JOURNAL READING

Effects of Saxagliptin on Early Microvascular Changes in

Patients With Type 2 Diabetes
Christian Ott, Ulrike Raff, Stephanie Schmidt, Iris Kistner, Stefanie Friedrich, Peter
Bramlage, Joanna M Harazny and Roland E Schmieder

Disajikan Oleh:
Alisza Novrita Sari (09711093)

Pembimbing :
dr. Arianti Sp.PD

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT DALAM

RUMAH SAKIT UMUM DAERAH dr. SOEDONO MADIUN
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA
2014

JOURNAL READING

Effects of Saxagliptin on Early Microvascular Changes in Patients

With Type 2 Diabetes

Disusun Untuk Memenuhi Syarat Kepaniteraan

Stase Ilmu Penyakit Dalam RSUD Dr. Soedono Madiun

Disajikan Oleh:
Alisza Novrita Sari (09711093)

Telah dipresentasikan tanggal :

10 Oktober 2014

Dokter Pembimbing

Dokter Muda

dr. Arianti Sp.PD

Alisza Novrita Sari

Effects of Saxagliptin on Early Microvascular Changes in Patients With Type 2

Diabetes
Christian Ott, Ulrike Raff, Stephanie Schmidt, Iris Kistner, Stefanie Friedrich, Peter Bramlage, Joanna

M Harazny and Roland E Schmieder

ABSTRAK
Latar Belakang: Pasien dengan diabetes mellitus berada pada peningkatan risiko
komplikasi mikrovaskuler. Perubahan awal mikrosirkulasi yang ditandai dengan
hyperperfusion (misalnya dalam retina dan ginjal) dan peningkatan refleksi
gelombang denyut nadi menyebabkan peningkatan tekanan aorta. Kami meneliti efek
dari saxagliptin DPP-4 inhibitor pada awal perubahan mikrovaskuler retina.
Metode: Penelitian double-blind, terkontrol, percobaan cross-over pada 50 pasien
(tanpa tanda-tanda klinis perubahan mikrovaskuler) dengan diabetes tipe-2 (durasi 4
tahun) yang secara acak menerima plasebo atau 5 mg saxagliptin selama 6 minggu.
Struktur arteriol retina dan aliran kapiler retina (RCF) pada awal dan saat terpapar
cahaya flicker dinilai dengan memindai laser Doppler Flowmetry. Hemodinamik
pusat dinilai dengan analisis gelombang denyut nadi.
Hasil: Glukosa darah postprandial (9.27 0.4 vs 10.1 0.4 mmol/L, p = 0,001) dan
HbA1c (6.84 0.15 (51 1,6) dibandingkan 7.10 0.17% (54 1,9 mmol/mol), p
<0,001) berkurang secara signifikan dengan pengobatan saxagliptin dibandingkan
dengan plasebo. RCF berkurang secara signifikan setelah pengobatan dengan
saxagliptin (288 13,2 vs 314 14.1 AU; p = 0,033). Hal ini paling menonjol pada
sub kelompok pasien (n = 32) dengan penurunan glukosa darah postprandial (280
12,1 vs 314 16,6 AU; p = 0.011). Tidak ada perubahan signifikan yang terlihat
dalam RCF saat terpapar cahaya flicker antara placebo dan saxagliptin, tetapi
kemampuan vasodilatasi meningkat dua kali lipat dengan pengobatan saxagliptin.
Tekanan augmentasi pusat cenderung lebih rendah setelah pengobatan dengan
saxagliptin (p = 0,094), dan tekanan darah sistolik pusat berkurang secara signifikan
(119 2,3 vs 124 2,3 mmHg, p = 0,038).
Kesimpulan: Data kami menunjukkan bahwa pengobatan dengan saxagliptin selama
6 minggu dapat menormalkan aliran kapiler retina dan meningkatkan hemodinamik
pusat dalam diabetes tipe-2.
Kata kunci: Saxagliptin, inhibitor DPP-4, diabetes tipe-2, aliran darah retina,
hemodinamik pusat
PENDAHULUAN

