ERLINA RUSTAM

Pengembangan obat anti virus untuk

pencegahan atau pengobatan belum mencapai
hasil seperti yang diinginkan , karena obat anti
virus yang dapat menghambat atau membunuh
virus juga akan merusak sel hospes dimana
virus itu berada.

Siklus replikasi virus yang di anggap sangat mirip
dengan metabolisme normal manusia
menyebabkan setiap usaha untuk menekan
reproduksi virus juga dapat membahayakan sel
yang terinfeksi.
ANTIVIRUS
VIRUS
parasit intrasel yang tidak bisa bereplikasi
sendiri, tetapi harus menggunakan sel inang.
ANTIVIRUS
Sebuah agen yang membunuh virus
dengan menekan kemampuan untuk
replikasi, menghambat kemampuan
untuk menggandakan dan
memperbanyak diri
Ukuran : sangat kecil (20-300 nm)
50 x lebih kecil dari bakteri
Tidak dapat dilihat dengan mikroskop biasa, digunakan mikroskop elektron
Virus hanya mempunyai DNA dan RNA
Mampu meperbanyak diri, tetapi hanya dalam sel hidup (host)
Dalam Host, dapat bersifat mematikan atau inaktif
Menggunakan DNA atau RNA nya sendiri untuk menginstruksikan sel host membuat
salinan2 baru
Virus bukan sel
Komponen virus sangat simpel
Tidak mampu mensintesis protein dan membentuk ATP

4



Virus
Siklus Replikasi Virus




Secara garis besar dapat dibagi menjadi 10 langkah :
1.Absorpsi virus ke sel pengikatan
2. Attachment
3. Penetrasi virus ke sel
4. Uncoating ( dekapsidasi )
5. Transkripsi tahap awal
6. Translasi tahap awal
7. Replikasi genom virus
8. Transkripsi tahap akhir
9.Assembly virus
10.Penglepasan virus
Klasifikasi Obat Antivirus
1. Antinonretrovirus
Antivirus untuk herpes
Antivirus untuk influenza
Antivirus untuk HBV dan HCV

2. Antiretrovirus
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor ( NRTI )
Nucleotide reverse transcriptase inhibitor ( NtRTI )
Non nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)
Protease inhibitor (PI)
Viral entry inhibitor
Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)
Nucleotide reverse transcriptase inhibitor (NtRTI)
Non- Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)
Protease inhibitor (PI)
8
ANTI NONRETROVIRUS
A.Antivirus untuk herpes
Obat obat yang aktif terhadap virus herpes
umumnya merupakan antimetabolit yang
mengalami bioaktivasi melalui enzim kinase
sel hospes atau virus untuk membentuk
senyawa yang dapat menghambat DNA
polimerase virus .
.




1.Asiklovir
Mekanisme Kerja
dimetabolisme menjadi asiklovir trifosfat melalui 3
tahap fosforilase, yang akan menghambat DNA
polimerase virus.

Resistensi
Disebabkan oleh mutasi pada gen timidin kinase
virus atau pada gen DNA polimerase.
Dosis
5 x 200 mg untuk 10 hari -------- untuk HSV
3 x 200 mg untuk 1 bulan-------untuk herpes genital
Salep Asiklovir 5% 6 x sehari utk 7 hr ----..---------



Indikasi
Infeksi HSV-1 dan HSV-2 baik lokal maupun
sistemik ( termasuk keratitis herpetik , herpetik
ensefalitis, herpes genitalia,herpes neonataldan
herpes labialis ) dan infeksi VZV ( varisela dan
herpes zoster ).

Efek samping
Mual, muntah dan pusing , namunAsiklovir pada
umumnya dapat ditoleransi dengan baik.
Pemberian selama kehamilan tidak dianjurkan

2. VALASIKLOVIR

Mekanisme Kerja
sama dengan asiklovir
Resistensi
sama dengan asiklovir

Indikasi
Efekif utk terapi infeksi yang disebabkan oleh HSV, VZV dan
sebagai profilaksis terhadap penyakit yang disebabkan CMV.

