1

FAKTOR PROGESTERON DAN ESTROGEN/PROGESTERON

PADA AMENORE SEKUNDER

I. PENDAHULUAN
Fungsi reproduksi wanita yang normal, secara berkala dikendalikan oleh hormon
yang dihasilkan oleh ovarium. Folikel de Graaf merupakan tempat pembuatan
hormon steroid seks yang sangat penting pada wanita. Dengan bermulanya pubertas,
terjadiah proses siklik pada seorang wanita melalui perubahan-perubahan tertentu
pada proses ovulasi. Pertama-tama terjadi pematangan folikel yang kemudian diikuti
dengan ovulasi dan pembentukan sebuah organ endokrin baru yaitu korpus luteum.
Fase pertama siklus haid disebut sebagai fase folikuler (fase proliferasi) sedangkan
fase kedua disebut sebagai fase luteal (fase sekresi). Fase folikuler dipengaruhi oleh
estrogen, dan fase luteal dipengaruhi oleh progesterone. Fungsi ovarium dan siklus
haid tersebut diatur oleh lingkaran pengaturan autonom yang relatif tertutup, terdiri
dari hipotalamus, hipofisis anterior, dan ovarium
1)
.
Amenore adalah suatu keadaan dimana tidak terjadi haid pada seorang wanita.
Secara umum dibedakan menjadi dua yaitu amenore fisiologis seperti pada keadaan
prapubertas, hamil, menyusui, dan pascamenopause, serta amenore patologis seperti
pada amenore primer dan amenore sekunder
2)
.
Amenore sekunder adalah tidak terjadinya haid pada wanita yang sebelumnya
mengalami haid yang normal sedikitnya selama 3 bulan berturut-turut dan atau tidak
terjadinya haid pada wanita yang sebelumnya mengalami oligomenore selama 9 bulan
berturut-turut
2,3,4)
.
Penyebab tidak munculnya haid dapat disebabkan oleh organ yang bertanggung
jawab terhadap proses terjadinya siklus haid, dan proses pengeluaran darah haid itu
sendiri. Organ-organ tersebut adalah, (1) Hipotalamus-hipofisis. Amenore yang
terjadi adalah amenore sentral (amenore hipotalamik, amenore hipofisis), (2)
Ovarium (amenore ovarium), (3) Uterus (amenorea uteriner). Faktor progesteron dan
estrogen sangat berperan penting dalam diagnosis maupun penanganan amenore
sekunder
2,5)
.
2

II. HORMON PROGESTERON DAN ESTROGEN
II.1 Hormon Progesteron
Progesteron merupakan steroid hormon turunan kolesterol dengan 21 atom C
yang terutama di bentuk pada folikel (corpus luteum) dan plasenta selama
kehamilan. Selain itu progesterone juga dihasilkan oleh korteks adrenal yang
disebut sebagai progesterone residu
6,7)
. Selama fase folikuler, kadar progesterone
plasma sekitar 1 ng/ml; sedangkan pada fase luteal 10-20 ng/ml
6)
.
Progesteron dibagi dalam dua bentuk, yaitu progesteron alamiah dan sintetik.
Contoh dari progesteron alamiah yaitu progesteron itu sendiri. Sedangkan
progesteron sintetik dibagi dalam dua bentuk, yaitu yang struktur kimianya
menyerupai progesteron (derivat progesteron) dan yang struktur kimianya
menyerupai testosteron (derivat testosteron)
6)
.
1. Derivat progesteron;
Pregnan :
a. Tambahan gugus asetil : Medroksiprogesteron asetat, Megestrol asetat,
Siproten asetat.
b. Tanpa gugus asetil : Didrogesteron.
Nonpregnan : Demegeston, Promogeston, dan Nomogestrol asetat
8)
.
2. Derivat testosteron;
Tambahan gugus etinil
Tanpa gugus etinil:
a. Estran : Noretindron, Noretinodrel, Linestrenol, Alilestrenol,
Noretindron asetat, dan Etinodiol asetat.
b. Gonan : Levonorgestrel, Desogestrel, Gestoden, dan Norgetimat
8)
.

Khasiat Umum
Progesteron mempersiapkan tubuh untuk menerima kehamilan yaitu dengan
menyiapkan lapisan uterus (endometrium) untuk penempatan telur yang telah
dibuahi dan perkembangannya, serta mempertahankan uterus selama kehamilan
6,
9)
.
3

Semua khasiat progesterone terjadi karena ada pengaruh etradiol sebelumnya,
karena estradiol yang mensintesis reseptor untuk progesteron
6)
.

Khasiat Khusus
- Endometrium
Terhadap endometrium, progesterone menyebabkan perubahan sekretorik.
Perubahan ini mencapai puncaknya pada hari ke 22 siklus haid normal.
Bilamana progesterone terlalu lama mempengaruhi endometrium, maka akan
terjadi degenerasi endometrium, sehingga tidak cocok lagi untuk menerima
nidasi
6)
.
- Serviks
Di bawah pengaruh progesterone selama fase luteal, jumlah getah serviks
berkurang dan molekul-molekul besar membentuk jala tebal, sehingga
merupakan sawar yang tidak dapat dilintasi spermatozoa. Bersamaan dengan
itu pula, porsio dan serviks menjadi sangat sempit, getah serviks menjadi
kental, dan daya membenang menghilang
6)
.
- Miometrium
Progesteron menurunkan tonus miometrium, sehingga kontraksi berjalan
lambat. Dalam kehamilan khasiat ini sangat bermanfaat karena membuat uterus
menjadi tenang
6)
.
- Suhu Badan Basal
Peningkatan suhu badan basal (SBB) segera setelah ovulasi disebabkan
pengaruh termogenik progesterone terhadap pusat pengaturan panas di
hipotalamus
6)
.

Perubahan itu terjadi melalui peningkatan sekresi norepinefrin yang timbul
sekunder akibat meningkatnya kadar progesterone plasma yang mencapai kadar 4
ng/ml. Khasiat termogenik progesterone terhadap pusat panas tidak memerlukan
pengaruh estrogen terlebih dahulu
6)
.
Kebenaran penilaian ovulasi berdasarkan SBB dapat mencapai 80-90%
6)
.