Diabetes mellitus dikaitkan dengan komplikasi mikrovaskuler seperti

retinopathy diabetikum dan nefropati. Perubahan awal hemodinamik dan pembuluh
darah, terjadi sebelum adanya manifestasi klinis, seperti hyperperfusion dari sirkulasi
retina dan ginjal, remodeling vaskuler dan peningkatan refleksi gelombang nadi yang
mengarah ke peningkatan tekanan aorta. Pencegahan perubahan mikrovaskuler awal
yang diakibatkan glucotoxicity adalah tujuan yang diinginkan dalam pengobatan
diabetes mellitus.
Pemeriksaan sirkulasi retina menawarkan kesempatan unik untuk secara
langsung memvisualisasikan dan menyelidiki pembuluh darah mikro in vivo noninvasif. Scanning Laser Doppler Flowmetry (SLDF) baru-baru ini muncul sebagai
alat klinis handal dan valid untuk deteksi dini perubahan mikrovaskuler yakni
hyperperfusion retina dan remodeling vaskuler awal arteriol retina kecil. Metode ini
cukup bagus dalam studi klinis untuk menganalisis remodeling vaskuler awal dan
perubahan hemodinamik akibat hipertensi.
Saxagliptin merupakan inhibitor yang kuat, selektif, reversibel, dan dipeptidyl
peptidase-4 (DPP-4) inhibitor yang kompetitif.
Saxagliptin meningkatkan kadar hormon incretin glucagon-like-peptide-1
(GLP-1)

dan

glucose

dependent

insulinotropic

polypeptide

(GIP).

GLP-1

menstimulasi sekresi insulin-dependent glukosa dan menghambat sekresi glukagon

sehingga mengurangi puasa serta kadar glukosa postprandial. Infusi GLP-1 telah
dilaporkan untuk memperbaiki disfungsi endotel pada pasien yang menderita penyakit
arteri koroner dan baru-baru ini menunjukkan bahwa infusi GLP-1 pada subyek
manusia yang sehat meningkat normal dan acetylcholine menyebabkan vasodilatasi.
Dalam studi pada tikus yang diabetes, infusi GLP-1 hampir membentuk kembali tonus
pembuluh darah normal dan ada data lebih lanjut dari eksperimen pada hewan yang
menunjukkan efek menguntungkan dari GLP-1 pada fungsi endotel. Penelitian in
vitro menunjukkan bahwa DPP-4 dalam sel endotel dan penghambatan DPP-4
mengurangi sifat mikrovaskuler melalui mediasi langsung dari sistem nitrat oksida
(NO).
Tujuan penelitian dari Effects of Saxagliptin on Endothelial function in
patients with type-2 Diabetes (ESENDI) atau dampak Saxagliptin pada fungsi endotel
pada pasien dengan diabtes tipe-2 adalah untuk menganalisis efek saxagliptin
terhadap perubahan mikrovaskuler pada diabetes tipe-2 dengan cara pengukuran non

