Lupus Erythematosus

( Key constituents in the pathogenesis of lupus

s/d Lupus erythematosus nonspecific skin lesion)
Fitzpatricks Dermatology in General Medicine7
th
edition
Chapter 156
Page : 1519-1527




Oleh : dr.T.Sy. Dessi Indah Sari A.S
Pembimbing : dr. Oratna Ginting Sp.KK(K)
Book Reading
Departemen Ilmu Kesehatan Kulit &Kelamin
Fakultas Kedokteran
Universitas Sumatera Utara
Medan - 2011
Unsur-Unsur Pokok Dalam Patogenesis Lupus
Sel Dendritik dan
Interferon
Toll-Like Receptors
Apoptosis dan
Komplenen
Tumor Necrosis Factor
Sel T
Sel B
SD memiliki peran utama dalam mengenali antigen
dan menstimulasi sistem imun

Watch dog like

SD imatur penting dalam mempertahankan toleransi
perifer terhadap self-antigen

Housekeepers

Mempertahankan self-antigen tetap terjaga

Sel Dendritik (SD) & Interferon
Sel Dendritik (SD) & Interferon (IFN )
SD Mieloid :
Imatur matur
SD Plasmasitoid
Ditemukan pada
jaringan limfoid
Penghasil IFN yang
besar sebagai respon
terhadap virus dan
bakteri
Monosit
Menangkap sel
apoptotik yang
bersirkulasi
Mempresentasiikan
self-antigen Sel
TCD4 autoreaktif
proliferasi & diferensiasi
sel B
Ekspresi klinis LE
Sel Dendritik (SD) &
Interferon (IFN )
IFN
MENGAKTIFKAN SISTEM IMUN ADAPTIF
Merusak toleransi terhadap komponen self-antigen tubuh
mengaktiifkan SD Mieloid
Aktivasi autoreaktif Sel T
dan Sel B
Menarik Sel T
limfosit patogenik ke
kulit
Toll Like Receptors (TLR)
Merupakan reseptor yang penting
dalam imunitas innate
Mengenali DNA mikroorganisme
secara poten
Lupus Erythematosus (LE)

DNA / anti DNA yang bersirkulasi memicu
sinyal TLR

Proliferasi sel B autoreaktif

Sekresi IFN- dari sel SD

Memblok TLR implikasi dalam terapi LE
Apoptosis &
Komplemen
Pasien LE
Disregulasi
Apoptosis
Apoptotic cell
Clearance
Proses apoptosis
keratinosit & sel
darah monokluear
pasien LE
Degradasi
Endonuklease DNA
Mempertahankan sel
apoptosis tetap intak
Bila proses
pembersihan
tidak cepat


Sel apoptosis
akan nekrosis

Disolusi
membran
selular dan
dikeluarkan
komponen
intraselular
( ds DNA dan
Ro/SS-A)
Protein komplemen secara
normal komplemen melekat
pada sel apoptotois
dibersihkan oleh house
keeping makrofag
Sel apoptosis dikenali oleh
SD mengaktifkan sistem
imun adaptifkaskade imun
Tumor Necrosis Factor-
(TNF )
TNF
menginduksi lesi kulit lupus
TNF

menginduksi apoptosis melalui FAS
associated death ligand
Menginduksi ekspresi HLA-DR pada
keratinosit
Stimulasi nuclear factor Kupregulasi
molekul adhesi proinflamasi
Keratinosit yang
terpapar UVB
TNF
Mengatur produksi IFN-
dengan menghambat SD
plasmasitoid
Sehingga kadar yang
terlalu rendah juga
dapat menginduksi
lesi kulit lupus
Sel-sel T
Self antigen dipresentasikan
SDsel T autoreaktif produksi
autoantibodi dari sel B autoreaktif
Sel T memfasilitasi
kerusakan organ target
Produksi imunoglobulin G (IgG) anti-
dsDNA yang bergantung pada sel T
Sel limfosit sitotoksis
ditemukan pada lesi kulit SLE
dan CLE
Ekpansi
Induksi
Sel-sel B
Memegang peranan dalam fase
ekspansi LE
Sel B Autoantibodi
dsDNA dan Ro/SSA
hallmark SLE


