Penelitian Berbasis Populasi Campak, Gondok, Vaksinasi Rubella dan Autis

ABSTRAK
Latar belakang telah dikemukakan bahwa vaksinasi campak, gondok, dan rubella
(MMR)
adalah
penyebab autisme.
Metode Kami melakukan penelitian kohort retrospektif dari semua anak yang lahir
di Denmark dari Januari 1991 sampai Desember 1998. Kohort dipilih berdasarkan
data dari Sistem Catatan Sipil Denmark, yang memberikan nomor identifikasi yang
unik untuk setiap bayi lahir hidup dan penduduk baru di Denmark. Status vaksinasi
MMR
diperoleh dari Dewan Kesehatan Nasional Denmark. Informasi tentang
Status autisme anak diperoleh dari Denmark Psychiatric Central Register, yang
berisi informasi semua diagnosa yang diterima oleh pasien psikiatri di rumah sakit
dan klinik rawat jalan di Denmark. Informasi diperoleh dari Denmark Medical Birth
Registry,
National
Hospital
Registry,
dan
Statistik
Denmark.
Hasil Dari 537.303 anak dalam kelompok (mewakili 2.129.864 orang-tahun),
440.655 (82.0 persen) telah menerima vaksin MMR. Kami mengidentifikasi 316
anak-anak
dengan
diagnosis
gangguan
autistik
dan
422 dengan diagnosis gangguan autistik spektrum lainnya. Setelah mengatur
perancu potensial, risiko relatif atas gangguan autis dalam kelompok anak-anak
yang telah divaksinasi, dibandingkan dengan kelompok yang tidak divaksinasi,
adalah 0,92 (95 persen interval kepercayaan, 0,68 menjadi 1,24), dan risiko relatif
gangguan autis spektrum lain adalah 0.83 (95 persen interval kepercayaan, 0,651,07). Tidak ada hubungan antara usia pada saat vaksinasi, waktu sejak vaksinasi,
atau
tanggal
vaksinasi
dan
perkembangan gangguan autis.
Kesimpulan Studi ini memberikan bukti kuat terhadap hipotesis bahwa vaksinasi
MMR menyebakan autisme. (N Engl J Med 2002; 347: 1477-1482.)
Telah diketahui bahwa campak, gondok, dan rubella (MMR) menyebabkan autisme.
Meluasnya penggunaan vaksin MMR dilaporkan bertepatan dengan peningkatan
kejadian autisme di California, dan ada laporan kasus anak-anak dengan tandatanda perkembangan regresif dan perkembangan gejala gastrointestinal tak lama
setelah vaksinasi MMR. Virus campak telah ditemukan di ileum terminal pada anakanak dengan gangguan perkembangan dan gejala gastrointestinal, tetapi tidak
pada perkembangan anak normal dengan gejala gastrointestinal. Virus campak
yang digunakan dalam vaksin MMR adalah virus hidup yang dilemahkan yang
biasanya tidak menyebabkan gejala atau hanya menyebabkan gejala yang sangat
ringan. Namun, campak tipe yang liar dapat menginfeksi sistem saraf pusat dan
bahkan menyebabkan encephalomyelitis postinfectious, mungkin sebagai Hasil dari
respon imun yang diperantarai protein myelin.
Penelitian yang dirancang untuk mengevaluasi hubungan antara vaksinasi MMR dan
autisme tidak mendukung asosiasi, tapi bukti-bukti lemah dan berdasarkan serial
kasus, cross-sectional, dan penelitian ekologi. Tak ada penelitian yang memiliki
kekuatan statistik yang cukup untuk mendeteksi asosiasi, dan tidak memiliki

penelitian populasi dengan desain kohort. WHO dan organisasi lain telah meminta
penyelidikan lebih lanjut tentang hipotetis antara vaksin MMR dan autisme. Kami
mengevaluasi hipotesis dalam penelitian kohort yang mencakup semua anak yang
lahir di Denmark pada tahun 1991 sampai 1998.
METODE
Desain Penelitian
Kami merancang tindak lanjut penelitian retrospektif dari semua anak yang lahir di
Denmark selama periode 1 Januari 1991, hingga 31 Desember 1998. Penelitian
kohort ini didirikan atas dasar data yang diperoleh dari Sistem Pencatatan Sipil
Denmark dan lima system nasional yang telah terdaftar lainnya.