invasif sirkulasi retina, membuktikan perubahan hemodinamik dan menilai

remodeling vaskular awal.
METODE
Desain Penelitian
ESENDI dilakukan secara acak, double-blind, plasebo terkontrol pada
percobaan cross-over yang dilakukan di Erlangen-Nuremberg, Jerman antara
November 2010 dan Juli 2012. Protokol penelitian telah disetujui oleh Komite Etika
Universitas Erlangen- Nuremberg dan penelitian dilakukan menurut Deklarasi
Helsinki dan pedoman "Good Clinical Practice" (GCP). Izin tertulis didapatkan dari
semua pasien sebelum masuk penelitian. Penelitian ini terdaftar di clinicaltrials.gov,
ID: NCT01319357.
Populasi Penelitian
Pasien berjenis kelamin laki-laki atau wanita dan usia antara 18 dan 75 tahun
yang memenuhi kriteria untuk dimasukkan ke dalam studi ditentukan terdiagnosis
diabetes mellitus tipe-2 (didefinisikan oleh GDP 7.0 mmol/L atau HbA1c 6,5%
(48 mmol/mol) atau menerima farmakoterapi anti diabetes). Kriteria eksklusi adalah
jika pasien sedang terapi lebih dari satu obat penurun glukosa darah, insulin atau (saat
ini atau 6 bulan sebelumnya) dalam strategi pengobatan mendasari incretin seperti
inhibitor DPP-4 atau GLP-1 agonis. Selanjutnya pasien dengan komplikasi mikro atau
makrovaskular seperti diabetic retinopathy, macroalbuminuria, sebuah peristiwa
kardiovaskular akut (misalnya infark miokard), angina tidak stabil atau stroke dalam
waktu 6 bulan sebelum pendaftaran maka dikeluarkan. Subjek perempuan yang
memiliki anak atau sedang berada dalam dua tahun masa menopause dikeluarkan
kecuali tes kehamilan pada kunjungan skrining hasilnya negatif dan tindakan
pencegahan kontrasepsi yang memadai akan dibuat selama penelitian.
Tujuan
Tujuan utama adalah untuk mengetahui pengaruh saxagliptin dibandingkan
dengan plasebo pada remodeling vaskular awal dan pada aliran kapiler retina (RCF).
Dengan menerapkan SLDF, oleh karenanya tujuan penelitian untuk menganalisis RCF
pada awal, setelah lampu berkelip, dan setelah pemakaian i.v NG-monomethyl- L-

arginine (L-NMMA), serta untuk menilai dinding lumen ratio atau Wall to Lumen
Ratio (WLR) dari arteriol retina setelah 6 minggu pengobatan saxagliptin
dibandingkan dengan plasebo. Selain itu kami mengevaluasi efek saxagliptin pada
kecepatan gelombang denyut nadi atau Pulse Wafe Velocity (PWV) karotis sampai
femoral dan tekanan sistolik pusat dengan gelombang denyut analisis kontur aorta,
dan pada rasio albumin dan kreatinin urin atau Urinary Albumin-to-Creatinin Ratio
(UACR). Pengaruh saxagliptin pada parameter metabolik (HbA1c, kadar glukosa,
adiponektin, lipid, insulin dan indeks HOMA), juga diukur.
Hasil sebelum ditetapkan harus divalidasi dalam sub kelompok pasien dengan
penurunan glukosa darah postprandial, karena pengurangan glukosa darah
postprandial diperkirakan untuk mewakili ukuran langsung dari tindakan farmakologi
saxagliptin pada manusia.
Perawatan / Intervensi
Semua pasien memasuki fase run-in atau wash out selama 4 minggu jika
pasien pernah berada di pengobatan anti-diabetes dan 2 minggu jika mereka belum
pernah menggunakan pengobatan (Gambar 1). Pasien kemudian secara acak ditunjuk
untuk 5 mg saxagliptin sekali sehari atau plasebo. Pada minggu ke-6 perlakuan pasien
kemudian bertukar (cross-over) dan pengobatan dilanjutkan selama 6 minggu tanpa
wash-out antara fase pengobatan. Durasi total pengobatan adalah 12 minggu.

Pengukuran aliran kapiler retina dan struktur arteriol retina

RCF dinilai menggunakan SLDF pada 670nm (Heidelberg Retina Flowmeter,

Heidelberg

Engineering,

Germany).

