut sebagai pathogen-
associated molecular patterns (PAMPs). TLRs bersama dengan Interleukin-1 reseptor
membentuk superfamili reseptor, yang dikenal sebagai Interleukin-1 Receptor/Toll-Like
Receptor Superfamily. Semua anggota keluarga ini memiliki kesamaan dengan TIR yang
disebut TIR (Toll-IL-1 receptor) domain. Tiga sub kelompok TIR (Toll-IL-1 receptor) domain.
Protein dengan subkelompok 1 TIR (Toll-IL-1 receptor) domain adalah reseptor untuk
interleukin yang diproduksi oleh makrofag, monosit, dan sel dendritik dan semua memiliki
ekstraseluler Imunoglobulin (Ig) domain. Protein dengan sub kelompok 2 TIR (Toll-IL-1
receptor) domain adalah TLRs klasik, dan mengikat secara langsung atau tidak langsung dengan
molekul berasal dari mikroba. Sebuah subkelompok ketiga TIR (Toll-IL-1 receptor) domain
terdiri dari protein adaptor yang eksklusif sitosol dan memediasi sinyal dari protein dari Dari sub
kelompok 1 dan kelompok 2.
Peneliti telah menunjukkan bahwa bawaan sistem kekebalan tubuh filogenetis
dilestarikan dan hadir di semua organisme multiselular ( Hoffmann 1999 , Medzhitov 2001 ,
Medzhitov & Janeway 1997) . seperti yang diusulkan oleh Janeway ( 1989) , imunitas bawaan
dalam Bahkan didasarkan pada deteksi dari PRR melimpah PAMPs menyatakan , yang
dilestarikan antara kelas yang luas dari mikroorganisme . Molekul molekul ini sangat penting
untuk replikasi patogen dan / atau kelangsungan hidup dan unik untuk mikroorganisme . Dengan
demikian , mereka tidak hadir dari sel tuan rumah dan dengan demikian memberkati tuan rumah
dengan efisien , berarti bukan dirinya reaktif untuk mendeteksi patogen yang menyerang .
contoh produk mikroba tersebut termasuk lipopolisakarida ( LPS ) , lipoprotein , dan virus atau
bakteri asam nukleat . Signaling melalui PRRs menginduksi kaskade kejadian termasuk produksi
kemokin proinflamasi dan sitokin , aktivasi komplemen , rekrutmen dari sel fagosit , dan
mobilisasi antigen - presenting sel profesional.
2. Spesifikasi TLR Ligan

TLR1 , TLR2 , dan TLR6 LPS pada awalnya dianggap sebagai ligan untuk TLR2 ,
tetapi penelitian selanjutnya menunjukkan yang mencemari lipoprotein bakteri di LPS persiapan
adalah ligan yang sebenarnya ( Wetzler 2003). Dalam perjanjian dengan temuan nanti ,
Makrofag TLR2 -kekurangan yang ditemukan menjadi hyporesponsive beberapa Gram positif
komponen dinding sel bakteri serta Staphylococcus aureus peptidoglikan ( Takeuchi et al . 2000)
. Pekerjaan tambahan telah menunjukkan bahwa TLR2 terlibat dalam pengakuan berbagai
macam produk mikroba dan umumnya berfungsi sebagai heterodimer dengan baik TLR1 atau
TLR6 ( Ozinsky et al . 2000 Wyllie et al . 2000) . The TLR2/TLR1 heterodimer mengakui
berbagai lipoprotein, termasuk orang-orang dari mikobakteri dan meningokokus ( Takeuchi et al
. 2002 Wetzler 2003 ) , sedangkan kompleks TLR2/TLR6 mengakui lipoprotein Mycoplasma
dan peptidoglikan ( Takeuchi et al . 2001) . laporan terbaru telah menunjukkan bahwa lipoprotein
triacylated dari bakteri diakui istimewa oleh kompleks TLR1/TLR2, sedangkan lipoprotein
diacylated diakui oleh TLR2/TLR6 kompleks ( Takeuchi et al. 2002) . Namun, tambahan ligan
TLR2 tidak muncul membutuhkan TLR1 atau TLR6 untuk sinyal , menyiratkan bahwa TLR2
