8 jan 2013

Dr. Nur Asikin

Kanker atau Onkogenesis:
* penyakit dari sel yang terganggu fungsinya (malfunctioning), dan
bukan perkembangan jaringan yang abnormal.
* Hilangnya hambatan yang normal bagi proliferasi sel
* Pertumbuhan abnormal jaringan akibat penggandaan sel yang progresif
dan tidak terkendali serta tidak bermanfaat fisiologik
Mutasi yang berakibat terjadinya kanker melibatkan 3 macam gen:
1) proto-onkogen (gen yang produknya merangsang pembelahan sel)
2) gen supresor tumor (gen yang produknya menghambat pembelahan sel)
3) gen mutator (gen yang produknya menjamin replikasi dan perbaikan / repair
DNA secara akurat
Agen / Penyebab Mutasi Gen
1. Endogen genetik
2. Eksogen a. biologik (virus)
b. kimia: nitrosamin (rokok), PAH (rokok), alkylating agents,
hidrazin, benzene, asbes, logam (Cd, Cr, Ni), hormon
[metabolisme: aktivasi prokarsinogen jadi karsinogen]
c. fisika : ultraviolet, radiasi pengion / radioaktif
Agen kimia bersifat:
i)
genotoksik, berikatan langsung dan merusak DNA genom, berakibat
mutasi. Bekerja langsung pada tempat aplikasi atau setelah memalui
aktivasi metabolik. Ireversibel dan biasanya tidak tgt strain / species.
Berperan pd tahap inisiasi dan progresi. Contoh hepatokarsinogen:
nitrosamin, PAH, mikotoksin, amina aromatik, nitrosourea.
ii)
Nongenotoksik: tidak langsung bereaksi dgn DNA, tidak mutagenik,
lazim tht strain / spesies / organ, reversibel, berperan pd tahap
promosi. Contoh hepatokarsinogen: CCl4, CHCl3, pestisida (DDT,
dieldrin), hormon (estradiol, DES),

Mutasi / Transformasi sel

Beberapa tahap (multistep) lama pemaparan/kontak, dosis
Sel normal INISIASI PROMOSI
Mutasi:

PROGRESI Transformasi

a) transisi, G A; C T
b) transversi, G T
c) insersi
d) delesi

Tahap inisiasi:
Perubahan / kerusakan DNA,
a) perbaikan / repair: tidak terjadi transformasi / kanker
b) perubahan menetap, namun tidak terjadi kanker kecuali bila
pemaparan berlanjut dan meningkat (pertumbuhan)
c) terjadi kanker bila inisiator adalah karsinogen sempurna
Tahap promosi
Pemaparan berulang, kerusakan ireversibel.
Perbaikan dapat terjadi bila diberi penangkal/obat atau paparan dihentikan

Tahap progresi
Sel terus membelah tanpa kendali, bertambah besar dan dapat bermetastasis.

Sifat sel yg mengalami transformasi:

* perubahan morfologi menjadi bulat
* hilang contact inhibition, sehingga dapat bentuk koloni/cluster
* dpt tumbuh tanpa terikat pada substrat padat
* dpt berproliferasi terus-menerus (imortal)
* berkurang kebutuhan akan faktor pertumbuhan mitogenik
* peningkatan transport glukosa
* tumorigenicity

Virus
1. DNA: SV40, adenovirus, HPV, EBV, HBV, HCV
2. RNA (retrovirus): HTLV1 (human T-cell lymphotropic virus1
----> DNA (=provirus}
DNA virus terintegrasi dengan DNA hospes (penjamu)
---> produk virus berlanjut
---> a) aktivasi gen yg atur pertumbuhan --> tdk terkendali
b) merusak gen hospes yang kendalikan siklus sel
Virus: penyebab ~15% kanker pada manusia
Retrovirus onkogenik (= transforming retroviruses)
* pertama dikenal virus sarkoma Rous (RSV) pd burung (avian)
* retrovirus pd burung dan mencit bukan berasal dari virus, tetapi dari
transduksi gen sel normal (= proto-onkogen)
* retrovirus onkogenik membawa onkogen sel yang terlibat dalam isyarat
mitogenik dan pengendalian pertumbuhan

Virus DNA:
menyandi onkogen yang berasal virus, yang penting untuk replikasi dan
transformasi sel; penelitian ini membawa kepada penemuan gen supresor
tumor.
* Antigen T yg besar dari SV40 berinteraksi dengan Rb dan p53.
* Antigen T kecil dari SV40 hambat aktivitas fosfatase protein 2A
* protein E5 dari HPV meningkatkan kadar reseptor EGF pd permukaan sel