Semua anak yang lahir hidup dan penduduk baru di Denmark diberikan nomor
identifikasi pribadi yang unik (nomor catatan sipil), yang disimpan di Sistem
Pencatatan Sipil Denmark bersama dengan informasi tentang status penting,
emigrasi, penghilangan, alamat, dan anggota keluarga (ibu, ayah, dan saudara
kandung). Catatan diperbarui seminggu sekali, dan semua perubahan dalam
informasi yang tersimpan dilaporkan ke pendaftaran sesuai dengan prosedur hukum
yang didirikan. Jumlah catatan sipil yang digunakan sebagai link ke informasi di
tingkat individu dalam semua pendaftar nasional lainnya. Sistem ini menyediakan
linkage yang benar-benar akurat untuk informasi antara pendaftar di tingkat
individu.
Kami berharap status vaksinasi MMR atas dasar data vaksinasi dilaporkan kepada
Dewan Nasional Kesehatan oleh praktisi umum, yang mengelola semua vaksinasi
MMR di Denmark. Para praktisi umum akan diganti oleh negara atas dasar laporan
ini. Kami mengambil informasi mengenai vaksinasi dari 1991 sampai 1999. Vaksin
MMR diperkenalkan di Denmark pada tahun 1987, dan antigen vaksin campak
tunggal belum digunakan. Vaksin MMR yang digunakan di Denmark selama periode
penelitian identik dengan yang digunakan di Amerika Serikat dan berikut berisi
strain vaksin: Moraten (campak), Jeryl Lynn (mumps), dan Wistar RA 27/3 (rubella).
Program vaksinasi nasional merekomendasikan anak-anak divaksinasi pada usia 15
bulan dan divaksinasi lagi pada usia 12 tahun. Tidak ada perubahan yang dibuat
dalam program selama masa penelitian. Kami memperoleh informasi vaksinasi MMR
pada usia 15 bulan, karena hanya ini yang relevan dengan titik akhir yang diteliti.
Sejak vaksinasi Data ditransfer kepada Dewan Nasional Kesehatan seminggu sekali,
kami memilih Rabu sebagai hari vaksinasi. Ketika vaksinasi Informasi yang direkam
dengan nomor anak registrasi sipil sendiri, informasi itu langsung terkait dengan
pendaftar lainnya. Sebelum tahun 1996, dalam banyak kasus informasi vaksinasi
dan usia anak dicatat dengan nomor registri sipil dari orang dewasa yang
menyertainya; kami menggunakan informasi dari
Sistem pendaftaran Sipil
Denmark untuk mengidentifikasi link dari penyerta data dewasa untuk anak.
Dengan demikian, 98,5 persen anak-anak yang teridentifikasi dengan menggunakan
nomor catatan sipil anak atau saudara jumlah ibu atau ayah dan usia anak pada
saat vaksinasi. Sisanya 1,5 persen anak-anak yang diidentifikasi atas dasar

informasi tambahan dari Sistem Catatan Sipil Denmark pada kerabat lainnya dan
informasi alamat pada saat vaksinasi. Informasi tentang diagnosa autisme diperoleh
dari Denmark Psychiatric Central Register, yang berisi informasi tentang semua
diagnosis yang diterima oleh pasien di rumah sakit jiwa, departemen jiwa, dan klinik
rawat jalan di Denmark. Dalam kelompok kami, 93,1 persen dari anak-anak
diperlakukan hanya sebagai pasien rawat jalan, dan 6,9 persen di beberapa titik
diperlakukan sebagai pasien rawat inap di departemen psikiatri. Semua diagnosa
didasarkan pada Klasifikasi Penyakit Internasional, Revisi ke-10 (ICD-10), yang mirip
dengan Edisi ke-4 Manual Diagnostik dan Statistik Gangguan Mental (DSM-IV) yang
berkaitan dengan autisme. Di Denmark, anak-anak dirujuk ke spesialis psikiatri anak
oleh dokter umum, sekolah, dan psikolog jika diduga autisme. Hanya spesialis
psikiatri anak yang mendiagnosa autisme dan menetapkan kode diagnostik, dan
semua diagnosa dicatat dalam Danish Psychiatric Central Register. Kami
mengidentifikasi semua anak yang diberi diagnosis gangguan autis(ICD-10 kode
F84.0 dan DSM-IV kode 299.00) atau gangguan autis-spectrum lain (ICD-10 kode
F84.1 melalui F84.9 dan kode DSM-IV 299,10 dan 299,80). Ketika seorang anak
diberikan diagnosa dari kedua gangguan autis dan satu atau lebih gangguan
autistic spectrum lainnya, kami mengklasifikasikan diagnosis sebagai gangguan
autistik. Autisme dikaitkan dengan kondisi genetik tuberous sclerosis, sindrom
Angelman, serta sindrom X yang rapuh dan dengan rubella bawaan. Untuk
memaksimalkan homogenitas populasi penelitian, data untuk anak-anak dengan
kondisi ini disensor saat diagnosis dibuat. Kami memperoleh informasi kondisi ini
dari Rumah Sakit Nasional yang telah terdaftar.