dapat mengenali beberapa ligan sebagai homodimers atau heterodimer dengan molekul non -
TLR lainnya . Ligan seperti TLR2 termasuk komponen dinding sel Gram positif asam
lipoteichoic ; mikobakteri dinding sel komponen lipoarabinomannan ; LPS atipikal yang
diproduksi oleh Legionella, Leptospira interrogans , Porphyromonas gingivitis , dan Bordetella ,
dan porins hadir dalam terluar membran Neisseria ( Gambar 1 ) ( Massari et al . 2002 , Wetzler
2003). Selain bacterialPAMPs , TLR2hetero / homodimers mengenali jamur dan protozoa
molekul . Zymosan ( campuran crude dari glukan , mannan , protein , kitin , dan glikolipid
diekstrak dari membran sel jamur ) menginduksi sinyal melalui TLR2 / 6 (Kataoka et al . 2002
Underhill et al . 1999a ) . Selain itu, glycosylphosphatidylinositol (GPI ) jangkar dan
glycoinositolphospholipids dari protozoa parasit Trypanosoma cruzi menginduksi sinyal melalui
TLR2 ( Campos et al . 2001) .
3. Jenis- Jenis TLR dan Fungsinya
Toll-like receptor (TLR) yang telah teridentifikasi terdiri dari 13 reseptor, nomor dari 1
sampai 13. Fungsi umum TLR adalah untuk mendeteksi sinyal yang menunjukkan adnya infeksi.
TLRs digunakan oleh sel-sel kekebalan penduduk terutama di membran kulit dan lendir, situs
alami dari masuknya patogen. Untuk menghadapi ancaman organisme menular yang sangat
bervariasi, TLR yang menyajikan sejumlah besar struktur di lokasi yang berbeda. Setelah
dirangsang oleh sinyal dari mikroba reseptor mengirimkan sinyal melalui jalur yang berbeda
dengan inti sel di mana mereka mengaktifkan respon imun, menyebabkan peradangan.
TLR telah memberikan kontribusi untuk identifikasi sinyal , asal virus atau bakteri dan
peran mereka dalam perlindungan terhadap penyakit yang berbeda. Aspek biologi dan aspek
klinis TLRs dengan implikasinya dalam penyakit autoimun dan mekanisme imunopatagonesisa
dalam proses peradangan dalam sistem imun mulai banyak diungkapkan
TLR berpartisipasi dalam pertahanan pertama terhadap serangan patogen dan
memainkan peran penting dalam inflamasi, regulasi sel imun, kelangsungan hidup/survival, dan
proliferasi. Sampai saat ini, dikenal 13 anggota dari keluarga TLR yang telah diidentifikasi, yaitu
TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, dan TLR6 terletak pada permukaan sel, dan TLR3, TLR7, TLR8,
dan TLR9 terlokalisasi ke kompartemen endosomal/lisosomal.
Dua pendekatan yang berbeda untuk mempelajari biologi TLRs menggambarkan
kompleksitas dari sistem bawaan perlindungan terhadap infeksi:
Efek-efek efek terkait dengan hilangnya kontrol dari aktivitasnya.
Kemampuan untuk mengintegrasikan berbagai sinyal diterima secara bersamaan untuk
menghasilkan respon imun yang optimal.
TLRs diyakini berfungsi sebagai dimer. Meskipun TLRs tampak berfungsi sebagai
homodimers, TLR2 bentuk heterodimer dengan TLR1 atau TLR6, masing-masing dimer
memiliki spesifisitas ligan yang berbeda. TLRs tergantung pada co-reseptor lainnya untuk
sensitivitas ligan penuh, seperti dalam kasus pengakuan TLR4 tentang LPS, yang membutuhkan
MD-2. CD14 dan LPS-Binding Protein (LBP) yang diketahui untuk memudahkan penyajian LPS
untuk MD-2. Protein adaptor dan kinase yang menengahi TLR sinyal yang telah ditargetkan.
