Page 1

Neuropharmacology 47 (2004) 227-241

www.elsevier.com/locate/neuropharm
Dopamin dan kecanduan obat: nucleus accumbens shell
koneksi
Gaetano Di Chiara
a, b, c,
, Valentina Bassareo
a, b
, Sandro Fenu
a, b, c
.
Maria Antonietta De Luca
sebuah
, Liliana Spina
a, b
, Cristina Cadoni
a, c
, Elio Acquas
a, b
.
Ezio Carboni
a, b, c
, Valentina Valentini
sebuah
, Daniele Lecca
sebuah
sebuah
Departemen Toksikologi, Universitas Cagliari, Via Ospedale 72, 09124 Cagliari, Italia
b
Centre of Excellence untuk Studi Kecanduan, University of Cagliari, Italia
c
Consiglio Nazionale delle Ricerche, Cagliari, Italia
Menerima 4 Mei 2004; diterima dalam bentuk revisi 23 Juni 2004; diterima 30 Juni
2004
Abstrak
Studi microdialysis pada hewan telah menunjukkan bahwa obat adiktif istimewa
meningkatkan dopamin ekstraseluler (DA) di n.
accumbens (NAC). Studi pencitraan otak, sementara memperluas temuan ini untuk
manusia, telah menunjukkan korelasi antara psychosti-

mulant-diinduksi peningkatan ekstraseluler DA di striatum dan langkah-langkah yang

dilaporkan sendiri sesuai dengan keinginan dan 'tinggi' (euforia). Meskipun
berkorelasi reward obat independen dari pembelajaran asosiatif dan kinerja sulit
diperoleh pada hewan, AC
Rasa penghindaran (CTA) mungkin memenuhi persyaratan ini. Obat adiktif
menginduksi CTA untuk sakarin paling mungkin sebagai akibat dari antisipasi
Sebaliknya patory sakarin lebih reward obat. Konsisten dengan peran DA di reward
obat, D2 atau gabungan D1 / D2 reseptor
blokade menghapuskan kokain, amfetamin dan nikotin CTA. Studi diri administrasi
intrakranial dengan campuran D1 dan D2
agonis reseptor menunjuk ke shell NAC sebagai situs penting dari DA reward. NAC
shell DA yang bekerja pada reseptor D1 juga terlibat
dalam belajar Pavlov melalui mekanisme konsolidasi pra-sidang dan pasca-percobaan
dan dalam pemanfaatan ruang gota jangka pendek
ory untuk perilaku yang diarahkan pada tujuan. Stimulasi NAC shell DA transmisi
dengan obat adiktif dibagi oleh hadiah alam seperti
makanan tetapi tidak memiliki sifat adaptif yang (habituasi dan penghambatan oleh
rangsangan prediksi). Keanehan ini dari menstimulasi obat-induced
lation transmisi DA dalam hasil shell NAC di perbedaan mencolok dalam dampak
rangsangan-obat dikondisikan pada DA trans
misi. Hal ini berspekulasi bahwa hasil kecanduan narkoba dari dampak yang diberikan
pada perilaku oleh DA stimulan yang abnormal
Sifat diakuisisi oleh rangsangan-obat AC sebagai akibat dari hubungan mereka dengan
obat-obatan adiktif.
# 2004 Elsevier Ltd..
Kata kunci: Dopamin; Inti accumbens shell; Inti accumbens inti; Kecanduan
narkoba; Microdialysis otak; AC rasa keengganan; Obat
self-administrasi
1. Perkenalan
Di antara neurotransmitter otak, dopamin (DA) adalah
salah satu yang telah lebih luas terlibat dalam
mekanisme kecanduan narkoba, tidak hanya sebagai subStrate dari psikostimulan reward tetapi, secara umum,
sebagai substrat pembelajaran narkoba dan neuro
adaptasi. Dalam berurusan dengan peran DA dalam obat
kecanduan, diskusi pendahuluan beberapa dasar
aspek neurobiologi DA transmisi relEvant untuk perannya dalam perilaku adalah dalam rangka.
2. Aspek Dasar transmisi dopamin: besar
domain spasial, waktu yang lambat konstan
DA bertindak melalui G protein-coupled reseptor dalam

khas neuromodulatory mode ( Missaleetal.,1998 ).