4

Progesteron sering pula digunakan untuk kepentingan terapi. Beberapa
diantaranya adalah sebagai berikut:
1. Kontrasepsi. Beberapa derivat Progestin sering dikombinasikan dengan
derivat Estrogen untuk kontrasepsi oral.
2. Perdarahan uterus disfungsional. Untuk menghentikan perdarahan yang
berlebihan dan pengaturan siklus haid dapat diberikan progestin oral dosis
besar.
3. Nyeri haid. Pemberian kombinasi Estrogen dengan Progestin diindikasikan
untuk nyeri haid yang tidak dapat diatasi dengan estrogen saja.
4. Endometriosis. Penyebab nyeri hebat pada endometriosis belum jelas
diketahui tetapi dapat diberikan Noretindron
9)
.
II.2 Hormon Estrogen
Estrogen adalah hormon steroid dengan 10 atom C dan dibentuk terutama dari
17-ketosteroid androstendion. Selain dihasilkan di ovarium, estrogen juga
dihasilkan di adrenal, plasenta, testis, jaringan lemak dan susunan saraf pusat
6)
.
Estrogen yang dihasilkan di korteks adrenal disebut juga estrogen residu.
Metabolismenya terutama melalui esterifikasi ke glukoronida atau sulfide, dan
pengeluarannya melalui tinja
6)
.
Pada organ sasaran seperti uterus, vagina, serviks, payudara, maupun pada
hipofisis hipotalamus, estrogen diikat oleh reseptor yang terdapat didalam
sitoplasma dan diangkut ke inti sel
6)
.
Estrogen dapat dibagi dalam dua bentuk yaitu steroid dan non steroid estrogen.
Steroid dan nonsteroid estrogen dibagi lagi menjadi estrogen alamiah dan sintetik
8)
.
Steroid;
- Alamiah : Estradiol (E2), Estron (E1) dan Estriol (E3).
- Sintetik : Etinil estradiol, dan Mestranol.
Non-steroid;
- Alamiah : Fitoestrogen dan Glikosida jantung.
- Sintetik : Dietilstilbestrol, Klorotianisen dan Klomifen sitrat
EndoGinek
.
5

Khasiat Umum
Khasiat biologis utama dari estrogen adalah sebagai perangsang sintesis DNA
melalui RNA, pembentuk messenger RNA sehingga terjadi peningkatan sintesis
protein
6)
. Salah satu hasil sintesis protein tersebut adalah makromolekul yang
mempunyai daya afinitas khusus yang tinggi terhadap progesterone dan
merupakan reseptor progesteron
10)
.
Khasiat Khusus
- Endometrium
Estradiol memicu proliferasi endometrium dan memperkuat kontraksi otot
uterus
6)
. Selain itu, estradiol juga memberikan suasana/lingkungan sel
sehingga estrogen dapat berfungsi dan meyiapkan endometrium agar dapat
peka terhadap pengaruh progesteron
10)
.
- Serviks
Sawar (barrier) yang terutama menghalangi masuknya spermatozoa ke dalam
uterus adalah getah serviks yang kental. Produksi estradiol yang kian
meningkat pada fase folikuler akan meningkatkan sekresi getah serviks dan
mengubah konsentrasi getah menjadi encer dan bening pada saat ovulasi
sehingga memudahkan penyesuaian, memperlancar perjalanan spermatozoa
dan meningkatkan kelangsungan hidupnya. Getah tersebut mempunyai daya
membenang dan bila mongering akan terlihat seperti daun pakis.
Dalam praktek klinis, peristiwa ini dapat digunakan sebagai diagnostic untuk
membuktikan adanya estrogen
6)
.
- Vagina
Estradiol menyebabkan perubahan selaput vagina, meningkatkan produksi
getah, dan meningkatkan kadar glikogen sehingga terjadi peningkatan produksi
asam laktat oleh bakteri Doderlein. Nilai pH menjadi rendah dan memperkecil
kemungkinan terjadinya infeksi
6)
.
- Ovarium
Estradiol memicu proses sintesis selain reseptor FSH di dalam sel-sel granula,
juga reseptor LH di sel-sel teka.
6

Selain itu, estradiol juga mengatur kecepatan pengeluaran ovum dan
mempersiapkan spermatozoa dalam genitalia wanita agar dapat menembus
selubung ovum (proses kapasitasi)
6)
.
Berbagai khasiat estrogen saat ini telah banyak diindikasikan untuk kepentingan
terapi, diantaranya sebagai berikut:
1. Kontrasepsi. Estrogen sintetik paling banyak digunakan untuk kontrasepsi
oral dalam kombinasi dengan Progestin.
2. Terapi pengganti Estrogen pada wanita menopause. Pada usia sekitar 45
tahun umumnya fungsi ovarium menurun. Terapi pengganti estrogen dapat
mengatasi keluhan akibat gangguan vasomotor, antara lain hot flushes,
vaginitis atropikans dan mencegah osteoporosis.
3. Vaginitis Senilis atau Atropikans. Radang pada vagina ini sering berhubungan
dengan adanya infeksi kronik pada jaringan yang mengalami atrofi. Dalam hal
ini, estrogen lebih berperan untuk mencegah daripada mengobati.
4. Osteoporosis. Keadaan ini terjadi karena bertambahnya resorpsi tulang
disertai berkurangnya pembentukan tulang. Pemberian estrogen dapat
mencegah osteoporosis berkelanjutan atau dapat pula diberikan estriol.
5. Karsinoma Prostat. Karena estrogen menghambat sekresi androgen secara
tidak langsung maka hormon ini digunakan sebagai terapi paliatif karsinoma
prostat
9)

III. FISIOLOGI HAID
Haid atau menstruasi ialah perdarahan secara periodik dan siklik dari uterus,
disertai dekuamasi endometrium
11)
.
Menarke yaitu haid pertama, biasanya terjadi antara usia 12-13 tahun, yaitu dalam
rentang usia 10-16 tahun
11,12)
. Dalam keadaan normal menarke diawali dengan
periode pematangan yang dapat memakan waktu 2 tahun. Selama selang waktu ini,
ada serangkaian peristiwa yang terjadi, berupa perkembangan payudara,
pertumbuhan rambut pubis dan aksila, dan pertumbuhan badan yang cepat
12)
.
7

Panjang siklus haid yang normal atau dianggap sebagai siklus haid yang klasik
ialah 28 hari, tetapi variasinya cukup luas. Panjang siklus yang biasanya terjadi pada
wanita berkisar antara 25-32 hari. Sekitar 97% wanita yang berovulasi siklusnya
berkisar antara 18-42 hari. Jika siklusnya kurang dari 18 hari atau lebih dari 42 hari
dan tidak teratur biasanya siklusnya tidak berovulasi (anovulatoar)
11)
. Lamanya
antara 2-8 hari, dengan rata-rata 4-6 hari. Darah haid biasanya tidak membeku oleh
karena adanya fibrinolisin. Pada setiap wanita lamanya menstruasi biasanya tetap.
Jumlah kehilangan darah tiap siklus berkisar dari 60-80 ml
11,12)
.