Kami melakukan review catatan yang luas untuk 40 anak-anak dengan gangguan
autis (13 persen dari semua anak-anak dengan gangguan autis) untuk memvalidasi
diagnosis autisme. Seorang konsultan dalam psikiatri anak dengan keahlian dalam
autisme memeriksa rekam medis. Tiga puluh tujuh anak-anak (92 persen)
memenuhi kriteria operasional untuk gangguan autis sesuai dengan skema coding
sistematis yang dikembangkan oleh Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit
untuk pengawasan autisme dan digunakan dalam studi prevalensi di Brick
Township, New Jersey. Ketiga anak yang tidak memenuhi kriteria untuk gangguan
autistik semua diklasifikasikan memiliki gangguan autistik spektrum lainnya. Untuk
dua anak, diagnosis gangguan autistik itu dipertanyakan karena gangguan
intelektual yang mendalam. Untuk ketiga anak, kami tidak memiliki informasi
mengenai timbulnya gejala sebelum usia tiga tahun, yang merupakan prasyarat
untuk diagnosis gangguan autis. Kami memperoleh informasi mengenai berat lahir
dan usia kehamilan dari Denmark Medical Birth Registry dan Rumah Sakit Nasional
yang telah terdaftar. Informasi tentang potensi perancu, termasuk status sosial
ekonomi (seperti yang ditunjukkan oleh status pekerjaan dari kepala rumah tangga)
dan
ibu
pendidikan
diperoleh
dari
Statistik
Denmark dari saat anak berusia 15 bulan.

Analisis Statistik
Pasien diikuti perkembangan nya untuk diagnosis gangguan autistik atau gangguan
autis spektrum lain untuk semua anak dimulai pada hari mereka mencapai usia satu
tahun dan berlanjut sampai diagnosis autisme atau kondisi (sindrom X yang rapuh,
sindrom Angelman, tuberous sclerosis, atau rubella kongenital), emigrasi, kematian,
atau diikuti perkembangannya sampai tanggal 31 Desember 1999. Rasio kejadian
untuk gangguan autis dan gangguan autistic spectrum lainnya pada kelompok
anak-anak yang divaksinasi, dibandingkan dengan kelompok yang tidak divaksinasi,
diperiksa dalam Poisson log-linear Model regresi dengan menggunakan PROC
GENMOD
(SAS,
versi
6.12). Kami memberikan vaksinasi sebagai kovariat tergantung waktu. Anak
dimasukan kedalam kelompok yang tidak divaksinasi sampai mereka menerima
vaksin MMR. Dari tanggal tersebut, mereka diikuti dalam kelompok yang
divaksinasi. Dalam analisis tambahan, anak-anak yang divaksinasi MMR
dikelompokkan sesuai dengan usia mereka pada saat vaksinasi, interval sejak
vaksinasi, dan periode kalender saat vaksinasi dilakukan.
Dalam melaporkan hasil, kita mengacu pada rasio kejadian sebagai risiko relatif.