Efek samping
sama dengan asiklovir
ICT-Unand, Raker 22-23.12.2006
13/15
B. Antivirus Untuk Influenza
Contoh: Amantadin dan Rimantadin

Mekanisme Kerja
Merupakan antivirus yang bekerja pada protein M2 virus , suatu
kanal ion transmembran yang diaktivasi oleh pH
Absorbsi saluran cerna baik, tidak dimetabolisme dihati dan ekskresi
dalam bentuk utuh, t 16 jam


Resistensi
Terjadi nya mutasi pada domain transmembran protein M2 virus .

Indikasi
Pencegahan dan terapi awal infeksi virus influenza A .
Juga diindikasikan untuk terapi penyakit parkinson
Dosis: 2 x 100 mg

Efek samping
Yang tersering adalah gangguan GI ringan yang tergantung dosis .
Efek samping pada SSP seperti kegelisahan , kesulitan
berkonsentrasi, insomnia, hilang nafsu makan, kejang bahkan koma.
ICT-Unand, Raker 22-23.12.2006
16/15
C. Antivirus untuk HBV dan HCV
1.Lamivudin
Lamivudin merupakan L-enantiomer analog deoksisitidin .
Lamivudin bekerja dengan cara menghentikan sintesis DNA ,
secara kompetitif menghambat polimerase virus ( reverse
transcriptase , RT ) .

Resistensi
Resistensi terhadap lamivudin disebabkan oleh mutasi pada
DNA polimerase virus

Indikasi
Infeksi HBV ( wild type dan precore variants )

Efek samping
Umumnya dapat ditoleransi dengan baik .
Efek samping yang terjadi : fatigue, sakit kepala dan mual.

2. ADEFOVIR

Mekanisme kerja dan resistensi
Adefovir merupakan analog nukleotida asiklik. merupakan
penghambat replikasi HBV sangat kuat yang bekerja tidak hanya
sebagai DNA chain terminator , namun juga meningkatkan aktivitas
sel NK dan menginduksi produksi interferon endogen.

Indikasi
Efektif dalam terapi infeksi HBV yang resisten tehadap lamivudin.

Efek Samping
Umumnya adefovir 10 mg /hari dapat ditoleransi dengan baik.
ANTIRETROVIRUS
A. Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor
(NRTI )
Antivirus golongan ini bekerja pada tahap awal replikasi HIV ,
dengan menghambat terjadinya infeksi akut sel yang rentan
, tapi hanya sedikit berefek pada sel yang telah terinfeksi
HIV.

Untuk dapat bekerja , semua obat golongan NRTI harus
mengalami fosforilasi oleh enzim sel hospes di sitoplasma
.Karena NRTI tidak memiliki gugus 3`-hidroksil , inkorporasi
NRTI ke DNA akan menghentikan perpanjangan rantai.

1. ZIDOVUDIN
Mekanisme Kerja
Target zidovudin adalah enzim reverse transcriptase ( RT )
HIV. Bekerja dengan menghambat enzim RT virus , setelah
ggs azidotimidin(AZT)pada zidovudin mengalami fosforilasi.
Resistensi
Resistensi disebabkan oleh mutasi pada enzim RT.
Indikasi
Infeksi HIV , dalam kombinasi dengan anti HIV lainnya
seperti lamivudin dan abakavir
Efek Samping
Granulositopenia dan Anemia setelah 2-6 minggu terapi
(periksa darah lengkap setelah 1-2 minggu pemakaian)
sakit kepala, mual, insomnia.



2. DIDANOSIN

Mekanisme Kerja
Obat ini bekerja pada HIV RT dengan cara menghentikan
pembentukan rantai DNA virus
Resistensi
Disebabkan oleh mutasi pada RT.
Indikasi
Infeksi HIV , terutama infeksi HIV tingkat lanjut , dalam
kombinasi dengan anti-HIV lainnya .
Efek samping
Diare, pankreatitis, neuropati perifer.


