FARMAKOTERAPI DM:

OBAT HIPOGLIKEMIK
ORAL
&
INSULIN
R.BOWO PRAMONO

Curiculum vitae
BOWO PRAMONO
Lahir: Tegal 27-01-1959
Lulus dr. Umum: 1985 - FK UGM,
dr. PKM di Bekasi Ja-Bar (s/d 92)
Lulus SpPD: 1997 - FK UGM
RSU Selong LoTim (s/d 2004)
Sub Endokrinologi Bag P.Dalam
RSDS/FK UGM (s/d sekarang)
Istri: dr. Astuti SpS
Anak: 2 putri

DEFINISI
Suatu kumpulan gejala yang timbul pada
seseorang akibat adanya peningkatan
kadar glukosa darah akibat kekurangan
insulin baik absolut maupun relatif

Algoritma Dx DM & GTG

Keluhan klinis DM
Keluhan khas (+)
GDP
Atau
GDS

Keluhan khas (-)

>126

<126

>126

110-125

>200

<200

>200

110-119

<110

Ulang GDP atau GDS

GDP
atau
GDS

>126

<126

>200

<200

TTGO
GD 2jam

>200
DIABETES MELITUS

140-199
TGT

GDPT

<140
NORMAL

Manajemen Pasien DM ada 4 komponen:

Kontrol Kadar Gula Darah (terapi)

Monitor Kadar Gula Darah
Edukasi tentang gaya hidup dengan DM
Prevensi dan deteksi komplikasi DM

Koordinasi kerja dalam tim DM

Indikasi pemberian OHO

Diabetes sesudah usia 40 tahun
Diabetes diderita kurang dari 5 tahun
Jika memakai insulin dosisnya <40
unit/hari
Diberikan pada penderita diabetes dengan
berat badan normal atau lebih

Sulfonilurea:
Aksi utama sulfonilurea menutup ATP-K+ Chanel
pada membran sel pankreas influks Ca+
pengeluaran insulin
Efek ekstrapankreatik melalui peningkatan jumlah
dan ikatan reseptor terhadap insulin
Efek hipoglikemik yang kuat, terutama generasi
kedua (glicazid, glipizid & glibenklamid)
terutama pada lansia
Diminum 30-15 sebelum makan

Karakteristik Sulfonilurea
Obat

Aksi (jam) Dosis (mg) Ekskresi

Tolbutamid
Klorpropamid
Glibenklamid
Gliklazid
Glipizid
Gliquidon
Glimepirid

6-8
24-72
18-30
10-15
12-14
18-24
24

500-3000
100-500
1,25-20
40-320
2,5-40
45-180
1-6

Ginjal
Ginjal
G50%, E50%
G70%, E30%
G80%, E20%
G5%, E95%
G40%, E60%

Efek samping:
Rash sering pada generasi pertama (tolbutamid &
khlorpropamid)
Dispepsia & mual
BB naik (efek anabolik karena peningkatan sirkulasi
insulin)
Hipoglikemia (terutama pada lansia, berat o.k.
khorpropamid & glibenklamid 10% angka
kematian)
Ikterik kolestatik (gangguan fungsi hati) & penekanan
sumsum tulang (jarang)
Hati-hati pada pasien IHD (menutup ATP-K+ channel
jantung prekondisi iskhemik).

Obat penyebab hipoglikemia pada

pasien dengan sulfonilurea
NSAID
Asam salisilat
Antibiotik/antifungal: - tetrasiklin
- sulfonamideta
- khloramfenikol
- quinolon
- miconazol
Kumarin
MAO inhibitor
Clofibrat
Disopyramid
Cimetidine
Beta bloker

BIGUANID

Penformin (1950) X asidosis laktat

Metformin banyak dipakai sampai kini
Meningkatkan sensitifitas insulin
Menekan produksi glukosa hati (GDP )
Meningkatkan insulin memasukkan glukosa
pada otot
Sedikit menurunkan GD PP o.k. insulin dalam
sirkulasi tidak meningkat
BB tidak & tidak hipoglikemia
Dosis 500-2000mg/hari (2-3X dosis)
Diminum kapan saja tidak berhubungan makan

Efek samping:
Terbanyak pada gastrointestinal
20% mual & diare (bila minum obat bersama
makan dan dimulai dengan dosis kecil efek
samping minimal)
Asidosis Laktat, sehingga tidak diberikan pada: Gagal jantung berat
- Gangguan fungsi ginjal
- Sirosis hati
- Gangguan gagal nafas
- Alkoholisme
Efek samping berkurang pada extended release
(XR).
Untuk meningkatkan efek metformin dapat
digabung dengan sulfonilurea