III.1 Siklus Ovarium
Fase folikular. Siklus diawali dengan hari pertama haid, atau terlepasnya
endometrium. FSH merangsang pertumbuhan beberapa folikel primordial dalam
ovarium. Umumnya hanya satu yang terus berkembang dan menjadi folikel de-Graaf
dan yang lainnya berdegenerasi. Folikel terdiri dari sebuah ovum dan dua lapisan sel
yang mengelilinginya. Lapisan dalam yaitu sel-sel granulosa mensintesis
progesteron yang disekresi ke dalam cairan folikular selama paruh pertama siklus
menstruasi, dan bekerja sebagai prekursor pada sintesis estrogen oleh lapisan sel teka
interna yang mengelilinginya
12)
.
Estrogen di sintesis dalam sel-sel lutein pada sel interna. Jalur biosintesis estrogen
berlangsung dari progesteron dan pregnenolon melalui 17-hidroksilasi turunan dari
androstenedion, testosterone, dan estradiol
12)
.
Kandungan enzim aromatisasi yang tinggi pada sel-sel ini mempercepat perubahan
androgen menjadi estrogen. Didalam folikel, oosit primer mulai menjalani proses
pematangannya. Pada waktu yang sama, folikel yang sedang berkembang mengsekresi
estrogen lebih banyak kedalam system ini. Kadar estrogen yang meningkat
menyebabkan pelepasan LHRH melalui mekanisme umpan balik positif
12)
.
Fase luteal. LH merangsan ovulasi dari oosit yang matang. Tepat sebelum
ovulasi, oosit primer selesai menjalani poembelahan miosis pertamanya. Kadar
estrogen yang tinggi kini menghambat produksi FSH. Kemudian kadar estrogen
mulai menurun
12)
.
8

Setelah oosit mulai terlepas dari folikel deGraaf, lapisan granulose menjadi
banyak mengandung pembuluh darah yang sangat terluteinisasi, berubah menjadi
korpus luteurn yang berwarna kuning pada ovarian. Korpus luteum terus mensekresi
sejumlah kecil estrogen dan progesterone yang makin lama makin tinggi
12)
.

III.2 Siklus Endometrium
Fase proliferasi. Segera setelah haid, endometrium dalam keadaan tipis dan
dalam stadium istirahat. Stadium ini berlangsung kira-kira 5 hari. Kadar estrogen
yang meningkat dari folikel yang berkembang akan merangsang stroma
endometrium untuk mulai tumbuh dan menebal, kelenjar-kelenjar menjadi hipertrofi
dan berproliferasi, dan pembuluh pembuluh darah menjadi banyak sekali. Kelenjar
kelenjar dan stroma berkembang sama cepatnya. Kelenjar makin bertambah panjang
tetapi tetap lurus dan berbentuk tubulus. Epitel kelenjar berbentuk toraks dengan
sitoplasma eosinofilik yang seragam dengan inti di tengah. Stroma cukup padat pada
lapisan basal tetapi makin kepermukaan semakin longgar. Pembuluh darah akan
mulai berbentuk spiral dan lebih kecil. Lamanya fase proliferasi sangat berbeda-beda
tiap orang, dan berakhir pada saat terjadinya ovulasi
12)
.
Fase sekresi. Setelah ovulasi, dibawah pengaruh progesterone yang meningkat
dan terus di produksinya estrogen oleh korpus luteum, maka endometrium menebal
dan menjadi seperti beledu.
Kelenjar menjadi lebih besar dan berkelok kelok dan epitel kelenjar menjadi berlipat
lipat, sehingga memberikan gambaran seperti gigi gergaji . inti sel bergerak
kebawah, dan permukaan epitel tampak kusut. Stroma menjadi edematosa.
Terjadi pula infiltrasi leukosit yang banyak, dan pembuluh darah menjadi makin
berbentuk spiral dan melebar. Lamanya fase sekresi sama pada setiap wanita yaitu
142 hari
12)
.
Fase menstruasi. Korpus luteum berfungsi sampai kira-kira hari ke-23 atau 24
pada siklus 28 hari, dan kemudian mulai beregresi. Akibatnya terjadi penurunan
yang tajam dari progeteron dan estrogen sehingga menghilangkan perangsangan
pada endometrium. Perubahan iskemik terjadi pada arteriola dan diikuti dengan
menstruasi (haid)
12)
.
9

Secara umum, selama satu siklus haid, maka pada ovarium, uterus dan serviks
terjadi perubahan-perubahan sebagai berikut :
- Hari pertama, mulai perdarahan haid, lamanya kurang lebih 2 hingga 6 hari.
- Hari ke 5-14 merupakan fase folikuler atau fase proliferasi, yang dimulai setelah
perdarahan berakhir dan berlangsung sampai saat ovulasi. Fase ini berguna
untuk menambahkan endometrium agar siap menerima ovum yang telah
dibuahi, sebagai persiapan suatu kehamilan. Pada fase ini, di dalam ovarium
terjadi pematangan folikel
1)
.
Akibat pengaruh FSH, folikel tersebut akan menghasilkan estradiol dalam
jumlah besar. Mulut serviks kecil dan tertutup, getahnya dapat ditarik seperti
benang (Spinbar-keit). Pembentukan estradiol akan terus meningkat sampai saat
akan terjadinya ovulasi (kira-kira hari ke 13). Setelah itu kadar estradiol turun
lagi dan pada fase sekresi meningkat lagi untuk kedua kalinya.
Peningkatan estradiol ketika akan terjadi ovulasi mengakibatkan terjadinya
pengeluaran LH yang banyak (umpan balik positif dari estradiol). Puncak LH
ini akan memicu ovarium dan terjadilah ovulasi pada hari ke 14 (beragam)
1)
.
- Hari ke 14-28 merupakan fase luteal atau fase sekresi, yang memiliki ciri khas,
yaitu terbentuknya korpus luteum dan penebalan kelenjar endometrium.
Pengaruh progesteron terhadap endometrium paling kentara pada hari ke 22,
yaitu pada saat ovulasi seharusnya terjadi.
Peningkatan progesteron sesudah ovulasi akan menghambat sekresi FSH dari
hipofisis, sehingga pertumbuhan folikel selama fase luteal akan terhambat pula
1)
.
IV. AMENORE SEKUNDER
Amenore adalah suatu keadaan dimana tidak terjadi haid pada seorang wanita.
Secara umum dibedakan menjadi dua yaitu amenore fisiologis seperti pada keadaan
prapubertas, hamil, menyusui, dan pascamenopause, serta amenore patologis seperti
pada amenore primer dan amenore sekunder
2)
.
10

