Senyawa heterosiklik merupakan senyawa organik yang sebagian besar memiliki aktivitas

biologis dan banyak dikembangkan dalam pengobatan beberapa penyakit. Literature mengatakan
bahwa chalkon, pirimidin dan pirazolin merupakan senyawa dengan aktivitas biologis yang luas
seperti antibakteri, antiinflamasi, antimalaria, antihistamin, dan antikanker. Telah diketahui
bahwa substitusi fenil-piperazin memiliki aktivitas antihistamin, antioksidan, adrenolitik, dan
hipotensif. Untuk mendapatkan antagonis reseptor H1 yang poten, dilakukan studi hubungan
struktur aktivitas pada beberapa sintesis chalkon, pirimidin dan pirazole tersubstitusi fenilpiperazine.
Studi hubungan struktur aktivitas memprediksi hubungan secara struktural untuk potensi
inhibitornya. QSAR merupakan penelitian berbasis fakta bahwa aktivitas biologis dari senyawa
adalah fungsi dari sifat fisikokimianya. Pada penelitian ini dilakukan studi QSAR pada ligan
dengan keragaman struktur yang diamati, akan mampu menciptakan model QSAR yang lebih
universal dan memiliki ketahanan untuk merancang histamine baru pada antagonis reseptor H1.
Untuk mendapatkan model QSAR yang kuat dengan berbagai tipe ligan, dilakukanlah studi
QSAR pada 26 chalkon tersubstitusi fenil-piperazin, pirimidin dan pirazol tersubstitusi fenilpiperazin untuk menyelidiki pengaruh struktur molekul pada aktivitas biologisnya.
Set data aktivitas penghambatan dari 26 senyawa yang disintesis digunakan untuk
mendapatkan model QSAR yang tahan dan handal. Aktivitas penghambatan dari derivate ini
disajikan dalam bentuk persen bersama dengan struktur dan bioaktivitasnya pada tabel 1.
Struktur dibuat dengan menggunakan software ISIS Draw (www.mdli.com) dan kalkulasi
descriptor menggunakan software Tsar 3.3 (www.accelrys.com). Sebelum dilakukan kalkulasi
descriptor, struktur tiga dimensi dari semua molekul dihasilkan menggunakan Corina 3D
package, geometrinya dioptimalkan menggunakan modul cosmic dari Tsar.

Analisis Regresi Multivariat

Model QSAR dibuat pada masing-masing complete dan training set. Validasi dilakukan
secara secara internal menggunakan teknik leave-one-out (LOO) dan secara eksternal dengan
memprediksi aktivitas dari set validasi. Hubungan antara variabel terikat (log 1/Ki) dan variabel
bebas diperoleh dari multiple regresi linier menggunakan Tsar. Descriptor yang signifikan dipilih
berdasarkan analisis data statistik. Kualitas statistik dari persamaan QSAR yang dihasilkan
dinilai berdasarkan parameter seperti koefisien korelasi (r), standard error dari estimasi (s), Fvalue, cross validation r2 (q2) dan Predictive Residual Sum of Square (PRESS). Cross-validation
dihitung menggunakan teknik leave-one-out (LOO) lebih dari 5 percobaan acak dengan F keluar
dan F yang masuk menjadi 2 dalam penentuan nilai F untuk memasukkan variabel yang paling
signifikan dalam mengahsilkan model QSAR.
Cross-validasi
Cross validasi merupakan teknik yang popular yang digunakan untuk menguji reliabilitas
(kehandalan) suatu model QSAR. Dalam studi ini tekni LOO digunakan untuk membuat
sejumlah set data dirubah dengan menghapus baris pertama dan nilainya diprediksi
menggunakan sisa data. Demikian juga setiap baris yang tersisa pada gilirannya, sehingga nilai
dari setiap baris diperkirakan dari nilai yang lain. Model QSAR ini dinilai berdasarkan prediksi
ini.
Descriptor molekuler
Tiga puluh molekul descriptor dipilih untuk studi yang meliputi topologi, bentuk dan
indeks konektivitas, jumlah dipole dan lipol berat molekul, donor ikatan-H, akseptor ikatan-H,
log P dan jumlah ikatan yang diputar. Orbital molekul semi-empiris digunakan untuk
menghitung sifat termodinamik seperti pembentukan panas dan sifat elektrostatik seperti HOMO
(Highest Occupied Molecular Orbital), LUMO (Lowest Unoccupied Moleculer Orbital) dan
komponen quadrupol.
Kemampuan prediksi model QSAR
Kemampuan prediksi dari model yang dihasilkan diperkirakan secara eksternal dengan
memprediksi aktivitas dari set validasi. Kondisi tambahan untuk kemampuan prediksi yang
tinggi pada model QSAR didasarkan pada set cross-validation eksternal r2, (R2cv,

ext)

dan

aktivitas regresi yang diamati terhadap aktivitas yang diprediksi dan sebaliknya untuk set
validasi.

Kalkulasi yang berkaitan dengan R2cv,

ext,

R02, dan slope, k dan k didasarkan pada nilai

regresi yang diamati terhadap nilai prediksi dan sebaliknya.

Penerapan domain
Penerapan domain model QSAR harus didefinisikan jika model akan digunakan untuk
menyaring senyawa baru. Kemampuan prediksi dari model dapat dianggap handal jika set data
jatuh ke domain ini. Salah satu pendekatan sederhana didasarkan pada y-randomization dan
kalkulasi dari leverage untuk senyawa yang digunakan dalam penelitian ini.
y-randomization
Tes ini menjamin ketangguhan model QSAR dan untuk menilai model regresi linier yang
diperoleh dari seleksi descriptor. Dalam tes ini, variabel terikat atau y-data secara acak dikocok
dan sebuah model QSAR baru dikembangkan untuk menjaga keutuhan X-data. Model baru
diharapkan memiliki nilai R2 dan Q2 rendah, yang menentukan signifikansi statistik dari model
asli. Apalagi jika pengembangan model termasuk F-stepping, maka diperlukan untuk mengocok
kedua variabel terikat dan bebas untuk menunjukkan bahwa model asli bukan karena korelas
kesempatan.
Leverage test
Nilai leverage mengacu pada elemen diagonal dari matriks H=(X(XX)-1X). Unsur
diagonal (h[ii]) diberikan merupakan jarak antara nilai X untuk pengamatan ith dan rata-rata dari
semua nilai X. Penentuan leverage jarak sebuah observasi dari pusat serangkaian pengamatan X.
nilai laverage, hii, lebih besar dari 3p/n biasanya dianggap besar (dimana p adalah jumlah
parameter dalam model ditambah konstanta dan n adalah jumlah pengamatan). Jika point
laverage tinggi sesuai dengan model yang baik (yang memiliki residu kecil), disebut good
laverage point atau good influence points. Titik-titik tersebut menstabilkan model dan
membuat model menjadi lebih tepat. Point laverage yang tinggi dan tidak sesuai dengan model
(residual besar) disebut bad high laverage point atau bad influence points.