Selain itu, germline mutagenesis acak dengan ENU telah digunakan untuk menguraikan jalur
TLR sinyal. Jika diaktifkan, TLRs molekul adaptor merekrut dalam sitoplasma sel untuk
menyebarkan sinyal. Empat molekul adaptor yang diketahui terlibat dalam signaling. Protein ini
yang dikenal sebagai MyD88, Tirap atau juga disebut Mal), Trif, dan Trem . Adapter
mengaktifkan molekul lain dalam sel, termasuk protein kinase tertentu (IRAK1, IRAK4, TBK1,
dan Ikki ) yang memperkuat sinyal, dan akhirnya menyebabkan induksi atau penekanan gen yang
mengatur respon inflamasi. Secara keseluruhan, ribuan gen diaktifkan oleh sinyal TLR, dan
secara kolektif, TLRs merupakan salah satu pintu gerbang paling pleiotropic untuk modulasi gen.
Toll-like receptors (TLRs) juga memainkan peranan penting dalam memediasi respon
sistemik terhadap invasi patogen selama terjadi sepsis. Bagaimanapun juga, peranan TLRs dalam
perkembangan sepsis dan jejas organ yang berhubungan dengan sepsis (sepsis-related organ
injury) masih tetap dalam perdebatan. TLRs diekspresikan pada monosit/makrofag; ekspresi
TLR ini mungkin tidak dengan mudah menjadi respon spesifik ligan pada lingkungan. Fakta
bahwa sinyal TLR dapat membuat TLRs mengenali mediator berbahaya yang diinduksi oleh
pathogen penginvasi adalah berhubungan dengan respon positif untuk inflamasi di antara
populasi sel yang berbeda. Mekanisme ini dapat berperan terhadap disfungsi organ dan
mortalitas yang terjadi saat sepsis. Pemahaman yang lebih baik mengenai biologi TLRs dapat
mengungkapkan pendekatan terapi terbaru pada sepsis
11 Jenis Toll-Like Receptor
TLR 1. TLR 1 adalah anggota dari keluarga Toll-like receptor (TLRs) tergadap pola
pengenalan resepotror dari sistem imun bawaan (innate immune system). TLR1 dikenal
patogen terkait pola molekul dengan spesifisitas untuk bakteri gram positif. TLR1 juga
telah ditetapkan sebagai CD281 (cluster diferensiasi 281). TLRs mempunyai kesamaan
struktural dan fungsional. Kakter patogen terkait pola molekul (PAMPs) yang disajikan
pada agen infeksi, dan memediasi produksi sitokin yang diperlukan untuk pengembangan
imunitas yang efektif. Berbagai TLRs menunjukkan pola yang berbeda ekspresi. Gen ini
ubiquitously disajikan, dan pada tingkat lebih tinggi dari gen TLR lainnya. Transkrip
panjang yang berbeda mungkin disebabkan dari penggunaan situs polyadenylation
alternatif, dan / atau dari splicing alternatif, telah dicatat untuk gen ini. TLR1 dikenal
sebagai peptidoglikan dan (triacyl) lipoprotein dalam konser dengan TLR2 (sebagai
heterodimer) . Hal ini ditemukan pada permukaan makrofag dan neutrofil.
TLR 2. Toll-like receptor (TLRs) 2 juga dikenal sebagai TLR-2 adalah protein pada
manusia yang dikodekan oleh gen TLR2. TLR2 juga telah ditetapkan sebagai CD282
(cluster diferensiasi 282). TLR-2 berperan dalam sistem kekebalan tubuh. TLR-2 adalah
protein membran, reseptor, yang diekspresikan pada permukaan sel tertentu dan
mengakui zat asing dan berlalu pada sinyal yang sesuai dengan sel-sel sistem kekebalan
tubuh. Protein yang dikode oleh gen ini adalah anggota dari keluarga Toll-like receptor
(TLRs), yang memainkan peranan penting dalam patogen dan aktivasi kekebalan bawaan.