Amenore sekunder adalah tidak terjadinya haid pada wanita yang sebelumnya
mengalami haid yang normal sedikitnya selama 3 bulan berturut-turut dan atau tidak
terjadinya haid pada wanita yang sebelumnya mengalami oligomenore selama 9 bulan
berturut-turut
2,3,4)
.
Penyebab tidak munculnya haid dapat disebabkan oleh organ yang bertanggung
jawab terhadap proses terjadinya siklus haid, dan proses pengeluaran darah haid itu
sendiri. Organ-organ tersebut adalah, (1) Hipotalamus-hipofisis. Amenore yang
terjadi adalah amenore sentral (amenore hipotalamik, amenore hipofisis), (2)
Ovarium (amenore ovarium), (3) Uterus (amenorea uteriner)
2,5)
.

IV.1 Amenore Sentral
a. Amenore Hipotalamik
Penyebab amenore karena gangguan di hipotalamus bisa berupa tumor di
hipotalamus, infeksi atau kelainan bawaan berupa sindroma olfaktogenital.
Sedangkan penyebab fungsional yang paling sering ditemukan adalah gangguan
psikis
2,5)
.
Gangguan psikis diketahui dapat menyebabkan gangguan pengeluaran Gn-RH,
sehingga pengeluaran hormon gonadotropin berkurang.
Gangguan fungsional seperti ini sering dijumpai pada pengungsi, wanita dalam
penjara, atau wanita yang sering stress atau hidup dalam ketakutan maupun
gelisah. Wanita yang mengalami gangguan pola makan seperti diet yang salah
yaitu anoreksia nervosa dan bulimia dapat menyebabkan gangguan psikis dan
neurotis, sehingga dapat terjadi kerusakan organ (atrofi)
2,5)
.
Bila kerusakan tersebut mengenai hipotalamus, maka dengan sendirinya
hipotalamus tidak dapat lagi memproduksi GnRH. Pengeluaran FSH dan LH dari
hipofisis pun terhenti. Akibatnya pematangan folikel dan ovulasi di ovarium tidak
terjadi
2,5)
.
Selain penyebab organik dan fungsional, obat-obatan seperti Fenotiazin,
cimetidine, domperidon, metoclopromide HCL juga dapat menyebabkan timbulnya
amenore hipotalamik dengan menghambat prolaktin inhibiting faktor, sehingga
terjadi hiperprolaktin dengan atau tanpa galaktorea
2,5)
.
11

` Penatalaksanaan
Penyebab organik ditangani sesuai dengan kausanya.
Penyebab fungsional : konsultasi, atau konseling.
Psikoterapi, ataupun penggunaan obat-obat psikofarmaka hanya pada keadaan
yang berat saja, seperti pada anoreksia nervosa dan bulimia.
Penting diketahui, bahwa obat-obat psikofarmaka dapat meningkatkan
prolaktin. Pada keadaan ini dapat pula di berikan estrogen dan progesteron
siklik.
Defisiensi Gn-RH : pemberikan Gn-RH pulsatif (bila mungkin) atau pemberian
FSH-LH dari luar
5)
.

b. Amenore Hipofisis
- Insufisiensi Hipofisis
Penyebab terbanyak adalah kelainan organik, seperti Sheehan sindrom dan
penyakit Simmond.
a. Sindroma Sheehan
Sindroma Sheehan terjadi akibat adanya thrombosis vena hipofisis
sehingga timbul iskemik/nekrotik adenohipofisis.
Kelainan ini sering dijumpai postpartum dengan perdarahan banyak.
Adenohipofisis sangan sensitive dalam kehamilan. Gejala biasanya baru
muncul, bila dari adenohipofisis rusak, dan biasanya hampir semua
hormon yang diproduksi oleh adenohipofisis terganggu, sehingga terjadi
amenorea, lemah otot, hipotermi, berkurangnya produksi air susu, tidak ada
rambut pubis/ketiak, gangguan libido, gejala hipotiroid
2,5)
.
b. Penyakit Simmond
Penyakit ini terjadi akibat adanya sumbatan vena hipofisis yang disebabkan
oleh sepsis atau emboli
2)
.




12

- Tumor Hipofisis
Diantara sebab-sebab amenore, tumor hipofisis merupakan sebab yang
jarang dijumpai; sebaliknya pada penderita dengan tumor hipofisis, gejala
amenore merupakan gejala yang sering terjadi
13)
.
Beberapa tumor hipofisis dapat menyebabkan amenorea akibat tekanan
masa tersebut terhadap hipofisis, ataupun akibat gangguan dalam produksi
hormon. Tumor jenis kranioparingeoma merupakan tumor yang tidak
memproduksi hormon
2,5)
.
Tumor jenis adenoma hipofisis terdapat dalam 3 bentuk yaitu adenoma
kromofob, adenoma eosinofil dan adenoma basofil
13)
.
Adenoma kromofob lebih sering terjadi. Selain gejala amenore, sakit
kepala, dan gangguan penglihatan, tumor ini tidak memberikan gejala yang
khas
13)
.
Adenoma eosinofil, memproduksi hormone somatotropin. Pada keadaan
prapubertas dapat menimbulkan gigantisme, sedangkan pada keadaan pasca
pubertas dapat terjadi akromegali
2,5,13)
.
Adenoma basofil menyebabkan morbus Cushing
EndoGinek, SPMPOGI
. Gejala-
gejala penyakit ini sangat menyerupai sindrom Cushing yang dijumpai pada
wanita dengan hiperfungsi korteks adrenal
13)
.
Penatalaksanaan
Substitusi hormon yang kurang (FSH:LH), atau pemberian steroid seks
secara siklik.
Pengangkatan tumor
EndoGinek, SPMPOGI
.

c. Amenore akibat Gangguan poros Hipotalamus-Hipofisis
- Sindroma Amenore Galaktore
Hampir 20% wanita dengan amenorea sekunder dijumpai
hiperprolaktinemia. Pengeluaran prolaktin dihambat oleh prolactin inhibiting
factor (PIF), yang identik dengan dopamin
2,5)
.

