Second Messenger cAMP

CAMP
























Dr. MUTIARA INDAH SARI
NIP: 132 296 973
2007

Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP

DAFTAR ISI

I. PENDAHULUAN......................................................................................................1
II. KATABOLISME KARBOHIDRAT DALAM SALURAN
PENCERNAAN......................................................................................1
III. PENGAKTIFAN PROTEIN KINASE OLEH cAMP..................................................8
IV. VASOPRESSIN/ HORMON ANTIDIURETIK
BEKERJ A MELALUI cAMP.........................................................................10
V. RANGKUMAN..............13
DAFTAR KEPUSTAKAAN..............................................................................................14


















Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP

I. PENDAHULUAN

Kelompok hormon dengan jumlah hormon yang paling besar merupakan
hormon-hormon yang bersifat hidrofilik dan terikat pada reseptor membran plasma sel
sasaran. Efek fisologis yang ditimbulkan kelompok hormon ini cepat dan terminasi efek
pun berlangsung cepat. Hormon-hormon ini akan berkomunikasi dengan proses
metabolisme intraselluler melalui senyawa yang digolongkan sebagai second
messenger.
1,2

Berdasarkan sistem second messenger yang terinduksi akibat pengikatan
hormon dan reseptor membran plasma diketahui kelompok second messenger seperti
cAMP, cGMP, Ca
2+
, Inositol 1,4,5-trifosfat (IP
3
), diasilgliserol dan tirosin
kinase.
1,3,4
. Gambar 1.
Selanjutnya dibawah ini akan dibahas molekul cAMP sebagai second messenger

Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP

GAMBAR 1. Pengaktifan second messenger oleh ikatan hormon dan reseptor
membranplasma,http//www. umanitoba.ca/faculties/medicine/physiology/grad_ students/

II. Second Messenger cAMP

Konsep second messenger timbul dari pengamatan Earl Sutherland dan rekan-
rekannya. Percobaan yang dilakukan Sutherland pada tahun 1950an telah membuka
terobosan utama ke arah pemahaman cara hormon bekerja pada tingkat molekuler.
Tujuan awal adalah menentukan bagaimana Epineprin dan Glukagon menyebabkan
pemecahan glikogen, yaitu bentuk cadangan glukosa di hepar.
1
Sutherland menemukan
bahwa hormon-hormon tadi berikatan pada reseptor-reseptor di membran plasma sel
hepar, di tempat itu juga memicu pembentukan cAMP.
cAMP merupakan second messenger yang dibentuk dari senyawa ATP oleh
kerja enzim Adenilat Siklase dengan adanya Mg
2+
yang membentuk suatu kompleks
dengan ATP untuk bertindak sebagai substrat untuk reaksi
.1,4

Mg
2+

ATP cAMP +PPi +H
+
Adenilat siklase

cAMP disintesis dengan mengubah ATP ke suatu bentuk siklik. Gugus 3-OH
pada unit ribosa menyerang gugus -fosforil ATP untuk ikatan fosfodiester, yang
disertai pembebasan pirofosfat. Reaksi ini bersifat agak endergonik
5

cAMP

mempunyai peranan yang sangat menentukan dalam proses kerja
sejumlah hormon. Beberapa kriteria penelitian telah diterapkan untuk menentukan
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP

apakah cAMP berperan sebagai second messenger dalam pelaksanaan aktifitas
tertentu oleh suatu hormon, yaitu :
6

1. Adenilat siklase pada sel sasaran harus dapat dirangsang oleh hormon yang
mempengaruhi sel itu.
2. Perubahan konsentrasi cAMP pada sel sasaran harus terjadi mendahului atau
bersamaan dengan efek akhir rangsangan hormon. Keragaman konsentrasi
hormon harus sesuai dengan keragaman kadar cAMP
3. Efek biologik hormon harus dapat ditiru dengan dengan penambahan cAMP
atau senyawa yang sejenis pada sel sasarannya (misalnya : dibutiril cAMP)
Konsentrasi cAMP dapat meningkat atau menurun oleh pengaruh berbagai
hormon. Epineprin meningkatkan kadar cAMP yang tinggi di dalam sel-sel otot dan
perubahan yang relatif kecil dalam sel-sel hati. cAMP juga merupakan second
messenger untuk banyak hormon selain epinefrin. Beberapa hormon yang
menggunakan cAMP sebagai second messenger adalah :
1,4,5