Imunkompleks menyebabkan
Kematian sel langsung
Aktivasi selular
Opsonisasi
Mengganggu fungsi molekul
target


Unsur-unsur pokok dalam
patogenesis SLE

Memegang peranan dalam
perkembangan penyakit

Variasi klinis ekspresi LE
Gejala Klinis
Lesi Kulit
Acute Cutaneous
Lupus Erythematosus
(ACLE)
Subacute Cutaneous
Lupus Erythematousus
(SCLE)
Chronic Cutaneous
Lupus Erythematosus
(CCLE)
Acute Cutaneus Lupus Erythematosus
(ACLE)
Lokalisata
Classic Butterfly rash of SLE
Generalistata
Erupsi morbilifom atau
eksantematosus
Dapat dijumpai ketelibatan
kuku berupa eritema pada
kulit kuku dan
telengiektasis
Acute Cutaneus Lupus Erythematosus
(ACLE)
Macular rash of SL,Photosensitive Lupus Dermatitis,
SLE rash
Bentuk akut dari ACLE Toxic Epidermal Necrolysis
(TEN) Bentuk dari vesikobulosa spesifik LEyang
terjadi akibat apoptosis keratinosit dan nekrosis
epidermis full thickness biasanya dipicu oleh paparan
Ultraviolet, onset tiba-tiba, mukosa dapat terlibat/tidak
Tidak menimbulkan skar kecuali bila dikuti infeksi
sekunder
ACLE dapat bersamaan dengan SCLE
Tetapi kebersamaan dengan DLE adalah tidak biasa
Subacute Cutaneous Lupus Erythematosus
(SCLE)
Diawali dengan makula dan/atau papula erythematosus
papuloskuamous atau plak anular/ polisklik.
Lesi karakteristik bersifat
fotosensitif dan terlihat dominan
pada area terpapar sinar
matahari punggung atas,
bahu, lengan ekstensor, area V
leher, jarang pada wajah
sembuh tanpa
skarmenyembuh lebih
lamameninggalkan bekas
berupa vitiligo-like leukoderma
dan telengiektasis
Subacute Cutaneous Lupus Erythematosus
(SCLE)
Beberapa varian dari SCLE Erythema multiforme like
lessions, TEN like ACLE, Pityriasiform dan
eksantematosa, neonatal LE
Setengah pasien SCLE dapat memenuhi kriteria ACR
untuk SLE 10-15% pasien SCLE dapat berkembang
manifestasi SLE berat nefritis, penyakit CNS dan
vaskulitis sistemik
Faktor resiko untuk berkembang menjadi SLE
leukopenia, Titer ANA yang tinggi dan anti DsDNA
SCLE dapat berkaitan dengan beberapa penyakit
autoimun, keganasan organ internal dan penyakit
lainnya( sweet syndrome, Porfiria kutanea tarda, gluten
sensitive enterophaty dan penyakit crohn)
Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus
(CCLE)
DLE klasik Bentuk tersering dari CCLE
Diawali makula,papula,
plak kecil berwarna
merah
unguberkembang
cepat permukaan
hiperkeratotik
Lesi DLE awal
berbentuk diskoid
( berbentuk koin
dan berbatas tegas)
Pinggir menjadi eritema
dan hiperpigmentasi
meninggalkan tanda
atrophic central
scarring, telengiaktasia
dan hipopigmntasi
Carpet tack sign

Predileksi pada wajah,
kulit kepala, telinga, V
leher, alis mata,
kelopak mata, hidung
dan bibir
Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus
(CCLE)
Lesi DLE dapat timbul perioral pitted scarring
Lesi DLE pada telinga luarfolikel dilatasi yang hiperpigmentasi
Lesi DLE pada kulit kepala Scarring alopesia
Telapak tangan dan telapak kaki dapat terlibat lesi erosif yang
nyeri dan menyebabkan gangguan fungsi
Keterlibatan kuku eritema lipatan kuku, telengiatasis,
paronikia, pitting, leukonikia striata dan onikolisis
Chronic Cutaneous Lupus Erythematosus
(CCLE)
Hubungan antara CCLE
dan SLE
5 % pasien DLE akan
berkembang --.SLE
Pasien dengan DLE
generalisata (lesi diatas
dan dibawah
leher)disertai
abnormalitas imunologi
>> resiko untuk
berkembang ke arah SLE
Faktor resiko untuk
berkembang SLE
Limfodenopati generalisata
LE non-specific skin lessions
seperti vaskulitis, alopesia
diffuse non-scarring,
telengiactasis lipatan
periungual, fenomena raynaud,
anemia yang idiopatik,
leukopenia, tes positif palsu
sifilis, titer ANA, anti ds DNA,
hipergamaglobulinemia, LED,
LBT + dan IL2 reseptor
terlarut.
Spektrum LE dan resiko relatif untuk
berkembang menjadi SLE
Perbedaan ACLE, SCLE & CCLE
Lesi transien,