13

Bila PIF tidak berfungsi, atau produksinya ditekan, maka akan terjadi
hiperprolaktinemia. Hal-hal yang menyebabkan tidak berfungsinya PIF adalah:
o Gangguan di hipotalamus, dimana sekresi PIF berkurang.
o Kerja PIF dihambat oleh obat-obat tertentu, seperti: penotiazine,
transquilaizer, psikofarmaka dan estrogen, domperidon, dan cimetidin.
o Kerusakan pada sistim vena portal hipofisis.
o Prolaktinoma, hipertiroid, akromegali
2,5)
.
Hiperprolaktinemia dapat menyebabkan sekresi FSH dan LH berkurang,
sensitivitas ovarium terhadap FSH dan LH berkurang, memicu produksi air
susu, memicu sintesis androgen di suprarenal. Hiperprolaktinemia dan
hiperandrogenemia dapat menjebabkan osteoporosis
2,5)
.
Pada umumnya terjadi gangguan haid, mulai dari oligomenore sampai
amenore. Gangguan haid yang terjadi sangat tergantung dari kadar prolaktin
serum. Kadar prolaktin diatas 100 ng/ml selalu menyebabkan amenore.
Hiperprolaktinemia menyebabkan gangguan pertumbuhan folikel sehingga
ovulasi tidak terjadi. Produksi Estrogen berkurang. Kesemua ini akan
mengakibatkan infertilitas
2,5)
.
Bila seorang wanita mengeluh sakit kepala, disertai dengan amenorea, serta
gangguan penglihatan, maka harus dipikirkan adanya prolaktinoma.
Setiap ditemukan kadar prolaktin yang tinggi, harus disingkirkan ada tidaknya
prolaktinoma dengan MRI atau cara yang lain
EndoGinek
.
Diagnosis
Dijumpai kadar prolaktin yang tinggi di dalam serum (normal 5-25 ng/ml).
Pemeriksaan darah sebaiknya dilakukan antara jam 8-10 pagi. Kadar prolaktin
> 50 ng/ml, perlu dipikirkan adanya prolaktinnoma. Sehingga dianjurkan untuk
pemeriksaan kampimetri, dan foto selatursika. Untuk melihat
mikroprolaktinoma, dianjurkan penggunaan CT scan, atau MRI.
Untuk mengetahui, apakah hiperprolaktinemia tersebut disebabkan oleh
prolaktinoma, atau oleh penyebab yang lain, dapat dilakukan uji provokasi atau
untuk mengetahui apakah operasi prolaktinoma berhasil atau tidak.
Kadang-kadang dengan CT scanpun mikroadenoma tidak dapat ditemukan
2,5)
.
14


Uji Provokasi
5)
:
1. Uji dengan TSH (berikan terapi sulih hormon)
TSH diberikan intravena dengan dosis antara 100-500 ug. 15-25 menit
kemudian terjadi peningkatan prolaktin serum. Pada wanita yang tidak
menderita prolaktinoma terjadi peningkatan prolaktin 4-14 kali harga
normal,sedangkan wanita dengan prolaktinoma pemberian TSH tidak
dijumpai perubahan kadar Prolaktin serum.
2. Uji dengan Cimetidine (Tagamet)
Cimetidine adalah histamin-reseptor antagonis. Pemberian 200 mg intravena
terjadi peningkatan prolaktin serum, dan mencapai maksimum 15-20 menit
setelah suntikan. Pada penderita prolaktinoma, uji ini tidak meningkatkan
prolaktin serum.
3. Uji dengan Domperidon (Motillium)
Pemberian 10 mg intravena meningkatakan kadar prolaktin serum 8 -11 kali
nilai normal. Pada penderita prolaktinoma tidak dijumpai peningkatan
prolaktin serum.

Penatalaksanaan
Obat yang paling banyak digunakan untuk menurunkan kadar prolaktin adalah
bromokriptin. Dosis obat sangat tergantung dari kadar prolaktin yang ditemukan
saat itu. Kadar prolaktin 25-40 ng/ml, dosis bromikriptin cukup 1 x 2,5 mg/hari,
sedangkan kadar prolaktin serum >50 ng/ml, diperlukan dosis 2 x 2,5 mg/hari.
Efek samping yang sering adalah mual, serta hipotensi (pusing). Apakah dosis
yang diberikan telah efektif, sangat tergantung dari kadar prolaktim serum. Setiap
selesai satu bulan pengobatan, kadar prolaktin serum harus diperiksa. Jangan
sampai kadar prolaktin berada di bawah nilai normal, karena dapat menggganggu
fungsi korpus luteum. Bila wanita tersebut hamil, pemberian bromokriptin harus
dihentikan karena diduga memiliki efek teratogenik, namun dari penelitian
terakhir dapat disimpulkan bahwa bromokriptin tidak memiliki efek teratogenik.
Selain itu, perlu dilakukan kampimetri secara teratur
2)
.
15

Hormon estrogen yang tinggi dalam kehamilan dapat menyebabkan prolaktinoma
membesar, sehingga sebelum merencanakan kehamilan, perlu dipikirkan untuk
pengangkatan tumor terlebih dahulu. Wanita tersebut harus memasang
kontrasepsi, namun jangan diberikan kontrasepsi yang mengandung estrogen
(sebaiknya progestogen, IUD)
2,5)
.
Tidak semua wanita dengan hiperprolaktinemia dijumpai galaktorea. Pemberian
bromokriptin pada wanita dengan galaktorea tanpa hiperprolaktinemia tidak
memberikan efek apapun
2,5)
.