Untuk semua perkiraan risiko, yang mungkin dapat menjadi perancu adalah usia (1,
2, 3, 4, 5, 6, 7, atau 8 sampai 9 tahun), jenis kelamin, periode kalender (1992-1993,
1994, 1995, 1996, 1997, 1998, atau 1999, karena gangguan autis-spectrum lain,
tahun 1992, 1993, dan 1994 dikelompokkan bersama-sama), status sosial ekonomi
(enam kelompok), ibu pendidikan (lima kelompok), usia kehamilan (36, 37-41,
atau 42 minggu), dan berat lahir (2499, 2500-2999, 3000-3499, 3500-3999, atau
4000 g).
HASIL
Sebanyak 537.303 anak-anak yang termasuk dalam kohort dan diikuti dari total
2.129.864 orang. Tindak lanjut dari 5.811 anak dihentikan sebelum 31 Desember
1999, karena diagnosis gangguan autis (dalam 316 anak), gangguan autistik
spektrum lainnya (dalam 422), tuberous sclerosis (di 35), kongenital rubella (dalam
2), atau sindrom X yang rapuh atau sindrom Angelman yang (di 8), dan karena
kematian atau emigrasi di kasus 5028 anak, yang datanya disensor. Untuk anakanak yang menerima vaksin MMR, ada 1.647.504 orang yang diikuti perkembangan
nya, dan untuk anak-anak yang tidak menerima vaksin, ada 482.360 orang yang
diikuti perkembangannya. Tabel 1 menunjukkan distribusi dari kelompok MMR
sesuai dengan status vaksinasi, jenis kelamin, berat lahir, kehamilan usia, status
sosial ekonomi, pendidikan ibu, dan usia saat didiagnosis autisme. Mean usia saat
diagnosis adalah empat tahun dan tiga bulan untuk gangguan autis dan lima tahun
dan tiga bulan untuk gangguan autis spektrum lainnya. Usia rata-rata di waktu
vaksinasi MMR adalah 17 bulan, dan 98,5 persen dari anak-anak divaksinasi
sebelum 3 tahun. Proporsi anak yang divaksinasi sama antara laki-laki dan anak
perempuan (82.0 persen). Tabel 2 menunjukkan hubungan antara variabel yang
terkait vaksinasi MMR dan risiko autisme. Kita menghitung risiko relatif dengan

penyesuaian untuk usia, kalender periode, jenis kelamin, berat lahir, usia
kehamilan, pendidikan ibu, dan status sosial ekonomi. Secara keseluruhan, tidak
ada peningkatan risiko gangguan autis atau gangguan autis spektrum lainnya di
antara anak yang divaksinasi dibandingkan dengan anak-anak yang tidak
divaksinasi (disesuaikan risiko relatif gangguan autis, 0,92; 95 persen interval
kepercayaan, 0,68-1,24; disesuaikan relatif risiko gangguan autis spektrum lainnya,
0.83; 95 persen interval kepercayaan, 0,65-1,07). Lebih lanjut, kami tidak
menemukan hubungan antara perkembangan gangguan autis dan usia di vaksinasi
(P = 0,23), interval sejak vaksinasi (P = 0,42), atau periode kalender pada saat
vaksinasi (P = 0,06). Penyesuaian untuk potensi perancu dengan pengecualian usia
mengakibatkan perkiraan resiko yang sama. Mengubah awal tindak lanjut untuk
gangguan autistik dan gangguan autis spektrum lainnya dengan tanggal kelahiran
atau usia 16 bulan pada perkiraan tak banyak berpengaruh (data tidak
ditampilkan). Selain itu, anak-anak dengan sindrom X yang rapuh, tuberous
sclerosis, rubella kongenital, atau sindrom Angelman dalam analisis tidak
mengubah perkiraan (data tidak ditampilkan).
PEMBAHASAN
Studi ini memberikan tiga argumen yang kuat terhadap hubungan kausal antara
vaksinasi MMR dan autisme. Pertama, risiko autisme adalah serupa pada anak yang
divaksinasi dan anak-anak yang tidak divaksinasi, baik dalam usia yang disesuaikan
dan analisis yang sepenuhnya disesuaikan. Kedua, tidak ada pengelompokan
sementara kasus autisme pada setiap saat setelah imunisasi. Ketiga, gangguan
autis atau gangguan autis spektrum lainnya tidak berhubungan dengan vaksinasi
MMR. Selanjutnya, hasil yang berasal dari penelitian kohort nasional dengan Data
tindak lanjut yang hampir lengkap.
