4

BAB II
TINJAUAN UMUM

2.1 Kanker
Kanker merupakan penyakit degeneratif yang dicirikan dengan keadaan
sel yang tumbuh secara terus menerus tanpa kontrol dan mempunyai
kemampuan untuk menyebar (bermetastasis) ke jaringan lain secara patologi
(Hawariah, 1998).
Kanker adalah suatu penyakit yang disebabkan oleh pertumbuhan sel-sel
jaringan tubuh yang tidak normal. Sel-sel kanker akan berkembang dengan cepat,
tidak terkendali, dan terus membelah diri, selanjutnya menyusup ke jaringan di
sekitarnya (invasive) dan terus menyebar melalui jaringan ikat, darah, dan
menyerang organ-organ penting serta saraf tulang belakang. Dalam keadaan
normal, sel hanya akan membelah diri jika ada penggantian sel-sel yang telah mati
dan rusak. Sebaliknya, sel kanker akan membelah terus meskipun tubuh tidak
memerlukannya, sehingga akan terjadi penumpukan sel baru. Penumpukan sel
tersebut mendesak dan merusak jaringan normal, sehingga mengganggu organ
yang ditempatinya (Mangan, 2005).
Suatu sel yang mengalami kerusakan genetika sudah cukup untuk
menghasilkan jaringan kanker atau neoplasma, sehingga kanker disebut juga
penyakit seluler. Terjadinya kerusakan materi genetika disebabkan oleh
adanya senyawa karsinogen, yaitu senyawa yang mampu menginduksi kanker
5



pada manusia maupun pada hewan. Senyawa elektrofilik umumnya lebih
bersifat karsinogen, karena kemampuannya untuk membentuk ikatan kovalen
dengan bagian DNA yang nukleofilik sehingga mampu menyebabkan
terjadinya mutasi pada DNA yang mengarah pada terbentuknya sel abnormal
(Pariza, 1994).
Mutasi pada DNA sel menyebabkan kemungkinan terjadinya neoplasma
sehingga terdapat gangguan pada proses regulasi homeostatis sel. Karsinogenesis
akibat mutasi genetik ini menyebabkan pembelahan sel yang tidak terkontrol dan
pembentukan tumor atau neoplasma (Chrestella, 2009).

Gambar 2.1 Karsinogenesis atau proses terjadinya kanker. Tampak proses dimulai
dengan perubahan sederhana yang seringkali berubah menjadi tumor
jinak hingga akhirnya menjadi tumor ganas atau kanker (Becker et
al., 2006).
Sel kanker dapat lepas dari sel kanker asal (primary cancer atau kanker
primer) melalui aliran darah atau saluran limfatik dan menyebar ke bagian tubuh
lain. Apabila sel tersebut mencapai bagian lain (menyebar) dari tubuh dan
6



berkembang membentuk tumor baru di bagian itu disebut tumor sekunder
(secondary tumor) atau metastasis (Becker et al., 2006).

Gambar 2.2 Cara kanker menyebar atau bermetastasis.tampak sel-sel kanker yang
menembus batas jaringan menyebar secara lokal dan akhirnya
melalui permebuluh darah atau limfatik menyebar ke bagian-bagian
yang jauh dari tempat asalnya (metastasis jauh) (Becker et al., 2006).
Karsinogenesis, atau proses dimana sel normal berubah menjadi sel
kanker adalah proses yang kompleks dan melibatkan beberapa tahapan, yaitu:
inisiasi, promosi, dan progresi. Inisiasi adalah tahap pertama dalam
karsinogenesis, dimana terjadi interaksi antara senyawa karsinogen dengan
sel normal. Tahapan selanjutnya adalah promosi, dimana terjadi pertumbuhan
dan pembelahan sel yang telah mengalami inisiasi tersebut membentuk tumor
7