Alfa-glukosidase inhibitor
Akarbose, menghambat disakaridase di
usus
Menghambat absorbsi karbohidrat di
usus kadar glukosa di sistim portal
meningkat gradual
Menurunkan GD PP
Sangat baik pada DM tipe 2 baru Dx
pada disfungsi sel beta yang abnormal
mengeluarkan insulin PP
Diminum setelah suap pertama makan

Efek samping:
Sesuai aksinya malabsorsi karbohidrat
Sering flatus, kembung dan diare, dapat
dikurangi dengan dosis awal kecil
50mg/hari maintenance 50-100mg/hari
Banyak pasien yang tidak suka pada efek
samping gastrointestinal pemakaian
dibatasi

Thiazolidinedione
Agonis PPAR (gamma) beraksi pada jaringan
adiposa, hati & otot sebagai sensitisasi insulin
aksi insulin
Obat ini lebih sesuai untuk mengatasi resistensi
insulin dibandingkan sekresi insulin
Selain memperbaiki KGD, juga perbaiki profil lipid,
tek.darah & mikroalbuminuri
Generasi I (troglitazon), walau jarang timbul
gangguan hepar fatal, sehingga ditarik dari
penjualan di inggris & Amerika
Rosiglitazon & Pioglitazone berstruktur beda
yang memproteksi hepatotoksik, dikombinasi dg
Sulfonilurea & Metformin
Diminum kapan saja, tidak berhubungan makan

Menurunkan GDPP
Repaglinid mirip dengan nonsulfonilurea
molekul dari glibenklamid beraksi
permukaan sel beta merangsang
pelepasan insulin transien cocok untuk
GDPP tetapi GDN normal
Nateglinid suatu derivat d-fenilamin yang
tingkatkan stimulasi non-glukose
pelepasan insulin.

Sediaan kombinasi OHO

Glucovance (metformin + glibenkamid)
diminum bersama/sesudah makan
Avandamet (rosiglitazon + metformin)
diminum tidak tergantung jadwal makan
Avandaryl (rosiglitazon + glymepiride)
diminum sebelum makan

Hal-hal penting pada OHO

Dosis dimulai dari yang terendah dinaikkan
secara bertahap
Harus diketahui cara dan lama kerja OHO
Bila diberikan bersama obat lain harus dipikirkan
interaksi obat
Metformin jangan dikombinasikan dengan
gagal sekunder sulfonil urea
Acarbose dapat dipakai pada lansia karena tidak
membuat hipoglikemia

Insulin
Terbuat dari ekstrak pankreas babi atau sapi
Sekarang sudah dapat dibuat dari bakteri E.
coli yang ditanami gen insulin (human/
recombimant) banyak beredar di Indonesia
Jarang timbul hipersensitif (human)
Pankreas orang dewasa menghasilkan 40-50
unit/hari.
Kadar insulin waktu puasa 10 Unit/ml (0,4
ng/ml atau 69 pmol/L)

Indikasi terapi Insulin:

DM tipe 1
DM tipe 2 yang tidak terkontrol diet, olah raga,
OHO.
DM gestasional
Gangguan faal hati & ginjal yang berat.
Dengan infeksi akut (selulitis, gangren), TBC
berat, penyakit kritis (stroke/AMI)
Dengan KAD/HHS
Dengan fraktur atau pembedahan mayor
Kurus (BB rendah), terkait malnutrisi (DMTM)
Dengan penyakit Graves
Dengan tumor ganas
Dengan pemberian kortikosteroid

Klasifikasi Insulin
Kelas

Mulai efek Puncak Lama

Aksi pendek
Reguler insulin
Actrapid
Humulin R

15-30 mnt 2-4jam

6-8jam

60 mnt

1-8jam

14-15
jam

2-4jam

1-8jam

14-15
jam

Campuran (premixed)
Humulin 30/70
Mixtard 30/70
Aksi sedang
NPH
Humulin N
Monotard
Insulatard
Aksi panjang
Lantus

Tanpa Puncak 24 jam

Klasifikasi Insulin yang baru

Kelas

Mulai efek Puncak Lama

Aksi cepat (analog)