- - Hormon perangsang folikel Hormon perangsang folikel
- Hormon lutein Hormon lutein
- Hormon perangsang tiroid d Hormon perangsang tiroi
- Gonadotropin korionik
- Kalsitonin
- Kortikotropin
- Epinefrin
- Norepinefrin
- Glukagon
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP

- Vasopresin (hormon antidiuretik)
- Lipotropin
- Hormon paratiroid
- Hormon perangsang melanosit

Pengaktifan Adenilat Siklase

Enzim adenilat Siklase berada pada permukaan internal membran plasma
mengkatalisasi pembentukan cAMP dari ATP. Adenilat siklase merupakan suatu
glikoprotein dengan BM 150.000 yang mengandung beberapa segemen transmembran.
Pengaktifan enzim Adenilat siklase oleh hormon berlangsung dengan pengantaraan
protein pengatur yang tergantung GTP. Protein pengatur yang mengendalikan adenilat
siklase ini disebut sebagai protein G stimulator diberi simbol Gs yang terdiri atas tiga
subunit , , . Bila terdapat hormon, hampir semua Gs terdapat dalam bentuk yang
tidak aktif, yaitu terikat dengan GDP.
1,6

Pengikatan hormon pada reseptor memicu pertukaran GDP terikat dengan GTP.
Kompleks hormon reseptor berikatan pada protein G, merangsang pembebasan GDP
terikat dan memungkinkan GTP masuk. Subunit yang mengandung GTP (Gs-GTP)
memisahkan diri dari subunit . Kemudian adenilat siklase diaktifkan oleh Gs-GTP.
Dengan demikian, aliran informasi adalah dari kompleks hormon reseptor ke Gs dan
kemudian ke adenilat siklase.
1,6
Gambar 2





Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP








GAMBAR 2. Sistem pengaktifan cAMP, Devlin T M, PhD. 2002

Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP

cAMP biasanya secara relatif memiliki waktu paruh yang pendek dan didegradasi
dengan cepat oleh cAMP fosfodiesterase. Adanya enzim hidrolisis ini menjamin proses
pergantian sinyal (cAMP) dengan cepat., dengan demikian juga penghentikan proses
biologik yang cepat begitu stimulus hormonal dihilangkan.
Inhibitor fosfodiesterase adalah derivat metilxantin akan meningkatkan cAMP intrasel
serta meniru atau memperpanjang masa kerja hormon
. 1,7
.Gambar 3


GAMBAR 3 . Pengaktifan dan hidrolisis cAMP, Raff A et al, 2002



Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP

I In nb bi i s si i A Ad de en ni i l l a at t S Si i k kl l a as se e

perantari inhibisi ini. Hormon yang melakukan inhibisi
lase adalah:
-
aktifitas ribosiltransferaseADP
yang m
dan air dalam jumlah yang besar yang menimbulkan diare. Proses yang berlangsung
Sejumlah interaksi hormon-reseptor akan menginhibisi adenilat siklase yang
akhirnya dapat menghambat pembentukan cAMP. Inhibisi ini biasanya terjadi melalui
suatu kompleks subunit yang serupa dengan subunit yang merangsang adenilat siklase
kecuali bahwa subunit , i, mem
terhadap adenilat sik
- Asetilkolin
-
s
Adrenergik
- Angiotensin II
Somastostatin
Beberapa kasus inhibisi seperti ini dapat juga tejadi melalui . Toksin Pertusis
menghambat inaktifasi dari adenilat siklase melalui
eningkatkan ribosilasi ADP pada subunit i
. 1,3

Selain itu, subunit dari protein Gs mengandung suatu GTPase intrinsik. GTP
yang berikatan pada subunit- Gs terhidrolisis dalam jangka waktu beberapa menit
menjadi GDP oleh kerja enzim GTPase ini. Toksin kolera, yang dikenal sebagai
aktifator irreversibel enzim siklase, menyebabkan ribosilasi pada s, membuat inaktif
enzim GTPase , dengan demikian s dibekukan dalam bentuk aktif. Inhibisi enzim ini
menimbulkan penghambatan hidrolisis GTP yang menyebabkan aktifitas adenilat
siklase berlanjut terus. Pada sel intestinal aktifitas enzim ini selanjutnya akan
menyebabkan terbukanya saluran klorida yang menyebabkan kehilangan ion klorida
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP

cepat ini menyebabkan keadaan serius yaitu dehidrasi dan kehilangan elektrolit.
. 1,3
Gambar 4