benignan. Di tahap progresi, sifat-sifat sel tersebut secara bertahap berubah
menjadi malignan dan menjadi lebih agresif (Pariza, 1994).
Metastasis, penyebaran sel tumor dan terbentuknya area pertumbuhan
sekunder adalah karakteristik utama yang membedakan antara tumor
malignan dan benignan. Tumor benignan sering disebut tumor jinak yang hanya
tumbuh di lokasi tertentu tanpa menyebar ke bagian yang lain, sedangkan tumor
malignan mampu membentuk area pertumbuhan sekunder sehingga menjadi
amat berbahaya. Kemampuan sel kanker untuk melakukan metastasis adalah
penyebab utama kematian bagi penderita kanker. Metastasis pada sel kanker
terjadi melalui beberapa tahap, dimana proliferasi dan invasi adalah proses
yang kompleks dan salah satu tahapan dalam rangkaian metastasis (Harvey, et
al. 1995).
2.2 Flavonoid
Flavonoid adalah sekelompok besar senyawa polifenol tanaman yang
tersebar luas dalam berbagai bahan makanan dan dalam berbagai konsentrasi. Komponen
tersebut pada umumnya terdapat dalam keadaan terikat atauterkonjugasi dengan
senyawa gula. Lebih dari 4000 jenis flavonoid telahdiidentifikasi dan beberapa di
antaranya berperan dalam pewarnaan bunga, buah,dan daun (de Groot & Rauen,
1998). Flavonoid memiliki kerangka dasar karbon yang terdiri dari 15 atom
karbon, dimana dua cincin benzen atau aromatik (C
6
) terikat pada suatu rantai
propana (C
3
) sehingga membentuk suatu susunan C
6
-C
3
-C
6
. Susunan ini dapat
8



menghasilkan tiga jenis struktur, yaitu 1,3-diarilpropan (flavonoid), 1,2-
diarilpropan (isoflavonoid) dan 1,1-diarilpropan (neoflavonoid) (Markam, 1988).
C
1
C
2
C
3

C
1
C
2
C
3

C
1
C
2
C
3

Gambar 2.3 Tiga tipe kerangka dasar flavonoid
Flavonoid merupakan salah satu kelompok senyawa metabolit sekunder
yang paling banyak ditemukan di dalam jaringan tanaman (Rajalakshmi dan
S. Narasimhan, 1985). Flavonoid termasuk dalam golongan senyawa phenolik
dengan struktur kimia C6-C3-C6 (White dan Y. Xing, 1951; Madhavi et al.,
1985; Maslarova, 2001) (Gambar 1). Kerangka flavonoid terdiri atas satu
cincin aromatik A, satu cincin aromatik B, dan cincin tengah berupa
heterosiklik yang mengandung oksigen dan bentuk teroksidasi cincin ini
dijadikan dasar pembagian flavonoid ke dalam sub-sub kelompoknya (Hess, tt).
Sistem penomoran digunakan untuk membedakan posisi karbon di sekitar
molekulnya (Cook dan S. Samman, 1996).
O
OH
O OH
HO
OH
OH

Gambar 2.4 Senyawa flavonoid
9



Kerangka dasar karbon pada flavonoid merupakan kombinasi antara jalur
sikhimat dan jalur asetat-malonat yang merupakan dua jalur utama biosintesis
cincin aromatik. Cincin A dari struktur flavonoid berasal dari jalur poliketida
(jalur asetat-malonat), yaitu kondensasi tiga unit asetat atau malonat, sedangkan
cincin B dan tiga atom karbon dari rantai propan berasal dari jalur fenilpropanoid
(jalur sikhimat) (Achmad, 1985).
2.2.1 Biosintesis Senyawa Flavonoid
Pada biosintesis flavonoid, unit C
6
-C
3
berkombinasi dengan tiga unit C
2
menghasilkan unit C
6
-C
3
-(C
2
+C
2
+C
2
). Kerangka C
15
yang dihasilkan dari
kombinasi ini telah mengandung gugus-gugus fungsi oksigen pada posisi-posisi
yang diperlukan. Cincin A, berasal dari jalur poliketida, yakni kondensasi dari tiga
unit asetat atau malonat, sedangkan cincin B dan tiga atom karbon dari rantai
propan berasal dari jalur fenilpropanoid (jalur sikimat). Selanjutnya, sebagai
akibat dari berbagai perubahan yang disebabkan oleh enzim, ketiga atom karbon
dari rantai propan dapat menghasilkan gugus fungsi, seperti ikatan rangkap, gugus
hidroksil, gugus karbonil, dan lain-lain (Haslam, 1996).
10



CoAS OH
O O
CoSA
OH
p-Kumaril-CoA
Malonil-CoA
CO
2
CoASH
OH
CoAS
O O
Diketida
CO
2
CoASH
CO
2
CoASH
CoAS OH
O O
CoAS OH
O O
CoAS OH
O O
CoAS OH
O O
OH
O O
CoAS
O O
OH
OH O
CoAS
O O
Tetraketida
Poliketida Reduktase
CO
2
CoASH
CO
2
CoASH
HO OH
OH O
OH
Kalkon
HO OH
O
OH
6'-Deoksikalkon
O HO
O
OH
OH
O HO
O
OH
Naringenin
Liquiritigenin