Edema

Malar area
Lebih lama dan
meninggalkan
perubahan pigmen
Hiperkeratotik
Leher, bahu,
ekstremitas atas
dan batang tubuh
Apabila wajah
terlibat biasanya
pada bagian lateral
Lesi menimbulkan
hipopigmentasi,hipe
rpigmentasi,
atrophic dermal
scarring, follicular
plugging dan
skuama yang
melekat
Diskoid dan
berinduirasi
Wajah, kulit kepala,
kelopak mata,
hidung, bibir dan
mukosa
Hiperkeratotik
butterfly shape
ACLE SCLE
CCLE
Perbedaan histopatologi antara ketiganya
berdasarkan kedalaman inflamasipada
CCLE inflamasi lebih dalam
Drug-induced Cutaneus Lupus
Erythematosus
Menunjukkan gejala dan laboratorium yang karakteristik dengan
SLE idiopatik

Obat2an prokainamid, hidralazin, isoniazid, klorpromazin,
fenytoin, minosiklin dan yang terbaru, obat anti-TNFmenginduksi
berbagai bentuk gejala klinis SLE
SCLEdiinduksi hidroklorotiazid, calcium chanel blocker,
angiostensin converting enzyme inhibitors dan cinarizine, terbinafin,
piroxicam, D-penicillamine, sulfonylurea, oxprenolol, terapi emas
parenteral, griseofulvin, naproxen, spironolactone, IFN-, ranitidine,
efalizumab, prophylthiouracil, carbamazepine, 5-fluorouracil
sistemik, lansoprazole, bupropion, acebutolol dan tiotropium
inhalan, anti TNF
Beberapa subtipe LE specific skin disease
yang jarang
LE profundus /Panniculitis
Lesi subkutan berupa nodul,
keras diameter 1-3 cm.
Kulit diatasnya sering
melekat pada nodul-nodul
subkutan dan tertarik ke
dalam sehungga
menghasilkan depresi
dalam mirip cawan
50 % berkaitan dengan
SLE namun kurang berat
Beberapa subtipe LE specific skin disease
yang jarang
LE Chilblain/perniotic
mula-mula berkembang
sebagai makula-makula
merah-ungu, papula-papula
dan plak-plak pada jari kaki,
jari tangan dan wajah, yang
dipicu oleh iklim dingin dan
lembab, secara klinik dan
histologik serupa dengan
chilblain (pernio) idiopatik

Berhubungan dengan antibodi
anti -RO/ SS-A

Temuan-temuan
histologik menunjukkan
reaksi vaskular limfositik
superfisial dan dalam
selain dari deposisi fibrin
pada pembuluh darah
retikular dengan dasar-
dermis.
Beberapa subtipe LE specific skin disease
yang jarang
Lupus Erythematosus
Tumidus (LET)
suatu varian CCLE

plak-plak edema, succulent
dengan tampilan-urtikaria
dengan sedikit perubahan
permukaan

temuan histopatologis dari
DLE, yaitu deposisi musin
berlebihan dan inflamasi
perivaskular superfisial dan
periadneksal.
PERUBAHAN KULIT VESIKO-BULOSA
PADA LUPUS ERITEMATOSUS
Bula dapat berkembang pada ACLE & SCLE

Degenerasi liquefaksi sel basal epidermal

Disolusi sel basal

Menimbulkan gejala klinis dan histopatologis TEN

Autoantibodi
terhadap kolagen tipe
VII
TERIMAKASIH
Lupus Erythematosus
Penyakit inflamasi autoimun, kronis dengan spektrum klinis yang luas
( Lesi DLE lokalisata yang ringan s/d manifestasi yang mengancam
nyawa (SLE) seperti nefritis lupus, CNS, Vaskulitis)