PAMPs yang disajikan pada agen infeksi, dan memediasi produksi sitokin yang
diperlukan untuk pengembangan imunitas yang efektif. Berbagai TLRs menunjukkan
variasi pola yang berbeda ekspresi. Gen ini diekspresikan paling banyak dalam leukosit
darah tepi, dan memediasi respon host terhadap bakteri Gram-positif dan ragi melalui
stimulasi dari NF-kB
TLR 3. Toll-like receptor 3 (TLR3) juga dikenal sebagai CD283 (cluster diferensiasi
283) adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh gen TLR3. TLR3 adalah anggota
keluarga Toll-like receptor (TLRs) dalam reseptor pengenalan pola sistem kekebalan
tubuh bawaan. TLR3 adalah anggota dari keluarga Toll-like receptor (TLRs) reseptor
yang memainkan peranan penting dalam pengakuan patogen dan aktivasi kekebalan
bawaan. TLRs sangat dilestarikan dari Drosophila kepada manusia dan berbagi kesamaan
struktural dan fungsional. TLR mengenali patogen terkait pola molekul (PAMPs) yang
disajikan pada agen infeksi, dan memediasi produksi sitokin yang diperlukan untuk
pengembangan imunitas yang efektif. Para TLRs berbagai menunjukkan pola yang
berbeda ekspresi. Reseptor ini paling banyak disajikan di plasenta dan pankreas, dan
terbatas pada subpopulasi dendritik dari leukosit. TLR 3 dikenai oleh dsRNA yang
berhubungan dengan infeksi virus, dan menginduksi aktivasi NF-kB dan produksi tipe I
interferon. Hal demikian dapat berperan dalam pertahanan host terhadap virus. TLR3
mengenali RNA untai ganda, suatu bentuk informasi genetik yang dibawa oleh beberapa
virus seperti reoviruses. TLR 3 menginduksi aktivasi NF-kB meningkatkan produksi
interferon tipe I yang sinyal sel-sel lain untuk meningkatkan pertahanan antivirus mereka.
RNA untai ganda juga dikenali oleh reseptor sitoplasmik RIG-I dan MDA-5. TLR3
menampilkan peran protektif pada model tikus aterosklerosis. Selain itu. Aktivator TLR3
menunjukkan efek pada sel-sel pembuluh darah manusia
TLR 4. Toll-like receptor 4 (TLR4) adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh
TLR4 gen . TLR 4 Mendeteksi lipopolisakarida dari bakteri Gram-negatif bakteri dan
dengan demikian penting dalam aktivasi sistem imun alami . TLR4 juga telah ditetapkan
sebagai CD284 ( cluster diferensiasi284). Protein yang dikode oleh gen ini adalah
anggota dari keluarga Pulsa seperti (TLR) reseptor, yang memainkan peranan penting
dalam pengakuan patogen dan aktivasi kekebalan bawaan . TLRs sangat diwariskan
Drosophila kepada manusia berbagi kesamaan struktural dan fungsional. TLR4 juga
mengenali patogen terkait pola molekul ( PAMPs ) yang disajikan pada agen infeksi, dan
memediasi produksi sitokin yang diperlukan untuk pengembangan imunitas yang
efektif. TLRs berbagai menunjukkan pola yang berbeda ekspresi. Reseptor ini paling
banyak diproduksi di plasenta , dan dalam myelomonocytic subpopulasi dari leukosit .
Telah terlibat dalam transduksi sinyal peristiwa yang disebabkan oleh lipopolisakarida
(LPS) ditemukan di sebagian besar bakteri gram negatif . Mutasi pada gen ini telah
dikaitkan dengan perbedaan respon LPS. Juga, beberapa varian transkrip gen ini telah
ditemukan, namun potensi penyandi protein dari kebanyakan mereka tidak pasti
TLR 5. Toll-like receptor 5 (TLR5) juga dikenal sebagai TLR5, adalah protein yang pada
manusia dikodekan oleh TLR5 gen. Protein yang dikode oleh gen ini adalah anggota
dari keluarga Toll-like receptor 4 (TLR4) yang memainkan peranan penting dalam
pengenalan patogen dan aktivasi kekebalan bawaan . TLRs sangat diwariskan Drosophila
kepada manusia dengan berbagi kesamaan struktural dan fungsional. MTLRs5 mengenali
pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) yang disajikan pada agen infeksi, dan
memediasi produksi sitokin yang diperlukan untuk pengembangan imunitas yang efektif.