Gambar 2.5 Biosintesis flavonoid melalui jalur sikimat dan jalur asetat
malonat (Markam, 1988 dan Dewick, 2002)
Markham (1988) menyatakan bahwa flavonoid pertama yang dihasilkan
pada alur biosintesis flavonoid ialah khalkon, dan semua turunan flavon
11



diturunkan darinya melalui berbagai alur. Semua golongan flavonoid saling
berkaitan, karena berasal dari alur biosintesis yang sama. Cincin A terbentuk
karena kondensasi ekor-kepala dari tiga unit asam asetat-malonat atau berasal dari
jalur poliketida. Cincin B serta satuan tiga atom karbon dari rantai propan yang
merupakan kerangka dasar C6 C3 berasal dari jalurasam sikimat (Manitto,
1981).
2.2.2 Klasifikasi Senyawa Flavonoid
Istilah flavonoid berasal dari flavon, yaitu salah satu jenis flavonoid yang
terbesar jumlahnya dan lazim ditemukan. Senyawa-senyawa flavon ini
mempunyai kerangka 2-fenilkroman, dimana posisi orto dari cincin A dan atom
karbon yang terikat pada cincin B dari 1,3-diarilpropan dihubungkan oleh
jembatan oksigen, sehingga membentuk suatu cincin heterosiklik baru (cincin C).
Berdasarkan tingkat oksidasi dan kejenuhan pada cincin C heterosiklik, flavonoid
dibagi menjadi beberapa kelompok utama seperti yang terlihat pada Gambar 2.6.
Banyaknya variasi struktur dari flavonoid disebabkan oleh tingkat hidroksilasi,
alkoksilasi atau glikosilasi dari struktur tersebut (Gattuso et al., 2007).

O
*
A C
B

O
O
O
O
(1) (2) (3)
12




O
O
OH

O
OH
O
+

O
OH
(4) (5) (6)
O
OH
O
OH
OH
(7) (8)
Gambar 2.6 Kelompok utama senyawa flavonoid: flavan (1), flavanon (2),
flavon (3), flavonol (4), dihidroflavonol (5), flavan-3-ol (6),
flavan-4-ol (7), dan flavan-3,4-diol (8) (Gattuso et al., 2007).
2.2.3 Sifat Fisika dan Kimia Flavonoid
Aglikon flavonoid adalah polifenol dan karena itu mempunyai sifat kimia
senyawa fenol, yaitu bersifat agak asam sehingga dapat larut dalam basa, tetapi bila dibiarkan
dalam larutan basa dan di samping itu terdapat oksigen, banyak yang akan terurai.
Karena mempunyai sejumlah gugus hidroksil yang tak tersulih,atau suatu gula,
flavonoid merupakan senyawa polar, maka umumnya flavonoidcukup larut dalam
pelarut polar seperti etanol, metanol, butanol, aseton, dimetil-sulfoksida,
dimetilformamida, air, dan lain-lain (Markham, 1988).Adanya gula yang terikat
pada flavonoid (bentuk umum yang ditemukan) cenderung menyebabkan
flavonoid lebih mudah larut dalam air dan dengan demikian campuran pelarut di
atas dengan air merupakan pelarut yang baik untuk glikosida. Sebaliknya, aglikon
13



yang kurang polar seperti isoflavon, flavanon, danflavon serta flavonol yang
termetoksilasi cenderung lebih mudah larut dalam pelarut seperti eter dan
kloroform (Markham, 1988).
Spektroskopi serapan lembayung dan serapan sinar tampak digunakan
untuk membantu mengidentifikasi jenis flavonoid dan menentukan pola
oksigenasi. Disamping itu, kedudukan gugus hidroksil fenol bebas pada inti
flavonoid dapat ditentukan dengan menambahkan pereaksi (pereaksi geser) ke
dalam larutancuplikan dan mengamati pergeseran puncak serapan yang terjadi.
Cara ini bergunauntuk menentukan kedudukan gula atau metil yang terikat pada
salah satu gugushidroksil fenol. Spektrum dari flavonoid sangat khas, yaitu terdiri
atas dua maksimal pada rentang 240-285 nm (pita II) dan 300-550 nm (pita I)
(Markham, 1988).
2.3 Aktivitas Biologi Senyawa Flavonoid
2.3.1 Antioksidan
Narasimhan et al. (1988) melaporkan bahwa telah ditemukan komponen
aktif dari ekstrak kulit gabah dua kultivar padi, Katakura (Oryza sativa Linn, var.
Indica; berumur panjang) dan Kusabue (Oryza sativa Linn, var.Japonica;
berumur pendek), berupa substansi flavonoid dan salah satunya diidentifikasi
sebagai isovitexin, yaitu senyawa C-glikosil flavonoid yang memiliki aktivitas
antioksidan sebanding dengan -tokoferol. Sedangkan vitexin dan isovitexin yang
diisolasi dari ekstrak kulit gabah buckwheat (Fagopyrum esculentum Moench)
14