Tindakan Neuromodulatory ditandai dengan besar
temporal dan spasial dimensi ( DiChiaraetal.,
1994; Greengard 2001 ). DomainspasialDA
tindakan akhirnya melebihi sekitarnya
dari sinaps melibatkan somatodendritic jauh dan

Penulis yang sesuai. Tel: + 39-070-675-8666;. fax: + 39-070-6758665.

Alamat E-mail: gadichia@tiscali.it (G. Di Chiara).
0028-3908 / $ - melihat hal depan # 2004 Elsevier Ltd..
doi: 10,1016 / j.neuropharm.2004.06.032
Halaman 2

reseptor presinaptik berikut difusi trans yang

Mitter seluruh ruang ekstraseluler ( Ventonetal.,
2004; Gonon 1997 ). NeuronDAapidalamduamode,sebuah
tonik mode single-lonjakan, dan phasic sebuah, modus meledak
( Grace,2000 ). Ini mode menembak tercermin oleh
tingkat kondisi mapan ekstraseluler DA pada yang
ditumpangkan perubahan relatif lambat (waktu yang konstan>
min) dipantau oleh microdialysis ( Westerink,1995;Di
Chiara, 1990 ),danperubahanlebihcepat(waktu
konstan <s) dicatat oleh cepat memindai voltametri siklik
( WightmandanRobinson2002 ). Situs rilis DA adalah
kata untuk ditempatkan segera di luar celah sinaptik
( Sesacketal,2003;.Gonon1997 ). Setelah dirilis, DA
berdifusi di cairan ekstraselular dari yang sangat lambat
dibersihkan sebagai akibat dari reuptake dan metabolisme. Sana
kedepan, berikut rilis, DA akan mencapai efektif
konsentrasi ke reseptor setelah relatif
delay lebih lama dari pemancar dirilis dalam sindrom yang
sumbing aptic ke reseptor pasca-sinaptik menghadap langsung
situs rilis. Selain itu, perubahan yang disebabkan oleh phasic
aktivasi neuron DA diharapkan perlahan ekor off
detik lebih sebagai akibat dari dilusi dalam ekstra besar
kompartemen selular. Karena ini, aktivitas phasic dari
Neuron DA dengan konstanta waktu ms (misalnya ledakan
paku) diubah menjadi perubahan neurotransmitter
konsentrasi dengan waktu konstanta 2 atau 3 perintah
besarnya lebih besar ( Gonon,1997;SurmeierdanKitai,

1997 ). Aspeklainyangpatutdipertimbangkanadalah
Fakta bahwa DA tidak langsung mempengaruhi konduktansi
membran menerima tetapi memodifikasi respon mereka terhadap
masukan aferen ( O'Donnell,2003 ). Ketiga aspek
(Rilis extrasynaptic, G-protein coupled receptor sigtransduksi nal dan tindakan modulatory) berkontribusi
aspek utama penularan DA: penundaan panjang
terjadi antara aktivitas stimulus-terikat (meledak firing) dan perubahan fungsional dalam elemen reseptif
( Gonon1997 ). Oleh karena itu, perubahan phasic di burst
Kegiatan penembakan neuron DA hanya memberikan parsial
gambar dari aspek temporal responsivitas
Transmisi DA rangsangan motivasi.
3. Dopamin mempengaruhi respon terhadap rangsangan yang mengikuti
mereka yang dipicu rilis
Diperkirakan bahwa setelah menstimulasi listrik
lation neuron DA, perubahan aktivitas dapat
tercatat ekstrasel dalam neuron striatal hanya setelah
penundaan sekitar 300 ms ( Gonon1997 ). Di sisi lain
tangan, dibutuhkan kurang dari setengah dari waktu ini (sekitar 100 ms)
untuk stimulus gerakan-memicu untuk disinhibit yang
target thalamic atau collicular output Basal ganglia
( Hikosakaetal,2000;.DiChiara,2002b ). Dalam terang
ini, meskipun tembakan meledak neuron DA berlangsung di
respon terhadap rangsangan motivasional yang relevan ( DiChiara
2002b; Schultz, 1998 ),tidakmungkinbahwainiphasic
DA sinyal pengaruh, untuk setiap tingkat signifikan,
respon perilaku terhadap stimulus yang sama yang memicu
mereka. Sebaliknya, itu lebih mungkin bahwa memicu
stimulus hanya mempengaruhi respon terhadap rangsangan berikutnya.
Oleh karena itu, DA dirilis dalam menanggapi stimulus yang diberikan
akan memberikan pengaruh pada respon terhadap rangsangan yang
ikuti satu pemicu.
Selain aspek temporal, spasial dan topofitur grafis transmisi DA juga fundamental
mental bagi peran DA dalam perilaku. Neuron DA,
dengan NA, 5HT dan Ach neuron ( Robbins,1997 ), dapat
dipandang sebagai anggota yang sistemik saraf non-spesifik
tem yang menyampaikan ke domain macam otak depan
sinyal terkait dengan kedua keadaan internal organisme dan
terjadinya rangsangan motivasional yang relevan. Di