Cholera toxin
Pertussis toxin
G GA AM MB BA AR R 4 4. . P Pe en ng gh ha am mb ba at t a an n i i n nh hi i b bi i s si i a ad de en ni i l l a at t s si i k kl l a as se e
d da an n p pe en ng gh ha am mb ba at t a an n G GT TP Pa as se e
http// www. umanitoba.ca/faculties/medicine/physiology/grad_students/

I II II I. . P PE EN NG GA AK KT TI IF FA AN N P PR RO OT TE EI IN N K KI IN NA AS SE E O OL LE EH H c cA AM MP P

Efek cAMP terjadi melalui pengaktifan suatu protein kinase A (PKA). PKA
merupakan sebuah molekul heterotetramer terdiri atas 2 subunit pengatur (R,
regulatory) dan 2 subunit katalitik (C, catalytic). Bila tidak terdapat cAMP, kompleks
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP

R
2
C
2
secara katalitik tidak aktif. Pengikatan cAMP pada rantai pengatur akan
membebaskan rantai katalitik yang memiliki aktifitas enzim.
1,4,6
Gambar 5
4 cAMP +R2C2 2 (R-2cAMP) +2C
PKA yang sudah aktif ini kemudian mengkatalisis pemindahan fosfat (fosforilasi)
dari ATP ke residu serin atau treonin yang spesifik pada banyak sasaran dan
mengakibatkan perubahan pada aktifitasnya. Terdapat lebih 100 buah enzim PKA
dengan berbagai spesifisitas terhadap substratnya.
1,4,6
Pentingnya serta luasnya cakupan PKA dapat dilihat pada contoh-contoh berikut
ini :
1. Pada metabolisme glikogen , foasforilasi dua enzim oleh PKA mengakibatkan
pemecahan cadangan glukosa yang berupa polimer dan menghentikan sintesis
glikogen.
2. Sel epitel mengandung saluran klorida yang disebut cystic fibrosis
transmembrane regulator (CFTR), pengatur hantaran transmembra pada fibrosis
kistik. Saluran ini terbuka pada fosforilasi ranah pengatur CFTR yang dikatalisis
oleh PKA. Pengaturan saluran ini terganggu pada fibrosis kistik, kelainan genetik
yang paling terkenal dapat mematikan di antara bangsa-bangsa Kaukasus.
3. PKA merangsang ekspresi gen-gen spesifik melalui fosforilasi aktifator
transkripsi yang disebut cAMPresponse element binding protein (CREB)

Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP



GAMBAR 5. Pengaktifan protein kinase oleh cAMP
Devlin T M, PhD. 2002


IV. VASOPRESIN / HORMON ANTIDIURETIK BEKERJA
MELALUI PENGAKTIFAN cAMP

Salah satu hormon yang bekerja melalui pengaktifan second messenger cAMP
adalah hormon Vasopresin. Hormon Vasopresin yang pada mulanya diberi nama
demikian mengingat kemampuannya meningkatkan tekanan darah kalau diberi dalam
dosis farmakologik, akan lebih tepat jika dinamakan hormon antidiuretik (ADH) karena
fungsi fisiologiknya yang penting adalah untuk meningkatkan penyerapan kembali air
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP

dari tubulus distal ginjal dengan meningkatkan permeabilitas terhadap air dari membran
luminal pada epitel tubulus.
1,4,6

Hormon ini adalah suatu peptida yang memiliki 9 asam amino dengan sebuah jembatan
disulfida, diproduksi di hipotalamus dan diangkut lewat aliran aksoplasmik ke ujung-
ujung saraf dalam hipofise posterior dan di dalam bagian ini jika terdapat rangsangan
yang tepat seperti peningkatan osmolalitas dalam plasma, hormon ini akan dilepas ke
dalam sirkulasi darah.