TLRs berbagai menunjukkan pola yang berbeda ekspresi. Produk gen ini diekspresikan
dalam sel myelomonocytic, dan mengenali flagellin bakteri, komponen utama dari flagela
bakteri dan faktor virulensi. The activation of this receptor mobilizes the nuclear factor
NF-B and stimulates tumor necrosis factor-alpha production. Aktivasi reseptor ini
memobilisasi faktor nuklir NF-kB dan merangsang produksi nekrosis faktor alfa tumor
produksi. TLR5 mengenali flagellin . Flagellin adalah monomer protein yang
membentuk filamen dari flagela bakteri, ditemukan di hampir semua bakteri motil. Ada
daerah yang sangat kuat dalam protein flagellin antara semua bakteri, memfasilitasi
pengakuan flagellin oleh reseptor kuman-line dikodekan seperti TLR5
TLR 6. Toll-like receptor 6 (TLR6) adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh
gen TLR6. TLR6 juga telah ditetapkan sebagai CD286 (cluster diferensiasi 286). Protein
yang dikode oleh gen ini adalah anggota dari reseptor Pulsa seperti (TLR) keluarga yang
memainkan peranan penting dalam pengakuan patogen dan aktivasi kekebalan bawaan.
TLRs sangat dilestarikan dari Drosophila kepada manusia dan berbagi kesamaan
struktural dan fungsional. Mereka mengenali pathogen-associated molecular patterns
(PAMPs) yang disajikan pada agen infeksi, dan memediasi produksi sitokin yang
diperlukan untuk pengembangan imunitas yang efektif. Para TLRs berbagai
menunjukkan pola yang berbeda ekspresi. Reseptor ini secara fungsional berinteraksi
dengan pulsa seperti reseptor 2 untuk memediasi respon seluler untuk lipoprotein bakteri
TLR 7. Toll-like receptor 7 (TLR7), juga dikenal sebagai TLR7, adalah protein yang
pada manusia dikodekan oleh gen TLR7. Orthologsare ditemukan pada mamalia dan
burung. TLR7 adalah anggota dari keluarga Pulsa seperti (TLR) reseptor yang
memainkan peranan penting dalam pengakuan patogen dan aktivasi kekebalan bawaan.
TLRs sangat dilestarikan dari Drosophila kepada manusia dan berbagi kesamaan
struktural dan fungsional. Mereka mengenali pathogen-associated molecular patterns
(PAMPs) yang disajikan pada agen infeksi, dan memediasi produksi sitokin yang
diperlukan untuk pengembangan imunitas yang efektif. Para TLRs berbagai
menunjukkan pola yang berbeda ekspresi. Gen ini terutama dinyatakan dalam paru-paru,
plasenta, dan limpa, dan terletak di dekat anggota keluarga lainnya,, TLR8 pada
kromosom X. TLR7 human mengenali single stranded RNA atau RNA berantai tunggal
di endosomes, yang merupakan fitur umum dari genom virus yang diinternalisasi oleh
makrofag.
TLR 8. Toll-like receptor 8 (TLR8) adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh
gene TLR8 gene. TLR8 juga telah ditetapkan sebagai CD288 (cluster differentiation288).
Protein yang dikode oleh gen ini adalah anggota dari keluarga Toll-like receptor yang
memainkan peranan penting dalam pengakuan patogen dan aktivasi kekebalan bawaan.
TLRs diwariskan dari Drosophila kepada manusia dan berbagi kesamaan struktural dan
fungsional. Mereka mengenali pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)) yang
disajikan pada agen infeksi, dan memediasi produksi sitokin yang diperlukan untuk
pengembangan imunitas yang efektif. Para TLRs berbagai menunjukkan pola yang
berbeda ekspresi. Gen ini terutama dinyatakan dalam paru-paru dan leukosit darah tepi,
dan terletak di dekat anggota keluarga lainnya, TLR7, pada kromosom X. TLR8
mengenali G-rich oligonucleotides.