Pengukuran

yang

dilakukan

di

area

juxtapapillary dari mata kanan, 2-3mm lateral saraf optik. Rata-rata dari tiga
pengukuran tunggal dicatat untuk analisis. Data dianalisis dengan menggunakan
"SDLF versi 4.0", yang telah terbukti menjadi alat yang dapat diandalkan untuk
pengukuran arteriol retina in vivo pada manusia.
Untuk pengukuran cahaya flicker yang menyebabkan vasodilatasi RCF
ditentukan sejak awal (setelah 30 menit istirahat) dan setelah stimulasi cahaya flicker
(10 Hz; Photo Stimulator 750, Siemens-Elema, AB, Jerman). Pengulangan berkelip
meningkatkan aliran darah retina setidaknya sebagian melalui vasodilatasi NOdependent dan itu menjelaskan alat non-farmakologis dalam meneliti kapasitas
vasodilator kapiler-kapiler retina yang demikian juga menjadi indikasi remodeling
vaskular awal.
Pengukuran aktifitas basal NO pada vaskuler retina dilakukan setelah fase
istirahat 10 menit untuk memastikan bahwa aliran darah berada di garis dasar. Sintesa
NO inhibitor L-NMMA (Clinalfa, Lufelingen, Swiss) diberikan secara intravena
sebagai infus bolus dengan dosis 3 mg/kgBB lebih dari 5 menit. Perubahan RCF
mencerminkan aktifitas basal NO pada pembuluh darah retina yang merupakan
penentu independen renovasi arteriolar di retina.
Pengukuran pembuluh dan diameter lumen arteriola retina, ketebalan dinding
dan WLR dinilai menggunakan arteriola dengan ukuran antara 80 dan 140 m dari
lapisan retina superfisial dalam sampel retina 2,560,640,30 mm, yang dipindai
dalam 2 detik pada resolusi dari 256 poin 64128 garis-garis seperti yang dijelaskan
sebelumnya. Analisis diameter dilakukan secara offline dengan memenuhi analisis
pencitraan perfusi otomatis (SLDF versi 4.0 oleh Welzenbach). Diameter luar arteriol
atau Arteriole Diameter (AD) diukur dalam gambar refleksi, dan diameter lumen atau
Lumen Diameter (LD) diukur dalam gambar perfusi. WLR sebagai penanda
remodeling vaskuler dini dikalkulasikan dengan menggunakan rumus (AD-LD) / LD.
Analisis gelombang nadi
Gelombang tekanan nadi jantung dapat digunakan untuk menentukan sistolik
pusat dan tekanan darah diastolik atau Blood Pressure (BP), tekanan nadi pusat atau
Pulse Pressure (PP) dan tekanan augmentasi atau Augmentation Pressure (AP). PP
pusat dan indeks augmentasi (cAIx) (AP sebagai bagian dari PP) adalah penanda
7

kekakuan arteri dan telah terbukti berkorelasi dengan morbidity dan mortalitas
kardiovaskuler. Gelombang arteri sentral diperoleh dengan menggunakan Sistem
SphygmoCor (AtCor Medical, Sydney, Australia). Gelombang arteri radial tercatat
dari arteri radial pada pergelangan tangan, menggunakan tonometri dengan ketepatan
yang tinggi (Millar Instrumen, Houston, Texas). Sistem SphygmoCor secara otomatis
menghasilkan bentuk gelombang sentral (aorta) dari gelombang arteri radial rata-rata.
Dari informasi gelombang pusat pada sistolik pusat dan diastolik BP serta AP berasal.
cA1x sudah dinormalkan untuk denyut jantung 75 denyut per menit (cA1x@75).
Kecepatan gelombang nadi
Pulse Wave Velocity (PWV) adalah ukuran langsung dari kekakuan arteri-arteri
besar. Untuk penentuan aorta PWV, bentuk gelombang arteri karotid dan arteri
femoral diperoleh lagi menggunakan system SphygmoCor tersebut. PWV itu
dikalkulasikan sebagai jarak antara takik suprasternal dan arteri femoral, dan dibagi
dengan interval waktu antara kaki pada aliran gelombang.
Analisis Statistik
Perhitungan ukuran sampel primer akhir ditentukan untuk menjadi efek dari
saxagliptin dibandingkan dengan plasebo pada perubahan RCF setelah pemakaian i.v
L-NMMA. Kami memperkirakan bahwa setidaknya 38 pasien akan diperlukan
sepenuhnya untuk dievaluasi ( = 0,05; = 0.80, SD = 9%, ukuran efek 6%). Dengan
asumsi tingkat drop-out dari 15% dan sekitar 10% pasien non-dievaluasi kami
menentukan ukuran sampel dari 50 subyek yang akan dimasukkan.
Data dimasukkan dan diduplikasi menjadi data basis Microsoft Access (Seattle,
Washington) dan dianalisis dengan menggunakan SPSS (rilis 19.0 SPSS Inc Chicago,
Illinois, USA).
Distribusi normal dikonfirmasi oleh tes Kolmogorov Smirnow sebelum analisis
lebih lanjut. Biasanya distribusi data dibandingkan dengan paired t-test dan
dinyatakan sebagai rata-rata error standar rata-rata (SEM). Data Non-parametrik
(UACR) yang dimana dibandingkan menggunakan alat uji Wilcoxon dan disajikan
sebagai median dan kisaran interkuartil. Sebuah dua sisi P-value <0,05 adalah
signifikan secara statistik.
HASIL
8

