BAB II

KEMATIAN PADA PENYAKIT EAGLE SYNDROME

DITINJAU DARI ILMU FORENSIK

2.1 Midazolam Dalam Ilmu Anestesi

2.1.1 Definisi
Midazolam pertama kali dibuat pada tahun 1976 oleh Fryer dan Walser. Midazolam
merupakan water soluble benzodiazepine yang terikat dalam albumin plasma. Akumulasi
terjadi pada hepar yang sakit oleh karena metabolismenya terjadi di hepar.
Midazolam memiliki nama dagang Versed ( US Brand name ), Hipnovel, dan
Dormicum. Midazolam adalah derivat benzodiazepine yang memiliki mas kerja sangat
pendek.

Systematic (IUPAC) name

8-chloro-6-(2-fluorophenyl)-1-methyl-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepine

2.1.2 Farmakologi
Midazolam merupakan benzodiazepine yang larut air dengan struktur cincin
imidazole yang stabil dalam larutan dan metabolisme yang cepat. Obat ini telah
menggantikan diazepam selama operasi dan memiliki potensi 2-3 kali lebih kuat. Selain itu
affinitas terhadap reseptor GABA 2 kali lebih kuat dibanding diazepam. Efek amnesia pada

obat ini lebih kuat diabanding efek sedasi sehingga pasien dapat terbangun namun tidak akan
ingat kejadian dan pembicaraan yang terjadi selama beberapa jam.
Larutan midazolam dibuat asam dengan pH < 4 agar cincin tidak terbuka dan tetap
larut dalam air. Ketika masuk ke dalam tubuh, akan terjadi perubahan pH sehingga cincin
akan menutup dan obat akan menjadi larut dalam lemak. Larutan midazolam dapat dicampur
dengan ringer laktat atau garam asam dari obat lain.

2.1.3 Farmakokinetik
Midazolam diserap cepat dari saluran cerna dan dengan cepat melalui sawar darah
otak. Namun waktu equilibriumnya lebih lambat dibanding propofol dan thiopental. Hanya
50% dari obat yang diserap yang akan masuk ke sirkulasi sistemik karena metabolisme porta
hepatik yang tinggi. Sebagian besar midazolam yang masuk plasma akan berikatan dengan
protein. Waktu durasi yang pendek dikarenakan kelarutan lemak yang tinggi mempercepat
distribusi dari otak ke jaringan yang tidak aktif begitu juga dengan klirens hepar yang cepat.
Waktu paruh midazolam adalah antara 1-4 jam, lebih pendek daripada waktu paruh
diazepam. Waktu paruh ini dapat meningkat pada pasien tua dan gangguan fungsi hati. Pada
pasien dengan obesitas, klirens midazolam akan lebih lambat karena obat banyak berikatan
dengan sel lemak. Akibat eliminasi yang cepat dari midazolam, maka efek pada CNS akan
lebih pendek dibanding diazepam.
Awitan aksi : IV 30 detik-1 menit; IM 15 menit; PO/rektal menit; intranasal < 10 menit;
intranasal < 5 menit
Efek Puncak : IV 3-5 menit; IM 15-30 menit; PO 30 menit; intranasal 10 menit; rektal 2030 menit
Lama aksi : IV/IM 15-80 menit; PO/rectal 2-6 jam

Interaksi/toksisitas : Efek depresi SSP dan sirkulasi dipotensiasi oleh alkohol, narkotik,
sedatif,anestesik volatil, menurunkan MAC untuk anestesik volatil; efeknya diantagonis oleh
flumazenil.
Metabolisme
Midazolam dimetabolisme dengan cepat oleh hepar dan enzim cytochrome P-450
usus halus menjadi metabolit yang aktif dan tidak

aktif. Metabolit utama yaitu 1-

hidroksimidazolam yang memiliki separuh efek obat induk. Metabolit ini dengan cepat
dikonjugasi dengan asam glukoronat menjadi 1-hidroksimidazolam glukoronat yang
dieskresikan melalui ginjal. Metabolit lainnya yaitu 4-hidroksimidazolam tidak terdapat
dalam plasma pada pemberian IV.
Metabolisme midazolam akan diperlambat oleh obat-obatan penghambat enzim
sitokrom P-450 seperti simetidin, eritromisin, calsium channel blocker, obat anti
jamur.Kecepatan klirens hepatic midazolam lima kali lebih besar daripada lorazepam dan
sepuluh kali lebih besar daripada diazepam.
2.1.4 Indikasi
* Intramuskular atau intravena untuk sedasi pra operasi / anxiolysis / amnesia;
* Intravena sebagai agen untuk sedasi / anxiolysis / amnesia sebelum atau selama prosedur
diagnostik, terapeutik atau endoskopi, seperti bronkoskopi, gastroskopi, cystoscopy,
angiografi koroner dan kateterisasi jantung, onkologi prosedur, prosedur radiologis, jahitan
dari luka dan prosedur lainnya baik sendiri atau dikombinasikan dengan depresan SSP lain;
* Intravena untuk induksi anestesi umum, sebelum pemberian agen anestesi lain. Dengan
penggunaan narkotik premedikasi, induksi anestesi dapat dicapai dalam rentang dosis yang
relatif sempit dan dalam waktu singkat. Midazolam intravena juga dapat digunakan sebagai
komponen suplementasi intravena nitrous oxide dan oksigen (anestesi seimbang);

* Infus intravena terus menerus untuk sedasi pasien intubasi dan ventilasi mekanik sebagai
komponen

anestesi

atau

selama

perawatan

dalam

pengaturan

perawatan

kritis.