IV.2 Amenore Ovarium
- Tumor Ovarium
Amenore yang terjadi dapat disebabkan oleh tumor ovarium yang tidak
memproduksi hormon maupun yang memproduksi hormon. Tumor yang tidak
memproduksi hormon akan merusak seluruh jaringan ovarium.
Tumor ovarium yang memproduksi hormon terbagi atas dua yaitu:
o Tumor yang menghasilkan androgen. Androgen yang tinggi akan menekan
sekresi gonadotropin. Selain itu ditemukan hirsutismes, hipertropi klitoris,
perubahan suara, akne dan seborrea.
o Tumor yang memproduksi estrogen. Sebenarnya jarang ditemukan amenorea.
Paling sering terjadi perdarahan yang memanjang, akibat hiperplasia
endometrium. Penyebab terjadi amenore belum jelas
2,5,13)
.

- Menopause Prekok/ Premature Ovarian Failure (POF) dan Sindroma Ovarium
Resisten Gonadotropin
Pada keadaan ini, kedua ovarium tidak terbentuk, atau mengalami hipoplasia,
seperti pada sindroma Turner, atau kedua ovarium masih ada, namun tidak
ditemukan folikel (Menopause Prekok). Jika folikel tersedia, namun resisten
terhadap gonadotropin maka disebut sebagai Sindroma Ovarium Resisten
Gonadotropin
2,5)
.
16

Pada umumnya pasien akan mengalami infertilitas. Dan meskipun masih ada
folikel, tetap tidak bereaksi terhadap pemberian gonadotropin. Selain itu,
ditemukan pula tanda-tanda seks sekunder yang kurang terbentuk.
Untuk membedakan Menopause Prekok dan Sindrom Ovarium Resisten
Gonadotropin, perlu dilakukan biopsi ovarium. Pada pemeriksaan PA biasanya
tidak ditemukan adanya folikel pada Menopause Prekok. Sedangkan pada
Sindrom Ovarium Resisten Gonadotropin masih ditemukan adanya folikel
5)
.
Penatalaksanaan
Untuk menekan sekresi FSH dan dapat diberikan estrogen dan progesteron,
atau estrogen tunggal secara siklik.
Selain itu untuk menekan sekresi FSH dan LH yang berlebihan dapat juga
diberikan Gn-RH analog selama 6 bulan. Pada Menopause Prekok maupun
Sindroma Ovarium Resisten Gonadotropin, steroid seks diberikan sampai
terjadi haid. Namun, pada keadaan ini kemungkinan menjadi hamil sangat
kecil
5)
.

- Sindroma Ovarium Polikistik (PCOS)
PCOS merupakan suatu kumpulan gejala yang ditandai dengan gejala klasik
hirsutisme (hiperandrogenisme), obesitas dan anovulasi.
Kriteria minimal untuk diagnosis PCOS adalah ditemukannya gejala
hiperandrogenisme dengan amenore atau oligomenore. Gejala hiperandrogenisme
dapat timbul sebagai akne atau hirsutisme maupun peningkatan sekurang-
kurangnya salah satu dari konsentrasi hormone androgen serum (Testosteron,
Androstendion, dan DHEAS)
14)
.
Kejadian sindroma ovarium polikistik cukup tinggi pada wanita usia
reproduksi, namun penyebabnya yang pasti hingga kini belum diketahui dengan
pasti . Sindroma ovarium polikistik ini erat kaitannya dengan peristiwa anovulasi.
Baku emas untuk menegakkan diagnosis sindroma ovarium polikistik ialah
dengan laparoskopi
1)
.
17

Gejala lain yang sering ditemukan selain amenorea, oligomenorea, infertilitas,
adipositas, maupun hirsutisme dan akne adalah pembesaran klitoris dan
pengecilan payudara
2)
.
Diagnosis
USG dan atau laparoskopi merupakan alat utama untuk diagnosis. Dengan
USG, hampir 95 % diagnosis dapat dibuat. Terlihat gambaran seperti roda pedati,
atau folikel-folikel kecil berdiameter 7-10 mm. Baik dengan USG, maupun
dengan laparaskopi salah satu atau kedua ovarium pasti membesar
2)
.
Wanita dengan PCOS menunjukkan kadar FSH, PRL, dan E normal, sedangkan
LH sedikit meninggi (nisbah LH/FSH>3).
Kadar LH yang tinggi ini akan meningkatkan sintesis Testosteron di ovarium,
dan membuat stroma ovarium menebal (hipertikosis). Kadar T yang tinggi
membuat folikel mengalami atresi. LH juga menghambat enzim aromatase
2)
.
Bila di temukan hirsutisme, perlu diperiksa testosteron, dan umumnya kadar T
tinggi. Untuk mengetahui, apakah hirsutismus tersebut di berasal dari ovarium,
atau kelenjar suprarenal, perlu di periksa DHEAS
2)
.
Kadar T yang tinggi selalu berasal dari ovarium (> 1,5 ng/ml), sedangkan
kadar DHEAS yang tinggi selalu berasal dari suprarenal (> 5-7ng/ml).
Indikasi pemeriksaan T maupun DHEAS dapat di lihat dari ringan beratnya
pertumbuhan rambut.
Bila pertumbuhan rambut yang terlihat hanya sedikit saja (ringan), maka
kemungkinan besar penyebab tingginya androgen serum adalah akibat gangguan
pada ovarium, berupa anovulasi kronik, sedangkan bila terlihat pertumbuhan
rambut yang mencolok, maka peningkatan androgen kemugkinan besar berasal
dari kelenjar supra renal, berupa hiperplasia, atau tumor
2)
.






18

IV.3 Amenore Uteriner
Pada keadaan ini, jika telah diberikan stimulasi dengan steroid seks (estrogen
dan progesteron) tetap saja tidak terjadi perdarahan, maka perlu dipikirkan
adanya:
a. Aplasia uteri; dimana uterus dan endometrium tidak ada. Keadaan ini disebut
sebagai amenore uteriner primer.
b. Kerusakan pada endometrium akibat perlengketan (sindrom Asherman), atau
adanya infeksi berat (TBC).
c. Endometrium ada dan normal, tetapi tidak bereaksi sama sekali terhadap
hormon.
Pada poin b dan c disebut juga sebagai amenore uteriner sekunder
2,5)
.


