Sebanyak 50 pasien direkrut untuk penelitian. Empat pasien keluar sebelum

pengacakan. Sebanyak empat pasien dikeluarkan dari analisis per protokol karena
baik setelah pengukuran pengacakan SLDF tidak bias dievaluasi (n = 3) atau akibat
kadar glukosa darah yang tinggi menyebabkan penelitian harus berhenti untuk
keselamatan (n = 1). Oleh karena itu analisis didasarkan pada total 42 pasien yang
memiliki usia rata-rata 60,3 7,2 tahun dan 13 di antaranya adalah perempuan (31%).
Rata-rata indeks massa tubuh (BMI) adalah 30,6 5,6 kg/m2, dan durasi rata-rata
diabetes 4 tahun. HbA1c sebelum pengacakan adalah 6.99% (53 mmol/mol) dan BP
132/79 mmHg.
Dengan menganalisis data yang kami kelompokkan berdasarkan perlakuan
pertama (plasebo vs saxagliptin) pada awal (minggu 0) serta mengkelompokkan
berdasarkan fase kronologis (fase 1 vs fase 2) kami mampu menjamin sukses
pengacakan dan untuk menyingkirkan efek pemindahan pada hasil yang disajikan,
masing-masing (data tidak ditampilkan).
Karakteristik Klinis
Setelah 6 minggu pengobatan saxagliptin secara signifikan HbA1c lebih
rendah pada kelompok saxagliptin dibandingkan pada kelompok plasebo (6.84 0.15
(51 1,6) dibandingkan placebo 7.10 0.17% (54 1,9 mmol/mol), p <0,001).
Penurunan signifikan dengan saxagliptin juga terkenal karena glukosa postprandial
(9.27 0.4 vs 10.1 0.4 mmol/L, p = 0,001) dibandingkan dengan plasebo.
Perbandingan nominal glukosa darah puasa (7.21 0,3 vs 7.49 0,3 mmol/L, p =
0,097) dilakukan namun tidak bermakna secara statistik. Konsentrasi adiponektin
cenderung lebih tinggi pada kelompok saxagliptin (4.77 0.59 vs 4.58 0.54 mg/ml;
p = 0.110). Jumlah LDL dan HD-kolesterol lebih rendah pada kelompok saxagliptin
dibandingkan kelompok plasebo. Tidak ada pengaruh yang signifikan dari saxagliptin
pada kadar insulin, indeks HOMA, tanda sistolik dan diastolik BP, berat, atau BMI
(Tabel 1).