2.1.5 Kontraindikasi
1. Midazolam merupakan kontraindikasi pada pasien dengan hipersensitivitas dikenal untuk
obat. Benzodiazepines kontraindikasi pada pasien dengan glaukoma sudut sempit akut.
Benzodiazepine dapat digunakan pada pasien dengan glaukoma sudut terbuka-hanya jika
mereka menerima terapi yang sesuai. Pengukuran tekanan intraokular pada pasien tanpa
2.
3.
4.
5.
6.

penyakit mata menunjukkan induksi berikut moderat menurunkan dengan midazolam.

Kehamilan
Hipersensitif
Syok
Hipotensi
Pemakai narkoba

2.1.6 Penggunaan Klinik

Midazolam sering digunakan sebagai premedikasi pada pasien pediatrik sebagai
sedasi dan induksi anestesia. Midazolam juga memiliki efek antikonvulsan sehingga dapat
digunakan untuk mengatasi kejang grand mal.
a) Premedikasi
Sebagai premedikasi midazolam 0,25 mg/kg diberikan secara oral berupa sirup (2
mg/ml) kepada anak-anak untuk memberiksan efek sedasi dan anxiolisis dengan efek
pernapasan yang sangat minimal. Pemberian 0,5 mg/kg IV 10 menit sebelum operasi
dipercaya akan memberikan keadaan amnesia retrograd yang cukup.
b) Sedasi intravena
Midazolam dosis 1-2,5 mg IV (onset 30-60 detik, waktu puncak 3-5 menit, durasi 1580 menit) efektif sebagai sedasi selama regional anestesi. Dibanding dengan diazepam,

midazolam memiliki onset yang lebih cepat, amnesia yang lebih baik dan sedasi post operasi
yang lebih rendah namun waktu pulih sempurna tetap sama. Efek samping yang ditakutkan
dari midazolam adalah adanya depresi napas apalagi bila diberikan bersama obat penekan
CNS lainnya.
c) Induksi anestesi
Induksi anestesi dapat diberikan midazolam 0,1-0,2 mg/kg IV selama 30-60 detik.
Walaupun thiopental memberikan waktu induksi lebih cepat 50-100% dibanding midazolam.
Dosis yang digunakan akan semakin kecil apabila sebelumnya diberikan obat penekan CNS
lain seperti golongan opioid. Pasien tua juga membutuhkan lebih sedikit dosis dibanding
pasien muda.
d) Rumatan anestesi
Midazolam dapat diberikan sebagai tambahan opioid, propofol dan anestesi inhalasi
selama rumatan anestesi. Pemberian midazolam dapat menurunkan dosis anestesi inhalasi
yang dibutuhkan. Sadar dari post operasi dengan induksi midazolam akan lebih lama 1-2,5
kali dibanding penggunaan thiopental sebagai induksi.
e) Sedasi post operasi
Pemberian jangka panjang midazolam secara intravena (dosis awal 0,5-4 mg IV dan
dosis rumatan 1-7 mg/jam IV) akan mengakibatkan klirens midazolam dari sirkulasi sistemik
lebih bergantung pada metabolisme hepatik. Efek farmakologis dari metabolit akan
terakumulasi dan berlangsung lebih lama setelah pemberian intravena dihentikan sehingga
waktu bangun pasien menjadi lebih lama. Penggunaan opioid dapat mengurangi dosis
midazolam yang dibutuhkan sehingga waktu pulih lebih cepat. Waktu pulih akan lebih lama
pada pasien tua, obese dan gangguan fungsi hati berat.
f) Gerakan pita suara paradoks

Gerakan pita suara paradoks adalah penyebab nonorganik obstruksi saluran napas atas
dan stridor sebagai manifestasi post operasi. Midazolam 0,5-1 mg IV mungkin efektif untuk
mengatasinya.