tidak menunjukkan aktivitasnya sebagai peroxy radical scavenger (Watanabe et
al., 1997).
Antioksidan alami seperti flavonoid yang banyak terdapat pada minuman
dan buah anggur, diketahui memiliki kontribusi dalam menghambat oksidasi
LDL (low density lipoprotein) secara ex-vivo (Kanner et al., 1994). Produk
oksidatif LDL dapat menyebabkan terjadinya penyempitan pembuluh darah
koroner. Tampaknya aktivitas minuman anggur dalam melindungi LDL
manusia dari oksidasi terdistribusi cukup luas diantara komponen-komponen
fenolik utamanya (Frankel et al., 1995).
2.3.2 Antikanker
Dalam upaya mengoptimasi metode penentuan kuantitatif flavonoid dengan
HPLC, Hertog et al. (1992a) telah mendapatkan beberapa senyawa flavonoid yang
berpotensi sebagai anti-karsinogenik dari sejumlah sayuran dan buah (Tabel 2.1).
Tabel 2.1 Kandungan flavonoid pada beberapa sayuran dan buah
Produk Senyawa
Flavonoid
Kandungan
(mg/kg berat
segar)
Lettuce (Lactuca sativa L) Kuarsetin 9
Leek (Alium porrum L) Kamferol
Kuarsetin
31
2
Bawang putih (Allium cepa L) Kuarsetin <2,5
15



Kamferol 544
Cranberry (Vaccinium
macrocarpon Ait)
Kamferol
Mirisetin
17
77
Endive (Chicorium endivia) Apigenin 108
Seledri(Apium graveolens L) Luteolin 22

Hasil studi selanjutnya terhadap 28 jenis sayuran dan 9 jenis buah-buahan
yang secara umum dikonsumsi di Belanda (Hertog et al., 1992b), menunjukkan
adanya senyawa quercetin, kaempferol, myricetin, apigenin dan luteolin.
Selain efek kardioprotektif, telah banyak pula hasil penelitian yang
menunjukkan bahwa flavonoid mempunyai kontribusi dalam aktivitas anti-
proliferatif pada sel kanker manusia. Diketahui bahwa dari hasil penelitian,
tangeretin, suatu senyawa flavonoid yang terdapat pada citrus, dapat menghambat
sel tumor manusia (Bracke et al., 1994).
2.3.3 Antibakteri
Senyawa flavonoid yang berhasil diisolasi dari kulit akar awar-awar (Ficus
septica Burm F) merupakan golongan flavanon dengan gugus hidroksi bebas
kemungkinan terikat pada atom C-2, C-5 atau C-6 dan C-8, gugus metil atau
glikosilasi pada atom C-5 dan C-7, serta memiliki gugus OH, C=O, C=C dan C-H
aromatik, serta C-H alifatik. Isolat flavanon ini memiliki aktivitas sebagai
antibakteri terhadap Vibrio cholera dan Eschericia coli (Sukadana,2010).
16



2.3.4 Antimalaria
Penelitian yang dilakukan oleh Barliana et al., pada tahun 2012,
menunjukkan bahwa daun Puspa memiliki aktivitas antimalaria. Aktivitas
terbesarnya terdapat pada fraksi etil asetat yang selanjutnya dilakukan pemisahan
dan pemurnian senyawa aktif. Berdasarkan identifikasi struktur senyawa fraksi
etil asetat secara spektrsokopi (IR, UV, NMR, dan LC-MS), isolat ini adalah
kaemferol-3-O-ramnosida. Uji aktivitas anti malaria dari isolat ini menunjukkan
bahwa Kaemferol-3-O-ramnosida memiliki aktivitas antimalaria. Kaemferol
yang dapat menghambat pertumbuhan parasit hingga 54. 3 % pada inkubasi 24
jam, 83.9% pada inkubasi 48 jam dan hingga 96 % pada inkubasi 72 jam.

O
O
O OH
HO
OH
O
OH
OH
OH

Gambar 2.7 Struktur senyawa aktif fraksi etil asetat daun puspa kamferol-3-
O- ramnosida (Barliana et al., 2012).