Sirkulasi retina dan struktur arteriol (Mikrosirkulasi)

RCF pada awal secara signifikan lebih rendah setelah 6 minggu pengobatan
dengan saxagliptin dibandingkan dengan plasebo (288 13,2 vs 314 14.1 AU, p =
0,033) (Gambar 2a). Setelah stimulasi cahaya flicker ada perbedaan yang signifikan
terlihat di antara RCF saxagliptin dan plasebo (323 16,8 vs 331 13,6 AU). Meski
tidak signifikan, kapasitas vasodilator (yaitu peningkatan RCF) adalah kuantitatif
hampir dua kali lipat lebih besar setelah 6 minggu saxagliptin daripada setelah
plasebo (32,8 8,7 vs 16,6 7,9 AU; p = 0.195) (Gambar 2b).
Tidak ada perbedaan signifikan yang diamati pada RCF sebagai reaksi
terhadap infusi L-NMMA setelah 6 minggu pemberian saxagliptin dibandingkan
plasebo (297 13,1 vs 318 12,8 AU; p = 0.116). Atifitas Basal NO dalam sirkulasi
retina pada kelompok saxagliptin tidak signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan
kelompok plasebo (p = 0,442).
Setelah pengobatan saxagliptin selama 6 minggu tidak ada perubahan
signifikan terlihat pada WLR, ketebalan dinding (WT), pembuluh dan diameter lumen
(Tabel 2).

10

Sirkulasi Makrovaskuler
Tidak ada perubahan signifikan yang terlihat untuk PWV, cAIx@75 dan
UACR (Tabel 2). Sistolik pusat BP secara signifikan mengecilsetelah 6 minggu pada
saxagliptin (119 2,3 vs 124 2,3 mmHg, p = 0,038) (Gambar 3a), dan sesuai pusat
PP (41.9 2.0 vs 45.3 2.0 mmHg, p = 0.058 ) (Gambar 3b) dan pusat AP (11.0 1.0
vs 12.4 0,9 mmHg; 0.094) cenderung lebih rendah setelah pengobatan dengan
saxagliptin dibandingkan dengan plasebo.
Pre analisis sub kelompok
Untuk mengevaluasi tindakan farmakologis dari saxagliptin lebih tepat, kami
menganalisis hasil 32 pasien yang menanggapi dengan pengurangan glukosa darah
postprandial pada pengobatan dengan saxagliptin (Tabel 3). Efek dari 6 minggu
saxagliptin pada HbA1c (6.89 0,2 (52 2,2 mmol l) dibandingkan 7.19 0,2% (55
2,2 mmol/l); p <0,001) dan glukosa postprandial (9.05 0.4 vs 10.4 0.4 mmol/L,
p <0,001) yang signifikan dibandingkan dengan plasebo. RCF pada awal serta
sebelum infuse L-NMMA juga secara signifikan menurun (RCF basal 280 12,1 vs
314 16,6 AU, p = 0.011; RCF pra L-NMMA 296 12,3 vs 319 12,4 AU; p =
0.041) . Mirip dengan seluruh populasi penelitian bahwa kapasitas vasodilatasi setelah
cahaya flicker secara numerik dua kali lipat lebih besar dibandingkan dengan plasebo
(35,6 10,9 vs 19,1 10,1 AU, p = 0,306). Dibandingkan dengan placebo ada efek
signifikan pada RCF dalam merespon infusi L-NMMA dan tidak ada pengaruh pada
parameter struktur arteri retina dalam sub kelompok ini (Tabel 3).

11

DISKUSI
Ada bukti terkumpul bahwa tahap pertama dari retinopati diabetikum awal
ditandai dengan peningkatan aliran darah retina. Kohner et al. menjelaskan pada tahun
1975 peningkatan aliran darah retina pada penderita diabetes tanpa atau dengan
retinopati ringan dan Grunwald et al. mengamati bahwa glukosa darah tinggi
dikaitkan dengan pengurangan respon vaskular retina. Dengan demikian, glukosa
darah tinggi mengganggu autoregulasi dari pembuluh retina dan menyebabkan aliran
darah terus meningkat. Hal ini dapat mengakibatkan kerusakan pada lapisan endotel
pembuluh darah yang merupakan faktor kunci dalam pengembangan retinopati
diabetikum. Perubahan mikrosirkulasi di retina ini mirip dengan pengulangan dalam
mengamati mikrosirkulasi ginjal.
Temuan utama kami adalah bahwa RCF pada awal secara signifikan dapat
lebih rendah setelah 6 minggu pengobatan saxagliptin dibandingkan pada pasien
diabetes tipe 2 yang menerima plasebo, sedangkan WLR tidak berubah. Hasil itu jelas
dalam sub kelompok pasien dengan penurunan glukosa postprandial yang diambil
sebagai penanda aksi farmakologi dari saxagliptin. Dengan menerapkan analisis
12