19

Untuk lebih memahami alur diagnosis pada amenore sekunder, dapat dijelaskan
secara ringkas pada diagram algoritme berikut ini:






Rendah Tinggi
Hipogonadotropic Hipergonadotropic
Hipogonadisme Hipergonadisme





Meningkat Sedikit Meningkat

\ Atau normal




Normal

Meningkat


Normal




Diagram 1. Algoritma pada Amenore Sekunder
15)

AMENORE SEKUNDER
Exclude Faktor Fisiologis :
- Kehamilan,
- Laktasi,
- Menopause


Pemeriksaan
Kadar Hormon
Gonadotropin
(FSH dan LH)


Amenore
Hipotalamik :
- Weight Loss
- Stress
- Atlet
- Penyakit Sistemik
- Seehans Syndrome



Premature
Ovarian Failure:
- Idiopatik
- Post-Kemoterapi
- Post Radioterapi
- Oophorectomy


Pemeriksaan
Kadar Prolaktin Serum

Hiperprolaktinemia:
- Tumor hipofisis
- Drug-induced
hipothyroidisme

Penyakit Thyroid


Ashermans Syndrome
Seehan Syndrome
Stenosis Cervical



Diabetes


Pemeriksaan
Kadar Testosteron Serum

Androgen Secreting
Tumours :
- Ovarium
- Adrenal
Congenital Adrenal
Hiperplasia


Polycistic
Ovarian
Syndrome
(PCOS)


20

V. FAKTOR PROGESTERON DAN ESTROGEN/PROGESTERON PADA
AMENORE SEKUNDER
Faktor progesteron dan estrogen sangat berperan penting dalam diagnosis maupun
penanganan amenore sekunder. Berikut akan dibahas secara terperinci mengenai
peran progesteron dan estrogen tersebut dalam diagnosis dan penanganan amenore
sekunder.
V.1 Uji dengan menggunakan progesteron yang dikenal dengan uji P pada wanita
dengan amenore sekunder
Uji ini dilakukan apabila telah diyakini wanita tersebut tidak hamil. Uji P
bukanlah merupakan suatu uji untuk mengetahui seorang wanita hamil atau tidak.
Jenis-jenis progesteron yang dapat digunakan untuk uji P adalah
medroksiprogesteron asetat (MPA), noretisteron, didrogesteron, atau nomegestrol
asetat (Nom C)
2,5)
.
Dosis progesteron untuk uji P adalah 5-10 mg/hari dengan lama pemberian 7 hari.
Pada umumnya perdarahan akan terjadi 3-4 hari setelah obat habis, dan dikatakan uji
P pada wanita ini positif. Bila perdarahan terjadi 2 atau 3 hari setelah pasien
menggunakan progesteron, maka tidak perlu lagi melanjutkan sisanya. Terjadinya
perdarahan lucut setelah penggunaan progesterone berbeda-beda pada setiap wanita,
sehingga jangan terlalu cepat dikatakan uji P negatif. Jika dalam 10 hari setelah obat
habis belum juga terjadi perdarahan, maka baru dikatakan uji P negatif
2,5)

Interpretasi dari uji P positif bagi seorang wanita menunjukkan bahwa:
1. Terjadi perdarahan setelah uji P berarti wanita tersebut memiliki uterus dengan
endometrium yang normal.
2. Perdarahan dapat keluar dari alat genitalia wanita tersebut, berarti wanita tersebut
memiliki vagina dan hymen yang normal.
3. Perdarahan dapat terjadi karena endometrium telah mendapat pengaruh estrogen
yang cukup (proliferasi). Estrogen dihasilkan oleh ovarium, tepatnya di folikel.
Artinya wanita tersebut memiliki ovarium dan pertumbuhan folikel yang normal

2)
.
21

Folikel-folikel di ovarium baru dapat berkembang dan menghasilkan estrogen bila
sebelumnya telah mendapat rangsangan dari FSH dan LH. Karena FSH dan LH di
sintesis di hipofisis dan pengeluarannya dipicu oleh hormone pelepas GnRH, maka
dapat dikatakan bahwa wanita tersebut memiliki hipofisis dan hipotalamus yang
normal
2,5)
.
Pemberian progesteron pada wanita ini menyebabkan endometrium menjadi fase
sekresi, dan begitu kadar progesteron turun, terjadilah perdarahan. Disini dapat
dikatakan bahwa wanita ini kekurangan progesterone yang dihasilkan oleh korpus
luteum. Korpus luteum baru akan terbentuk bila pada seorang wanita terjadi ovulasi

2,5)
.
Jadi pada wanita ini kemungkinan tidak terjadi ovulasi, jika terjadi tidak diikuti
dengan insufisiensi korpus luteum. Pada analisis hormonal seperti FSH, LH, dan
prolaktin umumnya dalam batas normal. Tidak dijumpai tumor di hipofisis
2,5).

Diagnosis pada wanita ini adalah disregularitas hipotalamus-hipofisis.
Penyebabnya kemungkinan besar karena gangguan pada sistem umpan balik.
Kadang-kadang ditemukan kadar FSH dan prolaktin normal, namun kadar LH tinggi.
Wanita ini sangat mungkin menderita Sindrom Ovarium Polikistik (PCOS)
2,5)
.
V.2 Uji Estrogen dan Progesteron yang dikenal dengan uji E/P
Bila hasil uji P negatif, maka dilakukan uji estrogen dan progesteron (Uji E/P)
dengan memberikan Estrogen selama 21 hari, dan dari ke 12 sampai hari ke 21
diberikan Progesteron 5 -10 mg/hari
2,5)
.
Jenis estrogen yang dapat diberikan adalah etinilestradiol (50 ug), estrogen
valerianat (2 mg), atau estrogen konyugasi (0,625 mg). cara pemberian yang paling
sederhana adalah pemberian pil kontrasepsi kombinasi
2,5)
.
Uji E/P dikatakan positif, bila 2 atau 3 hari kemudian terjadi perdarahan
(bervariasi), dan bila tidak terjadi perdarahan, uji E/P dikatakan negatif, yang artinya
ada gangguan di uterus (Asherman sindrom), atau atresia genitalia distal
2,5).

