ORAL BIOLOGY

Pengaruh Mutasi Gen MSX1 terhadap terjadinya

Celah Palatum
BLOK 5

DISUSUN OLEH
Nama

: Hasmila Devi

NIM

: 04031181320040

Dosen Pembimbing : drg. Shanty Chairani, M.si

PROGRAM STUDI KEDOKTERAN GIGI

FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SRIWIJAYA
2014

Abstract
Cleft palate is a congenital abnormality in the oral and maxillofacial region
are most common among newborns.Cleft palate is a condition in which the two
plates of the skull that form the hard palate (roof of the mouth) are not completely
joined. Cleft palate occurs in about one in 700 live births worldwide. Cleft palate
is influenced by many factors,the main factor is genetic factors such as mutations
in the genes MSX1. MSX1 gene (also known as HOX7,OFC5 and HYD1) is one
of the most important candidate-genes,which had been analyzed in relation with
nonsyndromic CL/CLP/CP. Deletion gene MSX1 lead to a hole in the roof of the
mouth (cleft palate) and or a split in the upper lip (cleft lip). MSX1 gene plays a
crucial role in the programming of craniofacial morphogenesis and in the
development of teeth and cranio-facial skeleton. It has also been proposed to
direct terminal cell differentiations.Purpose of this paper is to discuss about the
gene msx1, cleft palate, Mutation gene MSX1 in the cleft palate, and Interaction
gene MSX1 to other Gene.
Key words: Cleft Palate, Gene MSX1, Mutation

Pendahuluan
Kelainan tumbuh kembang dapat menimbulkan gangguan pertumbuan
eksternal dan internal tubuh manusia,mulai dari yang sederana (misal,cacat pada
mukosa mulut seperti median romboid glositis) sampai yang kompleks
(misal,sumbing palatum dan sindrom Treacher Collins). Keadaan patologis ini
dapat dipengaruhi oleh faktor ekstrinsik, misalnya lingkungan dan faktor intrinsik,
yaitu gen. Malformasi kongenital merupakan anomali perkembangan yang sudah
terjadi pada saat kelahiran. Beberapa diantaranya dapat diketahui pada saat dalam
kandungan, ada pula sesudahnya.

Sumbing bibir dan palatum merupakan kelainan kongenital yang sering

kali menyebabkan menurunnya fungsi bicara, pengunyahan, dan penelanan yang
sangat berat. Celah bibir dan celah palatum dipengaruhi oleh beberapa faktor
seperti lingkungan, demografi, geografi, ras, budaya, dan faktor-faktor lain seperti
obat-obatan, vitamin, konsumsi alcohol, diet, merokok, infeksi serta faktor genetik
misalnya mutasi gen. Sumbing bibir dan palatum ditemukan hampir 50% kasus.
Sumbing bibir saja 25% kasus, dapat terjadi pada 1/700-1000 kelahiran dengan
predileksi ras yang bervariasi. Ras Negroit memiliki tingkat prevalensi terendah
(1/2500), sementara ras Caucasoid (1/1000), dan India, Amerika Utara dan Asia
memiliki tingkat prevalensi tertinggi (1/500). Sumbing palatum lebih sedikit
dibandingkan sumbing bibir, insidennya antara 1/1500-3000 kelahiran. Sumbing
bibir dengan atau tanpa sumbing palatum lebih sering pada pria dan sumbing
palatum saja lebih sering pada wanita. Sumbing bibir dengan atau tanpa celah
palatum ada yang disertai sindrom dan ada yang nonsindrom. Nonsindrom
CL/CLP/CP ini sebagian besar disebabkan oleh mutasi pada beberapa gen seperti
TGF3,OFC1,TGF, MTHFR, muscle segment homeobox 1 gene (MSX1),
RARA, OFC2, OFC3, BMP4, FGFR1, FGFR2, FOXE1, IRF6, MAFB ,MSX2
(Msh homeobox 2), MSX3, PAX7, SOX9,dan TBX22. Diantara gen tersebut,
MSX1 merupakan gen yang kuat kaitannya dengan nonsyndromic celah bibir dan
celah palatum.
Gen MSX1 (juga dikenal sebagai HOX7, OFC5 dan HYD1) adalah salah
satu calon-gen yang paling penting,yang telah dianalisis dalam kaitannya dengan
nonsindrom CL/CLP/CP. Gen MSX1 (otot segmen homeobox 1) adalah anggota
keluarga MSX, yang mempunyai peran penting dalam morfogenesis kraniofasial
dalam perkembangan gigi dan kerangka kraniofasial.Secara khusus, gen ini sangat
penting untuk perkembangan normal dari gigi dan struktur lainnya di mulut.
Makalah ini akan membahas pengaruh mutasi gen MSX1 terhadap terjadinya
celah palatum.
Gen MSX1
Gen MSX1 (juga dikenal sebagai HOX7, OFC5 dan HYD1) adalah salah
satu calon-gen yang paling penting, yang telah dianalisis dalam kaitannya dengan