Semua penelitian sebelumnya tentang hubungan antara autisme dan vaksinasi
MMR telah mempunyai serangkaian kasus, penelitian ekologis, atau penelitian
cross-sectional, dan mayoritas tidak menggunakan data yang optimal untuk
penilaian resiko. Dalam keadaan baik, prevalensi penelitian cross-sectional , Taylor
dan rekan menemukan bahwa tidak ada peningkatan tajam dalam prevalensi
autisme setelah pengenalan vaksin MMR. Namun, ada pendapat bahwa kenaikan
bertahap dapat diharapkan, karena autisme ditandai dengan onset berbahaya dan
keterlambatan dalam diagnosis. Sebuah penelitian kasus-seri oleh Peltola et al. juga
memberikan bukti terhadap hubungan sebab-akibat.
Salah satu alasan utama yang menarik perhatian publik adalah bahwa meluasnya
penggunaan vaksin MMR di beberapa daerah muncul bertepatan dengan
peningkatan kejadian autisme. Namun, hal ini tidak seragam. Temuan di Denmark,
prevalensi autisme (sesuai dengan kriteria Klasifikasi Internasional Penyakit, Revisi
ke-8) kurang dari 2,0 kasus per 10.000 anak-anak antara usia lima dan sembilan
tahun pada 1980-an dan awal 1990-an. Sejak itu, angka meningkat di semua usia
kelompok kecuali untuk anak-anak muda dari usia dua tahun, dan pada tahun 2000,
prevalensi autisme (menurut ICD-10 kriteria) lebih tinggi dari 10,0 kasus per 10.000

pada anak 5-9 tahun (tidak dipublikasikan data). Dengan demikian, peningkatan
autisme baik di California dan di Denmark terjadi baik setelah pengenalan vaksin
MMR.
Penelitian kami didasarkan pada laporan vaksinasi individu dan diagnosis autisme
yang didefinisikan dengan baik pada wilayah geografis. Data paparan dikumpulkan
secara prospektif, secara independen dari recall orangtua dan sebelum diagnosis
autisme. Selain itu, diagnosis tercatat secara independen dari rekaman vaksinasi
MMR. Dengan demikian, ada sedikit kemungkinan kesalahan klasifikasi paparan
yang berbeda atau kesalahan hasil. Selain itu, analisis kami berdasarkan pada data
tindak lanjut yang komplit.
Kami berasumsi bahwa data vaksinasi MMR hampir selesai, karena praktisi umum
di Denmark akan diganti hanya setelah melaporkan Data imunisasi kepada Dewan
Nasional Kesehatan. Kami memiliki kelompok acuan yang tidak divaksinasi hampir
500.000 orang yang diikuti perkembangannya, meskipun penelitian ini memiliki
data yang tidak seimbang dalam mendukung kelompok vaksinasi. Kekuatan
penelitian tercermin dalam interval keyakinan 95 persen.