subkelompok ini, kami berpikir untuk menghilangkan ketidakpatuhan (menghitung pil

dalam segala pasien > 80%) dan pasien diabetes mellitus tipe-2 yang tidak merespon
terhadap efek farmakologis dari DPP-4 inhibitor.

Data kami menunjukkan bahwa pengobatan dengan saxagliptin menghasilkan

RCF lebih rendah yang harus dipertimbangkan sebagai tanda menuju normalisasi
RCF pada awal diabetes tipe-2. Hasil kami berselilisihan dengan penelitian label
terbuka sebelumnya yang melaporkan rata-rata peningkatan RCF dari awal sampai 24
minggu dengan vildagliptin dibandingkan dengan glimepiride di atas metformin.
Namun demikian, sejumlah perbedaan yang signifikan dalam desain penelitian dan
populasi yang menghalangi perbandingan yang valid dengan penelitian kami yakni
pasien-pasien yang memiliki diabetes lama, nilai HbA1c awal yang lebih tinggi, BMI
yang lebih tinggi dan terapi kombinasi yang didapatkan. Penelitian ini adalah label
terbuka, tidak buta ganda (seperti percobaan kami) dan nilai absolut dari RCF hanya
1/3 dari nilai RCF yang dilaporkan oleh kelompok lain, termasuk pekerjaan mereka
sebelumnya

meskipun

menggunakan

metodologi

yang

sama,

sehingga

mempertanyakan kebenaran data yang dilaporkan.

Antara kelompok perlakuan, kami menemukan tidak ada perbedaan yang
signifikan dalam perubahan RCF sebagai respon terhadap pengobatan L-NMMA.
Sementara L-NMMA menghambat aktifitas sintase basal NO, hasil stimulasi cahaya
berkelip di sebagian NO bergantung pada vasodilatasi dan secara keseluruhan
berfungsi sebagai tes vasodilator arteriol retina. Dorner et al menemukan bahwa
sekitar 50% dari peningkatan yang disebabkan cahaya berkelip di arteriol retina dan
vasodilatasi venular dapat diblokir oleh infuse L-NMMA. Respon mikrovaskuler
retina pada cahaya berkelip telah dijelaskan terjadi penurunan nilai dalam kondisi

13

patologis tertentu untuk diabetes tersebut atau hipertensi. Itu sebelumnya pernah
dijelaskan bahwa pasien dengan diabetes dan atau hipertensi, disfungsi endotel dan
kemampuan terbatas sel endotel untuk mensekresi NO dapat menyebabkan aliran
darah mikrovaskuler terganggu. Mengingat bahwa pasien kami didiagnosis dengan
diabetes mellitus tipe-2 (didefinisikan oleh GDP 7.0 mmol/L atau HbA1c 6,5%
(48 mmol/mol) atau menerima farmakoterapi anti-diabetes), ini mungkin berdampak
pada kemampuan mikrovaskular retina untuk menanggapi rangsangan tersebut.