nonsindrom CL/CLP/CP. Gen MSX1 (otot segmen homeobox 1) adalah anggota

keluarga MSX, yang mempunyai peran penting dalam morfogenesis kraniofasial
dalam perkembangan gigi dan kerangka kraniofasial. Famili MSX1 dari vertebrata
gen HOX awalnya terisolasi pada dasar homologi dengan

gen msx (muscle

segment homeobox) Drosophila. Gen ini terletak pada kromosom manusia 4p16.
Lokasi molecular kromosom 4 adalah pada pasangan basa 4,861,391 sampai
4,865,662. Ini terdiri dari dua ekson dan satu intron. Ekson yang kedua mencakup
homedomain yang akan mengikat DNA dan protein yang terlibat dalam regulasi
transkripsi kunci proses perkembangan eukariotik, Gen MSX mengikat DNA
sebagai monomer atau sebagai homoand atau heterodimer dengan cara urutan
DNA tertentu. Gen MSX1 kemudian diperkuat dengan menggunakan polymerase
chain reaction ( PCR ) dengan volume rata-rata 15-20 l yang mengandung 10-20
ng DNA/l. Setiap produk PCR dipisahkan dengan menggunakan 1,5-2 % gel
agarosa elektroforesis yang mengandung etidiumbromida. Kemudian sebuah
transilluminator ultraviolet digunakan untuk melihat specific bands pada pasangan
basa dari produk PCR yang diserap. Gen ini diekspresikan dalam berbagai
jaringan vertebrata termasuk tengkorak, puncak saraf, placodes sensorik, tulang
dan gigi. Gen MSX1 mempunyai peranan penting dalam pembentukan
kraniofasial, khususnya perkembangan gigi (penentuan bidang gigi dan
morfogenesis gigi) yang berfungsi sebagai represor transkripsi yang memerlukan
antisense RNA regulasi.
Mutasi pada gen MSX1 kemungkinan mengurangi jumlah protein MSX1
fungsional dalam sel, yang mengganggu perkembangan awal struktur di dalam
mulut.

( Gen MSX1 terdiri dari 2 exon dan 1 intron )