Berakar pada suatu keadaan

Autoimunitas

Antibodi terhadap komponen antigen tubuh sendiri yaitu nuklear antigen (
nucleosome dan ribonucleosom)
Lesi kulit lupus erythematosus
LE specifik skin disease
(cutaneous LE)
LE nonspecifik skin disease
Morfologi lesi klinis dan
histopatologi karakteristik
untuk LE
Morfologi lesi klinis dan
histopatologis tidak
karakteristik untuk LE tetapi
ditemukan pada penyakit
autoimun lain
ACLE SCLE CCLE
Vaskulitis, periugual
telengiektasis, fenomena
raynaud, livedo retikularis
dan non scarring alopesia
Identifikasi lesi kulit ini penting karena dapat
digunakan sebagai indikator aktivitas penyakit
sistemik
Epidemiologi
ACLE
20-60 % dari LE
Wanita :pria 8:1
Lebih awal terlihat pada
waita kulit hitam
SCLE
7-27 % dari LE
wanita>>pria
Wanita kulit putih
dekasde ke 5
CCLE
15-30% dari LE
wanita :pria 3:2-3:1
Ras kulit hitam
Keterlibatan kulit pada LE terbanyak kedua
setelah inflamasi sendi
70-85 % LE menunjukkan keterlibatan kulit
Prevalensi Lupus
40 : 100.000Eropa utara
>200: 100.000Ras kulit hitam
14,6-130 :100.000USA
Sering mengenai wanita usia 15-50 tahun
4 tahun SVR pada tahun 1950 50 %
15 tahun SVR pada saat ini 80-90 %
Penyebab kematian tersering :
infark miocard dan strokje
Beberapa literatur komplikasi
penggunaan imunosupresif
35-60 % ditemukan pada pasien
dengan SLE
patogenesis
Patogenesis dari LE specific skin disease belum
sepenuhnya dipahami, namun dikatakan
patogenesisnya menyerupai patogenesis SLE
HOST
Gen yang rentan, hormonal
LINGKUNGAN
UVR, virus dan obat
Kehilangan toleransi terhadap
komponen tubuh sendiri self antigens
AUTOIMUNITAS
Aktivasi dan ekspansi sistem imuncedera imunologis
pada organ target ekspresi gejala klinis
Gen
Kembar monozigot 20 X kemungkinan sama-sama
menderita LE
Merupakan penyakit poligenikabnormalitas genetik
yang berbeda klinis fenotip yang berbeda

Hormonal
LE sering terjadi pada wanita usia reproduktif sehingga dikatakan
hormon estrogen dan progesteron menyebabkan autoreaktivas
humoral
Dengan meningkatkan jumlah sel T yang reaktif terhadap komponen
self
Meningkatkan rasio CD4/CD8
Meningkatkan jumlah sel B yang meninggalkan sum sum tulang
Androgen menggeser profil sitokin kearah Th1 cell mediated
immun response
Lelaki dengan sindrom klinefelter meningkat insidensi SLE
DHEA yang diberikan 200 mg selama 7-12 bulan menurunkan
kebutuhan kortikosteroid dan frekuensi kekambuhan
UVR memindahkan autoantigen seperti Ro/SS-A dan La/SS-B dan calreticulin
dari lokasi normal pada bagian dalam epidermal keratinositke permukaan sel

UVR terutama UVB meningkatkan dihasilkannya CCL27 (cutaneous T cell
attracting chemokine)mengaktifkan autoreactive sel T dan SD penghasil IFN
Smoking & LE
Polisikils aromatik hidrokarbon

Komponen utama rokok

Mengurangi level terapi dengan menginduksi enzim hati
hepatic mixed functions oxidases CYPIA2 isoenzim
metabolisme beberapa obat menjadi bentuk inaktif