14

Kami berhipotesis bahwa kemampuan respon mikrovaskular retina terhadap

rangsangan tersebut dapat ditingkatkan dengan saxagliptin. Kapasitas vasodilatasi
sebanyak dua kali lipat peningkatan pada pasien dengan paparan ulang cahaya
berkelip yang menerima saxagliptin, namun peningkatan dua kali lipat ini tidak
bermakna secara statistik karena variasi respon vasodilatasi yang tinggi. Dalam
penelitian kami sebelumnya kami harus menyertakan 139 pasien untuk menunjukkan
perbedaan signifikan dari kapasitas vasodilatasi antara komprehensif normoten dan
subyek hipertensi, sebuah temuan yang telah berulang ditunjukkan dalam dasar
vaskular lainnya. Temuan kami dari peningkatan dua kali lipat non signifikan
vasodilatasi menunjukkan bahwa jika ada kapasitas vasodilatasi cahaya flicker
(parameter remodeling vaskular awal arteriola retina) dapat meningkat setelah
penghambatan DPP-4 dengan saxagliptin. Temuan sebelumnya pada model hewan
menunjukkan bahwa vildagliptin menghambat inflamasi dan thrombogenic pada
tindakan ulang pada retina tikus Otsuka Long Evans Tokushima Fatty (OLEFT) yang
mendukung efek menguntungkan dari penghambatan DDP- 4 pada retinopati
diabetikum.
Efek menguntungkan dari saxagliptin pada retina ini diamati secara paralel
untuk sinyal pembuluh darah lainnya menunjukkan perbaikan, yaitu normalisasi
fungsi vaskular. Dalam tekanan makrosirkulasi (aortic) sistolik pusat menurun secara
signifikan (tapi tidak dengan fungsi BP teukur pada permukaan brakialis), dan PP
pusat dan AP cenderung berkurang terhadap nilai-nilai normal. Perubahan dalam
makrosirkulasi menuju ke refleksi gelombang normal pada pokok arteri pada
kelompok saxagliptin. Sementara satu harus berhati-hati dalam ekstrapolasi hasil ini
dengan manfaat potensial dari makrovaskular DPP- 4 inhibitor secara keseluruhan,
atau saxagliptin khususnya, ada yang masuk akal berhubungan secara mekanistik
antara pengamatan ini dan data baru-baru ini diterbitkan oleh Rathmann dan Monami
yang mendemonstrasikan manfaat makrovaskular dari obat ini. Dalam analisis yang
dikumpulkan dari uji klinis fase III DDP-4 inhibitor linagliptin mencapai peningkatan
kendali glikemik dan ditoleransi dengan baik dalam suatu populasi yang berisiko
tinggi untuk komplikasi mikro dan makrovaskuler.
Penelitian kami tidak dirancang untuk menentukan landasan mekanisme, tapi
melihat literatur dan data kita sendiri tampak bahwa berbagai DPP-4 inhibitor juga
dapat meningkatkan fungsi endotel yang menunjuk ke tingkat efektifitas.
Sebelumnya, hal itu menunjukkan bahwa alogliptin meningkat baik pada fungsi
15

endotel postprandial dan lipidemia, menunjukkan efek anti-aterogenik. Namun, pada

hewan percobaan dan penelitian pada manusia telah menunjukkan bahwa efek hilir
DDP-4 inhibisi, yaitu GLP-1, berdampak pada pembuluh darah melalui GLP-1 dalam
reseptor, dan tergantung pada jalur. DPP-4 tidak memotong secara eksklusif GLP-1,
tetapi juga peptida lain yang dikenal efektif pada vaskular seperti sel stroma yang
diturunkan 1 faktor (SDF-1). Selanjutnya, hal itu menunjukkan bahwa sitagliptin
meningkatkan sumber sel endothelial atau Endothelial Progenitor Cells (EPC) pada
pasien dengan diabetes tipe 2, yang menunjukkan peningkatan dari fungsi endhotelial.
KESIMPULAN
Singkatnya, pengobatan dengan saxagliptin selama 6 minggu menghasilkan
pengurangan dari RCF di mikrosirkulasi dan mengurangi tekanan sistolik pusat.
Sesuai dengan data ini, kami mencatat sinyal bahwa kapasitas vasodilatasi arteriol
retina dapat meningkat, PP pusat dan AP berkurang. Dengan demikian, data
menunjukkan bahwa dibandingkan dengan plasebo DPP-4 inhibitor saxagliptin dapat
membalikkan hemodinamik awal dan proses remodeling vaskular pada diabetes
mellitus tipe-2.

16