B. NUCLEOTIDE REVERSE TRANSCRIPTASE
INHIBITOR ( NtRTI )
Tenofovir disoproksil fumarat merupakan NtRTI
pertama untuk terapi infeksi HIV -1 .
Obat ini digunakan dalam kombinasi dengan obat
anti retrovirus lainnya.

Tidak seperti NRTI yang harus melalui 3 tahap
fosforilase intraseluler untuk menjadi bentuk aktif ,
NtRTI hanya butuh 2 tahap fosforilasi saja .

Dengan berkurangnya satu tahap fosforilasi , obat
dapat bekerja lebih cepat dan konversinya menjadi
bentuk aktif lebih sempurna .
1. TENOFOVIR DISOPROKSIL

Mekanisme Kerja
bekerja pada HIV RT ( dan HBV RT ) dengan cara
menghentikan pembentukan rantai DNA virus.
Resistensi
Disebabkan oleh mutasi RT kodon 65
Indikasi
Infeksi HIV dalam kombinasi dengan evafirenz , tidak boleh
dikombinasikan dengan lamivudin dan abakavir
Efek Samping
mual, muntah , flatulens , diare
C. NON NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE
INHIBITOR ( NNRTI )
NNRTI merupakan kelas obat yang menghambat
aktivitas enzim RT dengan cara berikatan di tempat
yang dekat dengan tempat aktif enzim dan
menginduksi perubahan konformasi pada situs
aktif ini.

1. NEVIRAPIN

Mekanisme kerja
bekerja pada situs alosterik tempat ikatan non
subtrat HIV -1 RT
Resistensi
resistensi disebabkan oleh mutasi pada RT
Indikasi
infeksi HIV -1 , dalam kombinasi dengan anti-HIV lainnya ,
terutama NRTI
Efek Samping
ruam, demam, fatigue, sakit kepala,somnolens, mual, dan
peningkatan enzim hati.
2. DELAVIRDIN

Mekanisme kerja
sama dengan nevirapin
Resistensi
Disebabkan oleh mutasi pada RT
Indikasi
infeksi HIV -1 , dikombinasikan dengan anti HIV lainnya
terutama NRTI
Efek Samping
ruam, peningkatan tes fungsi hati .
Pernah di laporkan menyebabkan neutropenia
D. PROTEASE INHIBITOR ( PI )
Semua PI bekerja dengan cara berikatan secara
reversibel dengan situs aktif HIV- protease.
HIV-protease sangat penting untuk infektifitas virus
dan penglepasan poliprotein virus .Ini menyebabkan
terhambatnya penglepasan polipeptida prekusor
virus oleh enzim protease sehingga menghambat
maturasi virus , maka sel akan menghasilkan
partikel virus yang imatur dan tidak virulen.

Resistensi terhadap PI secara umum berlangsung
lewat akumulasi mutasi gen protease
1. SAKUINAVIR
Mekanisme Kerja
Sakuinavir bekerja pada tahap transisi , merupakan
HIV protease peptidomimetic inhibitor
Resistensi
Disebabkan oleh mutasi pada enzim protease
.terjadi resistensi silang dengan PI lainnya
Indikasi
infeksi HIV , dalam kombinasi dengan anti HIV lain (
NRTI dan beberapa PI seperti ritonavir )
Efek Samping
Diare, mual, nyeri abdomen .
2. INDINAVIR

Mekanisme Kerja
sama dengan sakuinavir
Indikasi
Infeksi HIV , dalam kombinasi dengan anti HIV
lainnya seperti NRTI
Efek Samping
Mual, hiperbilirubinemia, batu ginjal
E. VIRAL ENTRY INHIBITOR
Enfuvirtid merupakan obat pertama golongan viral
entry inhibitor .
Obat golongan ini bekerja dengan menghambat fusi
virus ke sel. Selain enfurtid bisikla saat ini sedang
dalam study klinis , dimana obat ini bekerja dengan
cara menghambat masukan HIV ke sel melalui
reseptor CXCR4
1.ENFUVIRTID
Mekanisme Kerja
Enfuvirtid menghambat masuknya HIV-1 ke dalam
sel dengan cara menghambat fusi virus ke membran
sel. Enfuvirtid berikatan dengan bagian HR-1 ( first
heptad-reat)pada sub unit gp41 envelope
glikoprotein virus serta menghambat terjadinya
perubahan konformasi yang dibutuhkan untuk fusi
virus ke membran sel

Resistensi
perubahan genotip pada gp41 asam amino 36-45
menyebabkan resistensi terhadap enfuvirtid
Indikasi
terapi infeksi HIV -1 dalam kombinasi dengan anti -
HIV lainnya.