2.1.7 Efek Samping

Midazolam tidak harus digunakan tanpa individualisasi dosis terutama bila digunakan
dengan obat lain yang mampu menghasilkan depresi sistem saraf pusat. Sebelum midazolam
intravena dalam dosis apapun, segera ketersediaan oksigen, obat pernafasan, usia dan ukuran
peralatan yang sesuai untuk tas / katup / mask ventilasi dan intubasi, dan personel yang
terampil untuk pemeliharaan jalan napas paten dan dukungan ventilasi harus dijamin. Pasien
harus terus dipantau dengan beberapa alat deteksi untuk tanda-tanda awal hipoventilasi,
obstruksi jalan napas, atau apnea, yaitu, oksimetri pulsa. Hipoventilasi, obstruksi jalan napas,
dan apnea dapat menyebabkan hipoksia dan / atau serangan jantung kecuali tindakan
pencegahan yang efektif segera diambil. Ketersediaan segera agen pembalikan tertentu
(flumazenil) sangat dianjurkan.
Tanda-tanda vital harus terus dipantau selama periode pemulihan. Karena midazolam
intravena menekan respirasi dan karena agonis opioid dan obat penenang lainnya dapat
menambah depresi ini, midazolam harus diberikan sebagai agen induksi hanya oleh orang
yang terlatih dalam anestesi umum dan harus digunakan untuk sedasi / anxiolysis / amnesia
hanya di hadapan tenaga terampil dalam deteksi dini hipoventilasi, mempertahankan jalan
napas paten dan mendukung ventilasi. Ketika digunakan untuk sedasi / anxiolysis / amnesia,
midazolam harus selalu dititrasi perlahan-lahan pada pasien dewasa atau anak. peristiwa
hemodinamik samping telah dilaporkan pada pasien pediatrik dengan ketidakstabilan
kardiovaskular; pemberian intravena cepat juga harus dihindari pada populasi .Pasien Pediatri
untuk informasi lengkap.

Reaksi seperti agitasi, gerakan tak terkendali (termasuk tonik / gerakan klonik dan
tremor otot), hiperaktif, dan combativeness telah dilaporkan di kedua dewasa dan pasien
anak. Reaksi-reaksi ini mungkin karena dosis yang tidak memadai atau berlebihan atau
administrasi yang tidak benar dari midazolam, namun, pertimbangan harus diberikan untuk
kemungkinan hipoksia otak atau reaksi paradoksal benar. Jika reaksi tersebut terjadi, respon
terhadap setiap dosis midazolam dan semua obat-obatan lainnya, termasuk obat bius lokal,
harus dievaluasi sebelum melanjutkan. Pembalikan tanggapan tersebut dengan flumazenil
telah dilaporkan pada pasien anak.
Penggunaan bersamaan dari barbiturat, alkohol atau depresan sistem saraf pusat dapat
meningkatkan risiko hipoventilasi, obstruksi saluran napas, desaturation, atau apnea dan
dapat menyebabkan mendalam dan / atau efek obat yang berkepanjangan. Narkotika
premedikasi juga menekan respon ventilasi terhadap rangsangan karbon dioksida.
Pada anak-anak memerlukan dosis yang lebih rendah, maupun tidak obat penenang
seiring telah diberikan. Dewasa atau pasien anak dengan PPOK yang luar biasa sensitif
terhadap efek depresan pernafasan midazolam. Pediatrik dan dewasa pasien yang menjalani
prosedur yang melibatkan saluran udara bagian atas seperti endoskopi atas atau perawatan
gigi, sangat rentan terhadap episode desaturation dan hipoventilasi karena obstruksi jalan
napas parsial. Dewasa dan pasien pediatrik dengan gagal ginjal kronis dan pasien dengan
gagal jantung kongestif menghilangkan midazolam lebih lambat. Karena pasien lanjut usia
sering memiliki fungsi efisien dari satu atau lebih sistem organ dan karena kebutuhan dosis
telah terbukti menurunkan dengan usia, mengurangi dosis awal dianjurkan midazolam, dan
kemungkinan efek mendalam dan / atau berkepanjangan harus dipertimbangkan.
Keputusan untuk ketika pasien yang telah menerima midazolam suntik, terutama
secara rawat jalan, sekali lagi mungkin terlibat dalam kegiatan yang memerlukan
kewaspadaan mental selesai, mengoperasikan mesin berbahaya atau mengendarai kendaraan

bermotor harus individual. tes Bruto pemulihan dari efek dari midazolam

tidak dapat

diandalkan untuk memprediksi waktu reaksi di bawah tekanan. Disarankan bahwa tidak ada
pasien yang berbahaya mengoperasikan mesin atau kendaraan bermotor sampai efek obat,
seperti mengantuk, telah surut atau sampai satu hari penuh setelah anestesi dan operasi, mana
yang lebih lama. .
Cepat injeksi harus dihindari pada populasi neonatal. Midazolam cepat diberikan
sebagai injeksi intravena (kurang dari 2 menit) telah dikaitkan dengan hipotensi berat pada
neonatus, terutama jika pasien juga telah menerima fentanil. Demikian juga, hipotensi parah
telah diamati pada neonatus menerima infus kontinu midazolam yang kemudian menerima
suntikan intravena cepat fentanil. Kejang telah dilaporkan di beberapa neonatus setelah
pemberian intravena cepat.
Efek pada Sistem Organ
Midazolam menurunkan kebutuhan metabolik oksigen otak dan aliran darah ke otak
seperti barbiturat dan propofol. Namun terdapat batasan besarnya penurunan kebutuhan
metabolik oksigen otak dengan penambahan dosis midazolam. Midazolam juga memiliki
efek yang kuat sebagai antikonvulsan untuk menangani status epilepticus.
a) Pernapasan
Penurunan pernapasan dengan midazolam sebesar 0,15 mg/kg IV setara dengan
diazepam 0,3 mg/kg IV. Pasien dengan penyakit paru obstruktif kronis memiliki resiko lebih
besar terjadinya depresi pernapasan walaupun pada orang normal depresi pernapasan tidak
terjadi sama sekali.