Kami tidak memiliki informasi mengenai ada atau tidaknya riwayat keluarga
autisme, yang dapat menjelaskan temuan negatif kami hanya jika keluarga dengan
riwayat autisme tidak divaksinasi MMR. Jika demikian, kita harapkan telah
menemukan risiko relatif tinggi pada awal masa penelitian, sebelum hipotetis link
antara vaksinasi dan autisme dipublikasikan. Ini bukan kasus. Kami tidak memiliki
informasi mengenai apakah anak-anak dengan autisme memiliki regresi, dan
dengan demikian kita bisa tidak melakukan analisis subkelompok. Namun, faktanya
bahwa risiko relatif keseluruhan autisme atau autistic spectrum gangguan kurang
dari 1,0 tidak mendukung kemungkinan subkelompok anak-anak rentan. Program
vaksinasi Denmark merekomendasikan bahwa anak-anak menerima vaksin MMR
pada usia 15 bulan dan memberikan vaksinasi gratis. Di Kalangan anak-anak dalam
kelompok kami yang lahir pada tahun 1995, tingkat vaksinasi MMR lebih rendah dari
tingkat vaksinasi dengan Haemophilus influenzae tipe pertama B vaksin (86,9
persen vs 97,0 persen). Akan Tetapi, tingkat vaksinasi MMR dalam penelitian kami
adalah serupa dengan yang di Amerika Serikat (87,6 persen pada tahun 1995) dan
Belgia (83.0 persen pada tahun 1997). Namun demikian, Perhatian utama adalah
komparabilitas anak yang divaksinasi dan anak yang tidak divaksinasi dalam
kaitannya dengan hasil akhir yang diteliti. Dalam semua analisis, ketika perkiraan
risiko dihitung, kami mengontrol kemungkinan penyebab perancu (umur, jenis
kelamin, periode kalender, status sosial ekonomi, pendidikan ibu, usia kehamilan,
dan berat lahir). Kecuali untuk usia, tidak ada perancu yang mungkin mengubah
perkiraan. Yang membingungkan dari usia itu fungsi dari waktu yang tersedia untuk
ditindak lanjuti, karena banyak tindak lanjut untuk kelompok yang tidak divaksinasi
yang melibatkan anak-anak, di antaranya autisme sering tidak terdiagnosis. Kami
menilai validitas diagnosis gangguan autis dalam subkelompok anak-anak dan
ditemukan menjadi tinggi. Ini sudah bisa diduga, karena hanya spesialis pada anak

dan remaja psikiatri yang berwenang untuk kode diagnosis autisme di Denmark
Psychiatric Central Register. Semua sekolah memiliki akses ke perawatan kesehatan
personil maupun psikolog. Karena surveilans komprehensif kesehatan bagi anakanak di Denmark, semua kasus autisme yang parah mungkin didiagnosis
dan dilaporkan ke beberapa titik registrasi. Laporan dari gangguan spektrum autis
lainnya kurang lengkap untuk gangguan autistik, dan beberapa diagnosa yang
hampir
pasti
terjawab.
Namun,
tidak mungkin bahwa kesalahan klasifikasi ini akan terkait dengan status vaksinasi.
Hal ini sangat sulit untuk menentukan timbulnya autisme, dan banyak kasus yang
mungkin terjadi karena faktor prenatal. Catatan kami tidak mengandung informasi
yang mencatat pada saat gejala autis pertama, dan kita tidak bisa menyesuaikan
penundaan dalam diagnosis banding. Sekali lagi, sangat tidak mungkin bahwa
diagnosis yang tertunda dikaitkan dengan vaksinasi MMR dalam penelitian ini.
Ada beberapa data yang diterbitkan pada kejadian autisme, tetapi prevalensi yang
dilaporkan dalam literatur bervariasi, dari 1,2 kasus per 10.000 (menurut dengan
kriteria edisi ketiga Diagnostik dan Statistik Manual of Mental Disorders) ke 30,8 per
10.000 (menurut ICD-10 kriteria). 33,34 itu Angka prevalensi di antara anak-anak
delapan tahun di kami kohort adalah 7,7 per 10.000 untuk gangguan autis dan 22,2
per 10.000 untuk gangguan autistik spektrum lainnya. Angka ini sama dengan
tingkat prevalensi 5,4 per 10.000 untuk gangguan autis dan 16,3 per 10.000 untuk
gangguan autistik spektrum lain dalam kohort 325.347 anak-anak Prancis (ICD-10
kriteria), dilaporkan oleh Fombonne et al., dan tingkat 11 per 10.000 untuk
gangguan autistik dalam kelompok anak-anak AS (DSM- Kriteria IV), yang dilaporkan
oleh Croen dan rekan. Sistem klasifikasi DSM-IV yang digunakan di Amerika Serikat
dan sistem klasifikasi ICD-10 yang digunakan di banyak negara Eropa hampir sama
berkaitan dengan klasifikasi gangguan autis. Dalam substudy validitas kami, kami
menemukan bahwa 93 persen kasus didiagnosis menurut kriteria ICD-10 bertemu
dengan DSM-IV kriteria operasional untuk diagnosis gangguan autistik.