Sumber : Journal Mutation Analysis of the MSX1 Gene Exons
and Intron in Patients with Nonsyndromic cleft lip and palate
Celah Palatum
Celah bibir dengan atau tanpa celah palatum dan celah palatum
(CL/CLP/CP) adalah salah satu kelainan yang paling umum di antara bayi yang
baru lahir. Celah palatum adalah suatu saluran abnormal yang melewati langitlangit mulut (palatum) dan menuju kesaluran udara di hidung. Celah bibir (Bibir
sumbing) adalah suatu ketidaksempurnaan pada penyambungan bibir bagian atas,
yang biasanya berlokasi tepat dibawah hidung. Celah dapat terjadi pada bibir,
langit-langit mulut (palatum), ataupun pada keduanya. Celah pada bibir
disebut labiochisis sedangkan celah pada langit-langit mulut disebut palatoschisis.
Cleft palate atau palatoschisis merupakan kelainan kongenital pada wajah dimana
atap/langitan dari mulut yaitu palatum tidak berkembang secara normal selama
masa kehamilan, mengakibatkan terbukanya (cleft) palatum yang tidak menyatu
sampai ke daerah cavitas nasalis, sehingga terdapat hubungan antara rongga
hidung dan mulut.
Pembentukan palatum primer dari procesus nasalis medialis, dan
pembentukan palatum sekunder dari procesus palatal sinistra & dekstra pada 8-12
minggu kehamilan. Embriogenesis dari palatum terbagi dalam dua fase yang
terpisah : pembentukan palatum primer yang diikuti pembentukan palatum
sekunder. Pertumbuhan palatum dimulai pada sekitar 35 hari usia kehamilan
disertai timbulnya pembentukan wajah. Pada pembentukan palatum primer,
penyatuan dari prosesus nasal medial (medial nasal process (MNP) ) dan prosesus
maksilaris (maxillary process (MxP) ) diikuti penyatuan prosesus nasal lateral
(lateral nasal process (LNP) ) dengan MNP. Kegagalan dalam penyatuan atau
gangguan dari proses penyatuan ini menyebabkan timbulnya celah (cleft) pada
palatum primer. Asal usul dari palatum sekunder diawali dengan selesainya
pembentukan palatum primer. Palatum sekunder timbul dari lempengan yang
tumbuh dari aspek medial MxP. Dua lempengan ini bertemu pada garis tengah dan

proses penyatuan dimulai ketika lempengan tersebut bergerak ke arah superior.

Gangguan pada penyatuan ini dapat menyebabkan celah pada palatum sekunder.

Sumber: Dixon.Michael J,Marazita.Mary L, Terri H. Beaty & Jeffrey C. Murray.

Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences. Nature
Reviews Genetics 12, 167-178 (March 2011) | doi:10.1038/nrg2933

Pengaruh Mutasi Gen MSX1 pada Celah Palatum

Mutasi gen MSX1 pada celah palatum merupakan mutasi gen pada
kromosom 4p16. Dalam mutasi ini terjadi perubahan urutan-urutan DNA, yang
mana atom-atom hidrogen dapat berpindah dari posisinya ke posisi lain pada
purin atau primidin karena antara timin (T) dan adenin (A) dan antara guanin ( G)
dan sitocin (C) dihubungkan oleh ikatan hidrogen yang lemah.
Mutasi gen MSX1 mengakibatkan terhambatnya fasial bagian distal dan
menyebabkan terjadinya cleft palate primer dan sekunder. Mutasi ini diteliti dari
percobaan yang memiliki fenotip abnormal. Mice homozigot menyebabkan
hilangnya fungsi mutasi pada enzim sintesis GABA glutamate dekarboksilase 1
(GAD67) menyebabkan celah palatum. Mutasi gen MSX1 diidentifikasi pada
keluarga dengan autosomal dominan agenesis dan pada kasus manusia 4p-sindrom
yang menyebabkan terjadinya celah. MSX1 merupakan gen yang dijumpai pada
sel-sel Cranial Neural Crest (CNC). Sel-sel CNC merupakan sel-sel pluripotent
yang berasal dari sisi lateral pada neural plate. Sel-sel ini bermigrasi
ventrolaterally ke frontonasal prominence dan branchial arches dan membentuk
kedua rahang dan tulang anterior pada manusia.
Pada beberapa kasus dengan mutasi MSX1 memiliki kombinasi
oligodontia dan celah bibir dan/atau celah palatum. Mutasi pada gen MSX1
kemungkinan mengurangi jumlah fungsional MSX1 protein dalam sel, yang
mengganggu perkembangan awal struktur di dalam mulut,seperti celah bibir dan
palatum. Para penulis memperkirakan bahwa mutasi gen MSX1 mendasari 2%
dari seluruh nonsyndromic celah bibir dan celah palatum. Ini berarti mutasi gen
MSX1 cukup berpengaruh terhadap terjadinya celah bibir dan celah palatum.
Interaksi Gen MSX1 terhadap Gen lainnya
Gen MSX1 juga dapat berinteraksi dengan gen lainnya dalam lingkup
pembentukan kraniofasial, khususnya perkembangan gigi (penentuan bidang gigi