Perokok lebih susah diobati dengan obat antiinflamasi
atau imunosupresifmenurunnya efektifitas level obat
Pasien SLE yang merokok dosis terapi yang lebih
besar
Toll like receptor: struktur dan fungsi
-Pertama kali diklasifikasikan sebagai protein
perkembangan dari drosophila untuk menentukan
polaritas embrionic dorsal,ventral dan perkembangan
kardioblast
pada mamalia merupakan reseptor transmembran yang
tdd 3 domain:
Intraselular :IL1 identity region (TIR) homolog dengan
reseptor IL1
Transmembran
Ekstraselular: Pathogen associated molecular pattern
(PAMPS) yang terdiri dari leusin
TLR diekspresikan pada sel CD4 seperti sel
dendritik, sel T dan sel mast
Aktivasi TLR akan mengaktifkan
MyD88 (myeloid differentiation factor
88) yang terdiri dari C terminal domain
yang berhubungan dengan TIR
intraselular domain TLR dan N-
teminal death domain,

Aktivasi IL-1 associated kinase (IRAK)
Familiy(protein serin dan treonin
kinase)

Kaskade sinyal

Aktivasi NF kB faktor transkripsi

Dihasilkan sitokin proinflamasi :
TNF,IFN , IL18 COX2


Peganum Harmala tumbuh-tumbuhan yang hidup di india, cina,
Amerika selatan dan ASorganik molekul carbolines yang dapat
menghambat TLR
Lupus band test adalah pemeriksaan
immunofluoresence direct IgG, IgM,,IgA,komplemen
(c3,c4,c1q,properdin, faktor b dermal-epidermal junction
berbentuk granular atau linear continous
Lupus band test
lesional
pada sampel biopsi

Lupus band test non
lesional
Pada daerah tanpa
lesi yang tidak
terpapar sinar
matahari ( bokong)
Penanda adanya
penyakit sistemik
agresif
Imunohistologi penting untuk
konfirnasi diagnosis LE specific skin
disease dan meningkatkan
sensitivity dan specificity diagnosis

Hasilnya selalu positif pada pada
pasien LE tetapi harus dibedakan
reaksi false positif
Pada penderita SLE

Abnormalitas fenotip SD SD mieloid ( CD11c+) & SD plasmasitoid (
CD11c-)

diferensiasi, maturasi, sekresi sitokin proinflamasi

Yang dapat dilihat dari meningkatnya
Ekspresi marker diferensiasi (CD1a)
Ekspresi marker maturasi ( CD80,CD86,HLADR)
sitokin proinfllamasi (IL8) dari monosit/makrofag dan SD


aktivasi dan proliferasi sel T tanpa ada danger sinyal rusaknya
toleransi
IL8 kemotraktan kuat yang kuat untuk sel T dan neutrofil
memicu jalur leukotrien dengan me relase elastase dan
lactoferinmeningkatkan perlekatan neutrofil ke sel endotel
Anti-Ds DNA sekresi IL 8 dan TNF dari sel mononulear

Meningkatkan reaksi inflamasi dan polarisasi ke arah TH2

Dan disertai perubahan pattern sitokin

IL4, IL10 dan IL 2


Pada penderita SLE upregulasi gen IL8 dan reseptornya CXCR-2
Histopatologi
Histopatologi dari LE specific skin disease adalah
perbedaan konstelasi dari
Hiperkeratosis
atrofi epidermal
degenerasi vakuolar sel basal
penebalan dermal-epidermal junction basement
membrane
edema dermis
deposisi musin dermis daninfiltrasi sel mononuklear
pada dermal-epidermal junction dan dermis dengan
fokus distribusi pada perivaskular dan adneksa
ACLE
The most striking change in acute cutaneous lupus
erythematosus is the presence of edema involving upper
dermis and focal liquefactive degeneration of the basal
cell layer. Cellular dermal infiltrate is sparse and consists
of lymphocytes. In extreme cases, dissolution of the
basal layer occurs secondary to extensive vacuolization,
forming a subepidermal bulla.
[4]

SCLE

IFN dihasilkan sebagai respon terhadap infeksi virussebagai
mekanisme pertahanan tubuh terhadap virus

Aksi antiviral ini dimediasi oleh beberapa IFN induced gene products

Protein MxA

Indikator produksi endogen dari IFN

Protein MxA sebagai antivirus influenza A
Campak
Vesicular stomatiitis
bunyaviruses