Pemberian dosis besar (>0,15 mg/kg) dalam waktu cepat akan

menyebabkan apneu sementara terutama bila diberikan bersamaan dengan opioid.

Benzodiazepine juga menekan refleks menelan dan penuruna aktivitas saluran napas bagian
atas.
b) Sistem kardiovaskuler

Midazolam 0,2 mg/kg IV sebagai induksi anestesi akan menurunkan tekanan darah
dan meningkatkan denyut jantung lebih besar daripada diazepam 0,5 mg/kg IV dan setara
dengan thiopental 3-4 mg/kg IV. Penurunan tekanan darah disebabkan oleh penurunan
resistensi perifer dan bukan karena gangguan cardiac output. Efek midazolam pada tekanan
darah secara langsung berhubungan dengan konsentrasi plasma benzodiazepine.

2.1.8 Interaksi Obat

Pengaruh obat penenang midazolam intravena dititikberatkan oleh setiap obat
diberikan bersamaan, yang menekan sistem saraf pusat, terutama narkotika (misalnya,
morfin, meperidin dan fentanil) serta secobarbital dan droperidol. Akibatnya, midazolam
dosis harus disesuaikan sesuai dengan jenis dan jumlah obat yang diberikan bersamaan dan
respon klinis yang diinginkan.

Perhatian disarankan ketika midazolam diberikan bersamaan dengan obat yang

diketahui menghambat sistem enzim P450 3A4 seperti cimetidine (tidak ranitidin),
eritromisin, diltiazem, verapamil, ketokonazol dan itraconazole. Interaksi obat dapat
menyebabkan sedasi berkepanjangan akibat penurunan clearance plasma midazolam.
Pengaruh dosis tunggal oral simetidin 800 mg dan 300 mg ranitidine pada konsentrasi
kondisi mapan midazolam diuji dalam sebuah studi crossover acak (n = 8). Cimetidine
meningkatkan konsentrasi midazolam berarti kondisi mapan 57-71 ng / mL. Ranitidine
meningkatkan konsentrasi steady-state berarti 62 ng / mL. Tidak ada perubahan dalam waktu
reaksi pilihan atau indeks sedasi terdeteksi setelah dosis dengan antagonis reseptor H2.
Dalam studi terkontrol plasebo, eritromisin diberikan sebagai dosis 500 mg, tid, untuk
1 minggu (n = 6), mengurangi clearance midazolam setelah tunggal 0,5 mg / kg dosis IV.
Waktu paruh sekitar dua kali lipat.

Pengaruh diltiazem (60 mg tid) dan verapamil (80 mg tid) pada farmakokinetik dan
farmakodinamik midazolam diselidiki dengan cara tiga-cross-over studi (n = 9). Setengahhidup midazolam meningkat dari 5 hingga 7 jam ketika midazolam diambil dalam
hubungannya dengan verapamil atau diltiazem. Tidak ada interaksi diamati pada subyek sehat
antara midazolam dan nifedipin.
Penurunan moderat dalam persyaratan dosis induksi thiopental (sekitar 15%) telah
mencatat berikut menggunakan midazolam intramuskular untuk premedikasi pada orang
dewasa.
Meskipun kemungkinan efek interaktif kecil belum sepenuhnya diteliti, midazolam
dan pankuronium telah digunakan bersama-sama pada pasien tanpa mencatat klinis
perubahan signifikan dalam dosis, onset atau lamanya pada orang dewasa. Midazolam tidak
melindungi terhadap perubahan peredaran darah karakteristik dicatat setelah pemberian
succinylcholine atau pankuronium dan tidak melindungi terhadap tekanan intrakranial
meningkat mencatat setelah pemberian succinylcholine. Midazolam tidak menyebabkan
perubahan klinis signifikan dalam dosis, onset atau lama intubasi dosis tunggal
succinylcholine, tidak ada penelitian serupa telah dilakukan pada pasien anak-anak tetapi
tidak ada alasan ilmiah untuk mengharapkan bahwa pasien anak-anak akan merespon secara
berbeda daripada orang dewasa.
Tidak merugikan interaksi yang signifikan dengan premedications umum digunakan
atau obat yang dipakai selama anestesi dan pembedahan (termasuk atropin, skopolamin,
glycopyrrolate, diazepam, hydroxyzine, d-tubocurarine, succinylcholine dan relaksan otot
nondepolarizing) atau bius lokal topikal (termasuk lidokain, HCl dyclonine dan benzokain )
telah diamati pada orang dewasa atau pasien anak. Pada neonatus, bagaimanapun, hipotensi
berat telah dilaporkan dengan administrasi seiring fentanil. Efek ini telah diamati pada

neonatus pada infus midazolam yang menerima suntikan cepat fentanil dan pada pasien infus
fentanil yang telah menerima suntikan cepat midazolam.