TLR 9. Toll-like receptor 9 (TLR9) adalah protein yang pada manusia dikodekan oleh
gene TLR9. TLR9 juga telah ditetapkan sebagai CD289 (cluster differentiation289).
TLR9 adalah anggota dari family Toll-like receptor yang memainkan peranan penting
dalam pengenalan patogen dan aktivasi kekebalan bawaan. TLRs diberi nama untuk
tingkat tinggi konservasi dalam struktur dan fungsi terlihat antara TLRs mamalia dan
transmembran Tol protein Drosophila. TLRs adalah transmembran protein, diekspresikan
pada permukaan sel dan kompartemen endocytic dan mengenali pathogen-associated
molecular patterns (PAMPs) yang disajikan pada agen infeksi dan memulai sinyal untuk
menginduksi produksi sitokin yang diperlukan untuk kekebalan bawaan dan kekebalan
adaptif berikutnya. Berbagai TLRs menunjukkan pola yang berbeda ekspresi. Gen ini
secara khusus disajikan dalam jaringan sel kekebalan kaya, seperti limpa, kelenjar getah
bening, sumsum tulang dan leukosit darah perifer. Studi pada tikus dan manusia
menunjukkan bahwa reseptor ini menengahi respon seluler untuk dinucleotides CpG
unmethylated dalam DNA bakteri untuk me-mount respon imun bawaan. TLR9
mengenali urutan CpG unmethylated dalam molekul DNA. Situs CpG relatif jarang (~
1%) pada genom vertebrata dibandingkan dengan genom bakteri atau DNA virus. TLR9
diekspresikan oleh sel banyak dari sistem kekebalan tubuh seperti sel-sel dendritik,
limfosit B, monosit dan alami pembunuh (NK) sel. TLR9 intrasel, dalam kompartemen
endosomal dan fungsi untuk mengingatkan sistem kekebalan tubuh dari infeksi virus dan
bakteri dengan mengikat DNA kaya motif CpG. Sinyal TLR9 menyebabkan aktivasi sel
memulai pro-inflamasi reaksi yang menghasilkan produksi sitokin seperti type-I
interferon dan IL-12.
TLR 10. Toll-like receptor 10 (TLR10) adalah protein yang pada manusia dikodekan
oleh gene TLR10. TLR10 juga telah ditetapkan sebagai CD290 (cluster diferensiasi 290).
Protein yang dikode oleh gen ini adalah anggota dari keluarga Toll-like receptor yang
memainkan peranan penting dalam pengakuan patogen dan aktivasi kekebalan bawaan.
TLRs diwaruiskan dari Drosophila kepada manusia dan berbagi kesamaan struktural dan
fungsional. Mereka mengenali pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)) yang
disajikan pada agen infeksi, dan memediasi produksi sitokin yang diperlukan untuk
pengembangan imunitas yang efektif. Berbagai TLRs bmenunjukkan pola yang berbeda
ekspresi. Gen ini paling sangat disajikan dalam jaringan limfoid seperti limpa, kelenjar
getah bening, timus, dan amandel. Fungsi pastinya tidak diketahui. Varian transkrip
beberapa alternatif disambung pengkodean protein yang sama telah ditemukan gen ini
TLR 11. Toll-like receptor 11 (TLR11) adalah protein yang dikodekan oleh gen TLR11.
TLR 11 termasuk keluarga Toll-like receptor dan the Interleukin-1 receptor/Toll-like
receptor superfamily. Dengan mengenali pola molekul hadir pada mikroba, hal ini
membantu menyebarkan respon kekebalan host. TLR 11 menjadi peran penting baik
dalam respon imun bawaan dan adaptif, melalui aktivasi Tumor necrosis factor-alpha,
Interleukin 12 (IL-12) respon, dan Interferon-gamma (IFN-gamma) sekresi . TLR 11
khusus mount suatu respon kekebalan terhadap dua mikroba yang berbeda: Toxoplasma
gondii (T. gondii) dan Escherichia coli uropathogenic (E. coli).