dan morfogenesis gigi).Salah satunya yaitu berinteraksi dengan gen PAX9,tanpa

adanya MSX1 maupun PAX9 pertumbuhan gigi akan terhambat. Interaksi dari
mutasi kedua gen ini juga dapat menimbulkan kelainan pada rongga mulut salah
satunya agenesis.

Sumber: Journal Genetic interactions between Pax9 and Msx1 regulate lip
development and several stages of tooth morphogenesis.
Kesimpulan
Cleft palate atau palatoschisis merupakan kelainan kongenital pada wajah
yang disebabkan oleh faktor eksternal (lingkungan) dan internal (gen).Salah
satunya mutasi gen MSX1 yang terletak pada kromosom 4p16. Gen ini
diekspresikan dalam berbagai jaringan vertebrata termasuk tengkorak, puncak
saraf, placodes sensorik, tulang dan gigi. Gen MSX1 mempunyai peranan penting
dalam pembentukan kraniofasial, khususnya perkembangan gigi (penentuan
bidang gigi dan morfogenesis gigi). Apabila terjadi mutasi gen MSX1 akan terjadi
kelainan, dapat berupa cleft lip dan cleft palate.Interaksi mutasi gen MSX1
dengan gen lainnya juga dapat menyebabkan kelainan.
8

Daftar Pustaka
1. Lace Baiba, Vasijeva Inta, Dundure Indra, Barkane Biruta, Akota Ilze,
Krumina Astrida. Mutation analysis of the MSX1 gene exons and intron in
patients with nonsyndromic cleft lip and palate. Stomatologija, Baltic
Dental and Maxillofacial Journal.2006; 8:21-4.
2. Singh Varun P, Ramu Dinesh. Association of MSX1 799 G>T variant with
nonsyndromic Cleft Lip/Palate in South Indian adolescent patients.
International Journal of Paediatric Dentistry. 2012; 22: 228-31.
3. Sudiono, Janti. 2009. Gangguan Tumbuh Kembang Dentokranofasial.
Jakarta. EGC
4.

Amlie E. et. al., Expression and regulation of the Msx1 natural antisense
transcript during development. Nucleic Acids Res. 2005; 33(16): 520818

5. L. Saikrishna, L. Bhaskar, M. Rajasekhar. Molecular Genetics of

Nonsyndromic Clefts Revisited. International Journal of Genetic. Vol 3
(1). 2011: 23-7
6. Nakatomi M, Wang XP, Key D, Lund JJ, Turbe-Doan A, Kist R, Aw A,
Chen Y, Maas RL, Peters H.Dev Bio.Genetic interactions between Pax9
and Msx1 regulate lip development and several stages of tooth
morphogenesis. 2010 Apr 15;340(2):438-49.
7. Dixon.Michael J,Marazita.Mary L, Terri H. Beaty & Jeffrey C. Murray.
Cleft lip and palate: understanding genetic and environmental influences.
Nature Reviews Genetics 12, 167-178 (March 2011) doi:10.1038/nrg2933
8. Souza L.T, Kowalski T.W, Collares M.V.M, Felix T.M. MSX1 Gene and
Nonsyndromic Oral Clefts in a Southern Brazilian Population.Brazilian
.Journal of Medical and Biological Research. 2013. 46:555-8
9. Murray, Jeffrey C, and Schutte, Brian C.2004. Cleft palate:

players,

pathways, and pursuits. http://www.jci.org/articles/view/22154