Perhatian disarankan ketika midazolam diberikan untuk pasien yang menerima

eritromisin karena hal ini dapat mengakibatkan penurunan clearance plasma
OVERDOSIS

Somnolen
Mental confusion
Hipotensi
Koma

Dosis maximal : 825 mg/kg BB

Overdosis midazolam memerlukan penanganan yang cepat dan harus diperhatikan oleh tim
medis. Antidotum yang tepat ( atau golongan benzodiazepine yang lain) adalah flumazenil.

2.2 Ketamin Dalam Ilmu Anestesi

2.2.1 Definisi
Ketamin adalah derivat phencyclidine, dengan rumus kimia 2-O-chlorophenyl-2metyl amino cyclohexanon HCL. Merupakan kristal putih yang larut dalam air dan memiliki
pH 3,5-5,5, mula-mula disintese oleh Steven pada tahun 1965 untuk anestesi, sedangkan
pencyclidin sendiri tidak dipakai lagi karena menimbulkan insidens halusinasi yang tinggi.1
Molekul ketamin mengandung inti chiral yang meghasilkan 2 isomer optis, yaitu
Isomer S (+) dan R (-). Isomer S (+) menghasilkan anestestik yang lebih poten dan analgesia
yang lebih baik (pada percobaan secara in vivo ditunjukkan bahwa isomer S (+) ketamin 2
3 kali lebih poten dari pada isomer R (-) ketamin dalam analgesia), kesadaran lebih cepat dan
lebih rendahnya insiden reaksi terbangun dibandingkan dengan isomer R(-).Kedua isometri

ketamin mampu menghambat pengambilan kembali katekolamin ke saraf simpatik

postganglion (suatu efek seperti kokain).1,2

R-Ketamin

Ball and stick model of R-Ketamine

S-Ketamin

Ball and stick model of S-Ketamine

Ketamin adalah larutan yang tidak berwarna, stabil pada suhu kamar dan relatif aman
(batas keamanan lebar). Ketamin mempunyai sifat analgesik, anestetik dan kataleptik dengan
kerja singkat.1
Ketamin disintesis dari 2-klorobenzonitril, yang bereaksi dengan reagen Grignard
siklopentilmagnesium bromide menghasilkan 1-(2-klorobenzoil) siklopentane. Selanjutnya
terjadi brominasi menggunakan bromin yang bereaksi dengan larutan metilamin membentuk
derivat methylimino.1

2.2.2

Mekanisme Kerja
Ketamin adalah suatu analgesik kuat pada konsentrasi plasma subanestetik, dan efek

anestetik dan analgesia mungkin diperantarai oleh mekanisme yang berbeda. Yang secara
rinci, analgesia mungkin dalam kaitan dengan suatu interaksi antara ketamin dan opioid
reseptor di dalam sistem saraf pusat. Ketamin dan campuran seperti phencyclidin telah
memperlihatkan blok nonkompetitif eksitasi asam glutamat pada reseptor N-metil-Daspartat.2,3

Ketamin dilaporkan berinteraksi dengan mu (), delta () dan kappa () reseptor dari
opioid. Interaksi dengan opioid reseptor ini pada berbagai studi NH O menduga bahwa
ketamin sebagai antagonis pada reseptor dan agonis pada k reseptor. N-methyl-D-aspartate
adalah suatu asam amino yang bekerja sebagai reseptor dan merupakan subgrup dari opioid
reseptor. Ketamin bekerja sebagai suatu antagonist reseptor untuk memblok spinal
nociceptive refleks. Toleransi silang antara ketamin dan opioids suatu reseptor umum untuk
induksi analgesia ketamin. Suatu opioid reseptor teori akan lebih lanjut didukung oleh
pembalikan efek ketamin dengan naloxone. Sampai saat ini, pembahasan efek naloxone atau
respon ketamin belum selesai. Dalam klinik dilaporkan ketamin tidak hanya digunakan dalam
general anestesi tetapi juga regional anestesi. Neuronal system mungkin melibatkan kerja
antinosiseptif dari ketamin, blokade norepinefrin dan serotonin reseptor merupakan kerja
ketamin sebagai analgesia.3
2.2.3

Farmakodinamik
Pada sistem saraf pusat ketamin menimbulkan anestesi disosiasi, disini setiap

rangsang yang diterima akan diinterpretasikan berbeda. Hal ini oleh karena ketamin
menimbulkan gangguan fungsi dan gangguan elektrofisiologi, antara thalamokortikal dan
sistem limbik. Dalam hal ni pasien mengalami katalepsi, mendapat analgesi yang kuat dan
amnesia, tetapi hanya mengalami sedasi yang ringan. Pasien dapat mengalami halusinasi dan
mimpi buruk, kejadian ini lebih sering terjadi pada wanita dan orang dewasa. Kadang
kadang pasien mengalami diplopia atau gangguan penglihatan lainnya, yang bertahan sampai
beberapa saat, setelah pemulihan kesadaran.2
Ketamin meningkatkan aliran darah ke otak, konsumsi oksigen otak dan tekanan
intrakranial, karena itu berbahaya memberikan ketamin pada penderita dengan tekanan
intrakranial yang tinggi. Ketamin juga meningkatkan terjadinya kejang pada pasien-pasien
epilepsi.2