Pengikatan hormon ini pada reseptor spesifiknya akan
mengaktifan kaskade adenilat siklase yang bekerja merangsang pembentukan cAMP
yang memperantarai efek hormon ini selanjutnya
1,4,6


MEKANISME KERJA HORMON ANTIDIURETIK

ADH bekerja melalui dua reseptor, yang disebut V1 dan V2 yang memiliki
spesififtas ligan dan mekanisme kerja seluler yang berbeda. Semua reseptor ADH di
luar sel ginjal merupakan tipe Vl memperantarai kontraksi otot polos vaskuler dan
sintesis prostaglandin. Efek utama reseptor V1 adalah vasokonstriksi dan meningkatkan
resistensi vaskuler yang menyebabkan timbulnya nama vasopresin. Pengikatan hormon
ini pada reseptor V1 akan mengaktifkan enzim fosfolipase C yang mengakibatkan
pembentukan IP3 dan diasilgliserol.
1,4,6

Reseptor V2 hanya ditemukan pada permukaan sel epitel renal . Pengikatan
hormon ADH dengan reseptor tipe V2 ini mengaktifan enzim adenilat siklase melalui
protein G yang akan menyebabkan pembentukan cAMP yang kemudian mengaktifkan
PKA. Kejadian seluler berikutnya merupakan serangkaian reaksi fosforilasi protein oleh
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP

enzim ini yang merangsang eksprsi gen untuk meningkatkan pembentukan aquaporins
2.
Aquaporins 2 bermigrasi ke membran luminal sel tubulus, menembus celah membran
dan membentuk pori atau saluran tempat air secara bebas berdifusi sehingga
meningkatkan permeabilitas membran luminal terhadap cairan. Penyerapan kembali air
pun meningkat melalui proses difusi bebas. Air kemudian mengalir melalui saluran di
membran plasma menuju ke ruang interstisium. Proses ini mengantarai berbagai efek
yang ditimbulkan ADH dalam tubulus ginjal.
1,4,6
Gambar 6


GAMBAR 6. Mekanisme kerja ADH pada tubulus ginjal melalui pengaktifan cAMP,
Devlin T M, PhD. 2002
Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP

V. RANGKUMAN

cAMP merupakan second messenger yang dibentuk dari senyawa ATP
oleh kerja enzim Adenilat Siklase. Pengaktifan enzim Adenilat siklase oleh
hormon berlangsung dengan pengantaraan protein pengatur yang tergantung
GTP, disebut sebagai protein G stimulator diberi simbol Gs
cAMP biasanya secara relatif memiliki waktu paruh yang pendek dan didegradasi
dengan cepat oleh cAMP fosfodiesterase. Sejumlah interaksi hormon-reseptor akan
menginhibisi adenilat siklase yang mengakibatkan penghambatan pembentukan cAMP.
Efek cAMP terjadi melalui pengaktifan suatu protein kinase A (PKA), suatu molekul
heterotetramer terdiri atas 2 subunit pengatur (R, regulatory) dan 2 subunit katalitik (C,
catalytic).
Beberapa hormon dapat bekerja melalui pengaktifan cAMP salah satunya adalah
hormon antidiuretik. Hormon ini mengaktifkan cAMP melalui pengikatan dengan
reseptor V
2
yang selanjutnya melalui serangkaian reaksi akan menimbulkan efek
fisiologis dari hormon ini






Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
Second Messenger cAMP

Mutiara Indah Sari : Camp, 2007
DAFTAR KEPUSTAKAAN

1. Murray R K, et al. Harpers Biochemistry 25
th
ed. Appleton & Lange. America
2000: 534-626

2. Mark D B, PhD, Marks A MD, Smith C M, PhD. Biokimia Kedokteran Dasar,
Sebuah Pendekatan Klinis. EGC, J akarta.2000 : 650, 668-675

3. J anice Dodd, Ph.D.Molecular Endocrinology Department of Physiology, http//
www.
umanitoba.ca/faculties/medicine/physiology/grad_students/course_notes/endo.p
pt2005

4. Greenspan F S MD, Baxter J D MD. Basic and Clinical Endocrinology 4
th
ed.
Appletton & Lange, California. 1994 : 2-55, 220-231

5. Stryer L. Biokimia. Edisi 4
.
EGC, J akarta. 2000.: 340-358
6. Devlin T M, PhD. Text Book of Biochemistry with Clinical Correlations 5
th
ed.
Wiley-Liss, New York. 2002 : 906-952,982-983

7. Raff A, et al. Moleculer Biology of The Cell. 4
th
ed. Garland Science. New York.
2002: 832-892