Lyspro (Humalog)
Aspart (Novo Rapid)
Apiora

5-15 mnt

2 jam

4-6jam

5-15mnt

2-4jam

12-14
jam

Campuran (premixed)
Humalog 25/75
Novomix 30/70

What are the reasons for the shortcomings of

insulin?
That has to dissolve in SC fluids and dissociate into monomers..
Dissociation
in

subcutaneous tissue

Subcutaneous
tissue
Mol/l

10-3

10-4

Diffusion

Capillary
membrane

Adapted from Brange J et al. Diabetes Care 1990;13:923

10-5

10-8

Cara Menyimpan Insulin

Harus disimpan dalam lemari es (suhu 2-8
derajat Celcius), vial yang sudah terbuka Eli Lilly
(6 bulan) & Novo-Nordisk (9 bln)
Insulin dalam kamar penyejuk (15-20o C) selama
1 bulan, bila suhu >30o C insulin hilang
kekuatannya
Penfil Reguler suhu kamar 30 hari
Penfil 70/30 atau NPH - suhu kamar 7 hari
Bila insulin dingin diputar-putar di telapak tangan
atau ditaruh dalam suhu kamar dahulu
Karena perbedaan suhu insulin jangan
diletakkan di mobil atau bagasi pesawat
Insulin beku atau menggumpal, berubah warna,
jernih jadi keruh jangan dipakai

Tehnik Penyuntikan Insulin

Tutup vial diusap dengan alkohol 70%, untuk
melarutkan tidak dikocok tetapi digulingkan
Setelah masuk pada alat suntik, periksa
gelembung udara, ketuk buang gelembung
Suntikan pada subkutan setelah desinfektan,
tegak lurus (pen), sudut 45 derajat bila dengan
spuit agar tidak kena muskuler
Bila insulin campuran sendiri (bukan premixed),
ambil dulu insulin reguler, kemudian insulin
menengah agar tidak tercemar yang keruh

Cara mengurangi rasa sakit

Saat menyuntik, insulin pada suhu kamar
Alat suntik tidak ada gelembung udara
Sebelum menyuntik, tunggu alkohol
mengering
Otot tidak dalam keadaan menegang
Tusukkan kulit dengan cepat
Alat suntik jangan berubah arah pada saat
menyuntik atau dicabut
Jangan gunakan jarum suntik yang tumpul

Tempat Penyuntikan
Ideal untuk insulin aksi pendek atau campuran pagi hari:
Perut dibawah pusar
Ideal untuk insulin aksi menengah, aksi panjang atau
campuran malam hari:
Lengan atas bagian luar
Glutea
Paha atas bagian luar & dalam
Sebaiknya berpindah tempat untuk
mencegah insulin lipodistrofi atau
jaringan sikatrik yang luas
Regio satu berpindah ke regio lain sekitar 2
minggu

LOKASI PENYUNTIKAN INSULIN

(berpindah tiap 2 minggu)
-

Absorpsi insulin dipengaruhi:

Persiapan insulin (premixed, aksi panjang,
aksi pendek dll)
Cara pemberian (s.c., i.m. atau i.v.)
Lokasi (regio, ada lipoatrofi/lipohipertrofi)
Temperatur
Olah raga/latihan
Pijat
Obat vasoaktif

Degradasi/ekskresi Insulin
Hati 60-80%
Ginjal 10-20%
Akumulasi jumlah insulin dapat terjadai
pada penurunan fungsi ekskresi hati dan
ginjal dosis dikurangi

Efek samping
Hipoglikemia
Hipokalemia
Reaksi alergi/urtikaria (jarang pada insulin
dengan kemurnian tinggi & Human insulin
Edema perifer karena retensi natrium

Dosis Insulin
Kebutuhan insulin 0,3 0,5 Unit/KgBB/Hari
Pertama kali diberikan dengan dosis yang kecil,
biasanya dimulai insulin aksi pendek 3X2n/hari
(n=angka ratusan KGD)
Dinaikkan 2-4 unit setiap sekitar 3 hari bila KGD
target belum tercapai
Dosis Insulin jangka menengah 75-80% jumlah
insulin jangka pendek perhari, dapat diberikan 2
dosis pagi dan malam (dosis malam<pagi
nocturnal cicardian)

Hipoglikemia
Keadan dimana KGD < 50mg/dL disertai
gejala neuroglikopenik atau autonomik
Dapat terjadi karena OHO (t.u.aksi jangka
panjang) ,Insulin,obat yang dapat
memperkuat aksi OHO atau Insulin, Olah
raga berlebihan, puasa atau tidak mau
makan, penurunan fungsi hati & ginjal,
insulinoma
Angka kematian 3-4%

Tanda/gejala Hipoglikemia
Spesifik:
Gemetar
Keringat dingin
Berdebar-debar
Penglihatan kabur, kunang-kunang atau
bahkan terasa terang sekali
Rasa lapar

Gejala/tanda Hipoglikemia
Tidak spesifik:
Sakit kepala
Kelemahan umum
Gangguan koordinasi
Sulit konsentrasi
(gejala ringan)
Kewaspadaan ini berkurang bila neuropati otonom
atau dalam terapi beta bloker
Bila berat penurunan kesadaran sampai
koma.