Setelah mendapatkan dosis anestesi secara intravena, 10-60 detik kemudian, penderita
menjadi tidak sadar. Reflek bulu mata, korneal, dan laringeal agak terdepresi. Tonus otot
meningkat, sering terjadi gerakan otot involunter dan kadang-kadang bersuara, meskipun
pasien mengalami amnesia.2
Pada sitem kardiovaskuler, ketamin meningkatkan tekanan darah, laju curah jantung,
dan curah jantung. Ketamin dapat menyebabkan peningkatan tekanan darah sistolik dan
diastolik yang ringan. Efek terhadap kardiovaskuler adalah peningkatan tekanan darah arteri
paru dan sistemik, laju

jantung dan kebutuhan oksigen jantung. Ketamin dapat pula

meningkatkan isi semenit jantung pada menit ke 5 15 sejak induksi. Cardiac index (CI)
akan meningkat dari 3,1 liter/menit/m2 menjadi 3,5 liter/menit/m2. Peningkatan maksimal
terjadi 2-4 menit sesudah pemberian intravena, kemudian dengan perlahan-lahan antara 10-20
menit akan kembali normal. Peningkatan kardiovaskuler ini diduga akibat eksitasi pusat
simpatis. Di dalam plasma, terjadi peningkatan kadar epinefrin dan norepinefrin, 2 menit
sesudah penyuntikan intravena dan kemballi normal 15 menit kemudian. Dengan adanya efek
stimulasi kardiovaskuler, maka ketamin dipakai untuk induksi pasien syok.2
Pada sistem respirasi, ketamin hanya sedikit mengurangi respiratory rate. Kadang
kadang menyebabkan apnoe pada penyuntikan IV cepat, atau pada pasien yang mendapatkan
narkotik. Sedang emberian dosis kecil diazepam (0,2 mg/kgBB) hanya menimbulkan sedikit
pengaruh pada pernapasan, tetapi dengan dosis tingggi akan menimbulkan depresi napas.2
Reflek reflek dan tonus otot jala napas atas, biasanya masih aktif. Sekresi kelenjar tracheo
bronkia; dan saliva meningkat, efek ini bisa dihambat dengan obat-obat antisekresi. Ketamin
mempunyai sifat melebarkan bronkus dan dapat menjadi antagonis bronkokonstriktor akibat
histamin. Karena itu ketamin dipakai untuk penderita asma bronkiale. Ketamin dapat
menembus barrier placenta dan meningkatkan tonus otot janin, tetapi tidak menurunkan

tonus uterus. Pengaruh pada bayi yang dilahirkan oleh ibu yang mendapat ketamin untuk
analgesi persalinan tergantung dosisnya.2
Ketamin tidak menaikkan kadar histamin plasma, karena itu jarang menimbulkan
hipersensitif. Pada mata ketamin meningkatkan tekanan intraoculi sebentar, menyebabkan
gerakan bola mata dan nistagmus.2

2.2.4

Farmakokinetik

Farmakokinetik ketamin menyerupai tiopental dalam onset yang cepat, durasi yang singkat,
dan daya larut tinggi dalam lemak. Ketamin mempunyai suatu pKa 7,5 pada pH fisiologis.
Konsentrasi plasma puncak ketamin terjadi dalam 1 menit pada pemberian IV dan dalam 5
menit pada suntikan IM.4
Ketamin tidaklah harus signifikan menempel ke protein plasma dan meninggalkan darah
dengan cepat dan didistribusikan ke dalam jaringan. Pada awalnya, ketamin didistribusikan
ke jaringan yang perfusinya tinggi seperti otak, di mana puncak konsentrasi mungkin empat
sampai lima kali di dalam plasma.4
Daya larut ketamin dalam lemak (5 10 kali dari tiopental) memastikan perpindahan yang
cepat dalam sawar darah otak. Lagipula, induksi ketamin dapat meningkatkan tekanan darah
cerebral bisa memudahkan penyerapan obat dan dengan demikian meningkatkan kecepatan
tercapainya konsentrasi yang tinggi dalam otak. Sesudah itu, ketamin didistribusikan lagi dari
otak dan jaringan lain yang perfusinya tinggi ke lebih sedikit jaringan yang perfusinya baik.
Waktu paruh ketamin adalah 1 2 jam.44
Metabolisme ketamin secara ekstensif oleh microsomal enzim hepatic. Suatu jalur
metabolisme yang penting adalah demethylation ketamin oleh sitokrom P 450 menjadi nor
ketamin. Norketamin adalah hydroxylated dan kemudian menghubungkan ke glucuronide
metabolit yang non-aktif dan dapat larut dalam air. Zat ini kemudian mengalami hidroksilasi.

Semua hasil metabolisme ini kemudian mengalami konjugasi dan diekskresi melalui urin dan
feces. Halotan atau diazepam memperlambat metabolisme dari ketamin dan memperpanjang
efek obat tersebut.1,4
Ketamin tersimpan dalam jaringan dimana dapat berperan pada efek kumulatif obat dengan
pengulangan atau pemakaian yang kontinu.