Efek Samping
efek samping yang tersering adalah reaksi lokal
seperti nyeri, eritema, pruntus, iritasi, dan nodul
atau kista
PENGGUNAAN KLINIS OBAT ANTIVIRUS
Tujuan utama terapi antivirus pada pasien
imunokompeten adalah menurunkan tingkat
keparahan penyakit dan komplikasinya , serta
menurunkan kecepatan transmisi virus .

Sedangkan pada pasien dengan infeksi virus kronik ,
tujuan terapi antivirus adalah mencegah kerusakan
oleh virus ke organ viseral , terutama hati , paru,
saluran cerna dan sistem saraf pusat.
Beberapa hal yang perlu di pertimbangkan dalam
penggunaan obat antivirus:
Lama terapi
Pemberian terapi tunggal atau kombinasi
Interaksi obat
Kemungkinan terjadinya resistensi
Pemilihan obat anti virus
1. Infeksi HIV atau AIDS

Pengobatan anti-virus pada dasarnya menyerang virus HIV di salah
satu dari dua tempat berikut :
i. menjaga virus tetap berada di luar sel-T yang sehat;
ii. mencegah sel-T yang terinfeksi untuk melepaskan sel virus baru.

Perawatan lain termasuk meningkatkan sistem kekebalan alami,
supaya bisa melawan HIV. Ini disebut 'modulasi kekebalan.

Gejala HIV tidak muncul selama beberapa tahun, karena sistem
kekebalan alami tubuh melawan HIV. Obat-obat anti-virus terutama
diperuntukkan bagi mereka yang sistem kekebalannya sudah kurang
terhadap virus.
Obat anti virus untuk HIV atau AIDS terbagi 4
Penghambat Fusi seperti Enfuvirtide

Penghambat Nukleosida pengubah
transcriptase seperti Didanosine,
Lamivudine, Stavudine, Zidovudine

Penghambat HIV Protease seperti Ritonavir

Penghambat Non-Nukleosida pengubah
Transciptase seperti Nevirapine

2. Infeksi virus Herpes
1. Infeksi HSV 1 : Asiklovir memberikan hasil yang
baik untuk infeksi oral-labial. Pada HSV ensefalitis,
pemberi an asiklovir iv dapat meningkatkan
survival rate.
Untuk HSV 1 yang menimbulkan kerato-
konjungtivitis, dapat diberikan anti virus lokal pada
mata seperti idoksuridin 0.1%.

2. Infeksi HSV 2 ; tipe ini biasanya menimbulkan
herpes genitalis. Bentuk primer dari herpse genitalis
dapat diobati dengan asiklovir yang menghasilkan
penyembuhan dan hilangnya rasa nyeri lebih cepat.
Bentuk herpes genitalis rekuren tidak dapat
dihambat oleh obat asilkovir. Pemberian oral
memberikan efek sedang. Topikal tidak efektif
3. Infeksi virus Varicella-zoster (VZV)
Gejala pada anak-anak biasanya ringan dan
tidak membutuhkan obat anti virus. Ada kalanya
penyakit memberat, tertutama pada pasien
yang disertai defisiensi imunologis. Untuk ini
diberikan asiklovir atau vidarabin secara I v
selama 5-7 hari.

4. Infeksi Cytomegalovirus (CMV)
Retinitis karena CMV pada pasien AIDS diberi
gansiklovir, tetapi obat ini menimbulkan banyak
efek samping .

5.Hepatitis
Untuk infeksi hepatitis B kronis dapat
digunakan anti virus Entecavir

Untuk infeksi kronis aktif hepatitis C dapat
diterapi dengan interferon-a. .