Tatalaksana Hipoglikemia
Pada kasus yang ringan pasien disuruh minum
air gula atau makan (siap permen di saku)
edukasi pasien penting sekali
Pada kasus berat diberikan 25 cc D40% pada
pasien sadar dan 50 cc D40% pada pasien tak
sadar dilanjutkan infus D10% dengan monitor
KGD tiap 20 menit sampai KGD target tercapai
monitor KGD tiap 3jam sampai 3x lama aksi
obat
Dapat diberikan glukagon atau kortikosteroid
(hormon kontra insulin)
Pada insulinoma reseksi pankreas

THANK YOU

Metformin HCl 500 mg, Extended-Release Tablets

Metformin HCl 500 mg

Perjalanan Bahan Aktif di dalam

Tubuh

ab
so
rp
si

dis
olu
si
(la
mb
at)
Tablet-Kapsul

Bahan aktif dlm

peredaran darah

disintegrasi
disolusi
Larutan bahan aktif
dlm saluran cerna
disintegrasi
usi
l
o
dis
)
pa t
e
c
(

distribusi

Bahan aktif
Di tmp kerja

Bahan aktif
Di jaringan lain

Partikel kasar

Efek terapi

Efek samping

metabolisme

Partikel halus

Ekskresi

Teknologi Sediaan Lepas Lambat

Menurunkan laju pelepasan

bahan aktif dari bentuk sediaan
farmasinya
Tidak mempengaruhi tetapan laju
absorpsi
Tidak mempengaruhi waktu
paruh biologis

Tujuan Teknologi Sediaan Lepas

Lambat
Memodifikasi profil farmakokinetik bahan
aktif
Profil efek farmakologis lebih baik
Frekuensi penggunaan obat
(kemanjuran & keamanan)
berkurang
Keuntungannya :
1. Mengurangi frekuensi pemberian obat sehingga
meningkatkan
kepatuhan penggunaan obat : meningkatkan keberhasilan
terapi
2. Menurunkan efek samping karena penurunan konsentrasi
tinggi sesaat setelah pemberian obat
3. Mengurangi fluktuasi kadar bahan aktif di dalam darah
sehingga efek farmakologis lebih stabil

oyd N et al. Oral extended-release products. 1999;22:88-90

Kadar bahan aktif di dalam darah

Profil Kadar Bahan Aktif dlm Darah

Setelah Pemberian Peroral
Lepas segera

Lepas lambat

Kadar toksik minimum

Kadar terapi minimum

Waktu

Studi Klinis
Metformin Reguler dan
Extended Release

Gastrointestinal tolerability Patients switched

from Immediate Release Metformin (regular) to
Metformin-XR
n=205

30

Metformin

P < 0,001

Metformin-XR

25
P < 0,01

20
15

-55%
-54%

10

Nyeri
Abdominal

Konstipasi

Flatulensi

Distensi
Abdominal

Dispepsia

Mual

Diare

5
Efek
samping
GI

Persentase Jlh. Pasien

35

Blonde et al, Curr Med Resr Opi 2004, 20(4);565-572

Gastrointestinal tolerability Starting New

treatment with XR vs Immediate-Release (regular)
metformin
n=65

Metformin

30

Metformin-XR

25
20
15

P < 0,05

-53%

P < 0,05

10

Nyeri
Abdominal

Konstipasi

Flatulensi

Distensi
Abdominal

Dispepsia

Mual

Diare

-77%

Efek
samping
GI

Persentase Jlh. Pasien

35

Blonde et al, Curr Med Resr Opi 2004, 20(4);565-572

Gastrointestinal tolerability Starting New

treatment with XR vs Immediate-Release (regular)
metformin

% Perubahan HbA1C
Dari basieline (Placebo)

n=217
0,30
+0,25%
0,20

0,10
+0,06%

24 minggu
Metformin-XR 1000 mg (once daily)

Metformin-IR 500mg b.i.d

Fujioka K et al, Clin Inves 2003, 25(2);515-529

Kesimpulan
Pemakaian Sediaan Extended-Release
dapat menekan efek samping metformin
Efek Klinis yang sebanding pada total
dosis yang sama hanya dengan dosis 1
kali sehari