2.2.5

Efek Samping

Jangka pendek
Hingga 40% dari pasien mungkin mengalami efek samping, yaitu :

Delirium

Sakit kepala

Diplopia

Penglihatan kabur

Nistagmus

Hipertensi

Takikardi

Hipersalivasi

Mual dan muntah

Eritema

Nyeri pada tempat injeksi

Fenomena psycotomimetik

Euforia

Afasia

Vivid dreams

Mimpi buruk

Gangguan atensi, memori

Ilusi

Halusinasi

Emergency Delirium
Dapat terjadi pada periode pasca anestesi ketamin, mengenai visual,
pendengaran, prprioeptif, ilusi, bingung yang dapat berkembang menjadi delirium.
Mimpi buruk dan halusinasi dapat terjadi 24 jam sesudah anestesi ketamin dan
biasanya akan hilang dalam beberapa jam.2
Angka kejadian emergency delirium, berkisar antara 5-30%. Faktor yang
diduga dapat meningkatkan angka kejadian mimpi buruk dan halusinasi antara
lain wanita usia dari 16 tahun, dosis ketamin lebih dari 2 mg/kgBB dan
mempunyai riwayat sering mimpi buruk. Emergency delirium dapat dikurangi
dengan memberikan obat golongan benzodiazepin. Atropin dan droperidol
meningkatkan terjadinya emergency delirium.2
Jangka Panjang
Penggunaan ketamin dapat menyebabkan gangguan kognitif, termasuk masalah
memori.5
Skala besar pertama, studi longitudinal pengguna ketamin menemukan bahwa
pengguna sering ketamin (setidaknya 4 hari / minggu, rata-rata 20 hari / bulan)
mengalami peningkatan depresi dan gangguan memori dengan beberapa cara,
termasuk lisan memori, jangka pendek dan memori visual . Namun, jarang (1-4
hari / bulan, rata-rata 3,25 hari / bulan) pengguna ketamin dan pengguna ketamin
mantan tidak ditemukan berbeda dari kontrol dalam memori, perhatian dan
kesejahteraan psikologis tes. Hal ini menunjukkan penggunaan jarang ketamin
tidak menyebabkan defisit kognitif, dan bahwa setiap defisit yang mungkin terjadi
mungkin reversibel bila penggunaan ketamin dihentikan.5

Konsentrasi paparan jangka pendek dari budaya neuron GABAergic untuk

ketamin pada konsentrasi tinggi menyebabkan kerugian yang signifikan dari sel
dibedakan dalam satu studi, dan non-sel-kematian-inducing ketamin (10 mg / ml)
masih dapat memulai jangka panjang perubahan dari punjung dendritik dalam
neuron dibedakan. Penelitian yang sama juga menunjukkan kronis (> 24 jam)
pemberian ketamin pada konsentrasi serendah 0,01 mg / ml dapat mengganggu
pemeliharaan arsitektur dendritik. Hasil ini meningkatkan kemungkinan bahwa
paparan kronis rendah, konsentrasi subanesthetic ketamin, sementara tidak
mempengaruhi kelangsungan hidup sel, masih bisa merusak morfologi neuronal
dan dengan demikian dapat mengakibatkan disfungsi dari jaringan saraf.5
Efek terhadap Saluran Kemih
Menurut sebuah tinjauan sistematik baru-baru ini, 110 laporan
didokumentasikan dari iritasi gejala saluran kemih dari ketergantungan ketamin
ada. gejala saluran kemih telah secara kolektif disebut sebagai "ketamin-induced
colitis cystitis" atau "ketamin-induced vesicopathy", dan termasuk urgent
inkontinensia, penurunan kepatuhan kandung kemih, penurunan volume kandung
kemih, detrusor overactivity, dan hematuria yang menyakitkan (darah dalam urin).
Hidronefrosis Bilateral dan nekrosis papiler ginjal juga telah dilaporkan dalam
beberapa kasus. Patogenesis nekrosis papiler diduga akibat infiltrasi inflamasi
mononuklear di papilla ginjal akibat ketergantungan ketamin.5
Waktu timbulnya gejala saluran kemih bawah bervariasi, sebagian pada
tingkat keparahan dan kronisitas penggunaan ketamin, namun tidak jelas apakah

tingkat keparahan dan kronisitas penggunaan ketamin sesuai linear dengan

penyajian gejala ini.5
Pengelolaan gejala ini terutama melibatkan penghentian ketamin, yang
kepatuhan rendah. Pengobatan lain telah digunakan, termasuk antibiotik, OAINS,
steroid, antikolinergik, dan cystodistension.