22

Interpretasi uji Uji E/P positif bagi seorang wanita menunjukkan bahwa pada
wanita ini perdarahan baru terjadi setelah diberikan estrogen. Estrogen dibentuk
di folikel. Pada wanita ini terjadi gangguan pemetangan folikel sehingga estrogen
tidak dapat dihasilkan. Hal ini menyebabkan hipoestrogen. Untuk pematangan
folikel diperlukan rangsangan dari GnRH yang dihasilkan oleh hipotalamus.
Dapat dipastikan bahwa pada wanita ini tidak terjadi ovulasi
2,5)
.
Penyebab folikel tidak berkembang perlu dicari penyebabnya dengan analisa
hormonal FSH, LH dan prolaktin
2,5)
.
Bila kadar FSH dan LH rendah/normal, serta kadar PRL normal, maka
diagnosisnya adalah amenore hipogonadotrop yang disebabkan oleh insufisiensi
hipotalamus hipofisis. Penyebab insufisiensi tersebut dapat disebabkan oleh
tumor di hipofisis
2,5)
.
Bila hasil analisa hormonal ditemukan FSH, atau LH yang tinggi, serta kadar
PRL normal, maka penyebab amenoreanya adalah di ovarium (insufisiensi
ovarium), misalnya menopause prekok. Diagnosisnya adalah amenorea
hipergonadotrop
2,5)
.
Untuk memastikan diagnosisnya secara pasti, perlu dilakukan biopsy pada
ovarium. Bila hasil hormon FSH dan LH sangat rendah berarti tidak terjadi
pematangan folikel atau ovarium tidak memiliki folikel-folikel lagi. Untuk
mengetahui apakah ovarium masih memiliki kemampuan untuk menumbuhkan
folikel, dapat dilakukan uji stimulasi dengan HMG (Uji HMG) untuk memicu
fungsi ovarium. HMG mengandung FSH dan LH. Pada ovarium yang normal,
pemberian HMG akan memicu pertumbuhan folikel dan memproduksi estrogen.
Estrogen tersebut dapat diperiksa melalui urine atau darah
2,5)
.

- Uji HMG positif
Bila didapatkan estrogen yang normal maka dikatakan uji HMG positif. Perlu
diketahui bahwa di kemudian hari tidak di produksi lagi hormone gonadotropin
yang mengandung FSH dan LH, melainkan hanya FSH saja
2,5)
.
23

Hasil uji HMG positif menunjukkan bahwa amenorea yang terjadi
disebabkan karena kurangnya produksi gonadotropin (FSH dan LH) di hipofisis,
atau produksi GnRH di hipotalamus
2,5)
.
Amenore pada keadaan ini disebabkan karena gangguan sentral berupa
hipogonadotrop-hipogonadism.
- Uji HMG negatif
Hasil uji HMG negatif menunjukkan bahwa ovarium tidak memiliki folikel, atau
memiliki folikel, tetapi tidak sensitif terhadap gonadotropin, seperti pada kasus
sindroma ovarium resisten
2,5)
.
- Uji Klomifen sitrat
Untuk mencari tahu kemungkinan lokasi gangguan yang terjadi di hipotalamus
atau hipofisis, maka perlu dilakukan uji stimulasi dengan klomifen sitrat (uji
klomifen). Klomifen di berikan 100 mg/hari, selama 5-10 hari
2,5)
.
Uji klomifen dikatakan positif, jika selama penggunaan klomifen di jumpai
penigkatan FSH dan LH serum dua kali lipat, dan 7 hari setelah penggunaan
klomifen, dijumpai peningkatan serum estradiol paling sedikit 200 pg/ml. Darah
untuk pemeriksaan FSH, LH dan E2 diambil hari ke 7 penggunaan klomifen
sitrat. Peningkatan hormon gonadotropin (FSH dan LH) menunjukkan hipofisis
normal, artinya masih tersedia FSH dan LH yang cukup
2,5)
.
Bila uji klomifen negatif, berarti terjadi gangguan di hipotalamus dengan
kemungkinan tidak tersedia GnRH yang cukup, maka tindakan selanjutnya adalah
melakukan uji dengan GnRH
2,5)
.
- Uji GnRH
Uji ini untuk mengetahui fungsi parsial adenohipofisis, apakah sel-sel yang
memproduksi FSH dan LH mampu mengeluarkan FSH dan LH, bila diberikan
GnRH dari luar
2,5)
.
Gn-RH diberikan dengan dosis 25-100 ug, intravena. Tiga puluh menit setelah
pemberian Gn-RH, dilakukan pengukuran kadar LH dan FSH serum.
Uji Gn-RH dikatakan positif, bila dijumpai kadar FSH dan LH yang normal,
ataupun meningkat. Disini dapat disimpulkan adanya gangguan di hipotalamus,
sedangkan bila tidak dijumpai peningkatan, berarti ada kelainan di hipofisis
2,5)
.
24


V.3 Penanganan Amenore pada wanita dengan uji P negatif dan uji E/P Positif
Bila ditemukan FSH dan LH yang normal, namun kadar prolaktin tinggi, maka
pasien ini ditangani dengan pemberian bromokriptin. Pada wanita dengan uji P
negatif dan uji E/P positif, cukup diberikan estrogen/progesteron siklik, meskipun
cara ini tidak mengobati penyebab dari amenore tersebut
2,5)
.
Bila di duga kelainannya berada di hipofisis, maka untuk memicu pematangan
folikel di ovarium dapat di berikan hMG atau FSH dan untuk induksi ovulasi
diberikan hCG. Sedangkan untuk kelainan di hipotalamus dapat diberikan Gn-RH
secara pulsatif. Apabila tidak memungkinkan pemberian GnRH secara pulsatif, maka
dapat diberikan FSH dari luar, terutama bagi wanita yang ingin hamil. Namun, FSH
rekombinan ini sangat mahal harganya
2,5)
.

V.4 Penanganan Amenore pada wanita dengan uji P dan E/P negatif
Pasien diperiksa kadar FSH, LH, dan prolaktin serumnya. Jika normal, maka
diagnosis pada pasien ini adalah normogonadotrop amenorea, dengan penyebab
utama adanya defek pada endometrium (aplasia uteri, sindroma Asherman, TBC).
Prognosis amenore yang disebabkan oleh kuman TBC sangat buruk diantara
penyebab lainnya
2,5)
.