Kedua berangsur-angsur asam

hyaluronic dan gabungan polysulphate pentosan dan penghentian ketamin telah

terbukti memberikan bantuan pada beberapa pasien, tetapi dalam kasus terakhir,
itu adalah jelas apakah bantuan akibat penghentian ketamin, administrasi pentosan
polysulphate, atau keduanya. Selanjutnya tindak lanjut diperlukan untuk
sepenuhnya menilai efektivitas perawatan ini.5

2.2.6

Interaksi obat
Ketamine dapat meningkatkan efek obat sedatif lain, termasuk :

benzodiazepin, barbiturat, opiat / opioid, anestesi, dan minuman beralkohol.5

2.2.7

Penggunaan Klinis Ketamin

Ketamin adalah suatu obat yang unik yang menimbulkan analgesia kuat

pada dosis subanestetik dan memproduksi induksi anesthesia yang cepat melalui
intra vena pada dosis lebih tinggi. Pemberian dari suatu antisialogogue dalam
pengobatan preoperatif sering direkomendasikan untuk menghindari batuk dan
laryngospasme oleh karena ketamin berhubungan dengan pengeluaran ludah.
Glikopirolat mungkin lebih baik, seperti atropin atau skopolamin bisa secara
teoritis meningkatkan timbulnya kegawatan delirium. Analgesia kuat dapat

dicapai dengan dosis ketamin subanestetik, 0,2 sampai 0,5 mg kg-l IV. Analgesia
ditujukan lebih baik untuk nyeri somatik dibanding untuk nyeri viseral. Analgesia
dapat dilakukan selama kehamilan tanpa berhubungan dengan depresi neonatal.
Neonatal neurobehavioral score bayi yang dilahirkan lewat pervaginal dengan
ketamin analgesia adalah lebih rendah dari pada bayi mereka yang lahir dengan
epidural atau spinal anesthesia, tetapi lebih tinggi dibanding skor bayi dengan
tiopental-nitrous oksida. Ketamin digunakan sebagai induksi anestesi dengan
dosis, 1 2 mg kg-l IV atau 5 10 mg kg-l IM. Suntikan ketamin melalui intra
vena tidak menimbulkan nyeri atau iritasi pembuluh darah. Kebutuhan untuk
intramuskular dengan dosis besar mencerminkan suatu efek metabolisme di hepar
yang signifikan untuk ketamin. Kesadaran hilang 30 sampai 60 detik setelah
penggunaan intravena dan 2 sampai 4 menit setelah suntikan intramuscular.
Kesadaran hilang dihubungkan dengan pemeliharaan normal atau hanya refleks
berkenaan dengan depresi faringeal dan laringeal. Kembalinya kesadaran pada
umumnya terjadi 10 sampai 15 menit yang mengikuti suatu dosis induksi ketamin
intravena, tetapi kesadaran yang komplit dapat tertunda lama. Amnesia dapat
menetap untuk sekitar 1 jam setelah kembalinya kesadaran, tetapi ketamin tidak
menyebabkan amnesia retrograd.2
Complex Regional Pain Syndrome (CRPS)
Ketamin saat ini digunakan sebagai pengobatan eksperimental dan
kontroversial untuk CRPS, juga dikenal sebagai distrofi refleks simpatis (RSD).
CRPS / RSD adalah penyakit kronis yang ditandai dengan gangguan sensorik,
otonom, motor, dan dystrophic. Rasa sakit di CRPS bersifat kontinu, memburuk

dari waktu ke waktu, dan biasanya proporsional dengan tingkat keparahan dan
lamanya acara menghasut. Hipotesisnya adalah bahwa ketamin memanipulasi
reseptor NMDA yang mungkin me-reboot aktivitas otak menyimpang. Salah satu
modalitas pengobatan adalah infus ketamin dosis rendah antara 25 dan 90 mg per
hari, selama lima hari, baik di rumah sakit atau sebagai pasien rawat jalan.5
Efek samping yang paling sering diamati pada pasien yang menerima
pengobatan ini adalah perasaan mabuk. Halusinasi terjadi pada enam pasien. Efek
samping lain juga termasuk keluhan dari kepala ringan, pusing, dan mual. Dalam
empat pasien, perubahan pada profil enzim hati tercatat, infus dihentikan lalu
dilakukan perbaikan fungsi hati. Prosedur ini baru-baru telah diizinkan di Amerika
Serikat untuk pengobatan CRPS.5

2.2.8

Kontra Indikasi2

Hipertensi

Hipertiroid

Eklamsi/Pre-eklamsi

Gagal jantung

Unstable angina, infark miokard

Aneurisma intra kranial, thoraks dan abdomen

Tekanan intrakranial tinggi dan perdarahan cerebral

Tekanan intra okuler yang tinggi

Trauma mata terbuka

2.2.9

Sediaan dan Dosis2

Biasanya dikemas dalam flacon berisi 10 cc larutan ada yang tiap cc mengandung
mg dan ada yang 100 mg.2
-

Induksi IV

: 0,5 2 mg/kgBB

IM

: 4 6 mg/kgBB

Analgesi

: 02 -0,8 mg/kgBB IV

Preemptif

: 0,15 -0,25 mg/kgBB IV

Maintenance : 15 45 g/kgBB/menit dengan 50-70% N2O

30 90 g/kgBB/menit tanpa N2O

Onset2
-

Intravena

: 10 60 detik

Intramuskular : 3 20 menit