striatum, sistem transmisi ini perlahan-lahan membentuk

berdifusi jaringan modulatory ditumpangkan pada paral- yang
seri lel saluran cortico-striatal terdiri dari cepat
transmisi glutamat dan GABA neuron ( DiChiara
et al., 1994 ).
4. pemantauan in vivo dari respon dopamin ke
rangsangan motivasi
Studi microdialysis tentang pengaruh makan dan
stimuli yang berkaitan dengan makanan di ekstraseluler DA, telah menunjukkan
makan yang melepaskan DA dalam kaitannya dengan rasa daripada
efek pasca-consummatory ( Hajnaletal.,2004 ). Ini
Tanggapan berbeda antara daerah terminal DA yang berbeda di
Sehubungan dengan valensi motivasi (appetitive / ratakomprehensif) dan nilai (palatabilitas), dan kebaruan dan pra
dictability rangsangan rasa ( BassareodanDiChiara
1997; Bassareo dan Di Chiara, 1999a; Bassareo et al.,
2002 ). StimulirasautamameningkatkanDAdiNAC
inti dan di PFCX tanpa penundaan dan mandiri
dari positif (appetitive) atau negatif (permusuhan)
valensi. Sebaliknya, rangsangan permusuhan dan appetitive-beda
ferentially mempengaruhi NAC shell DA. Dengan demikian, NAC shell DA
cepat meningkatkan dalam menanggapi sebuah appetitive unfamRasa iliar (coklat manis, Fonzies) tapi tidak terpengaruh
oleh aplikasi 10 menit dari selera permusuhan (kina;
jenuh NaCl solusi) ( Bassareoetal.,2002 ).
(5 menit, 1 ml) aplikasi tahan lebih pendek dari permusuhan
rangsangan, baik gustatory (kina) atau penciuman (rubah merah
urin), memunculkan aktivasi tertunda dan fana DA
transmisi di shell NAC ( Bassareoetal.,2002 ).
Meskipun akhirnya diperlukan, valensi positif
tidak cukup untuk aktivasi pendek latency dari DA transMisi di NAC shell oleh rangsangan motivasi
( Bassareoetal.,2002 ). Dengan demikian, selain positif
valensi, relatif baru juga diperlukan untuk menstimulasi
lation transmisi DA ( BassareodanDiChiara
1997, 1999a; Bassareo et al., 2002 ). Inimungkinmenjelaskan
mengapa sukrosa (20%), sementara tidak kurang efektif dalam memunculkan
Reaksi rasa hedonis dari coklat manis, gagal
228
G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241

Halaman 3

merangsang transmisi DA di shell NAC ( Bassareo

dan Di Chiara tahun 1997, 1999a; Bassareo et al., 2002 ).
Selanjutnya, stimulasi DA transmisi habituates setelah paparan tunggal untuk makanan lezat di
NAC shell, tapi tidak di korteks prefrontal atau
inti NAC ( BassareodanDiChiaratahun1997,1999a;
Bassareo et al., 2002 ). Padatikus,bahkantingkatringan
kekurangan makanan cukup untuk menghapuskan pembiasaan dari
Aktivasi DA dalam menanggapi makanan enak ( Bassareo
dan Di Chiara 1999 ); pengamataninimungkinmenjelaskan
atas kegagalan neuron DA menjalani habituasi
pada monyet makanan terbatas ( Schultz1999 ). Habituasi dari respon DA untuk intraoral coklat manis
tidak terkait dengan pengurangan rasa hedonis reaksi
tions ( Bassareoetal.,2002 ), yang mengindikasikan bahwa
habituasi tidak berhubungan dengan kenyang diinduksi hedonis
devaluasi.
Sifat-sifat neuron DA, seperti disimpulkan dari
Studi microdialysis, konsisten dengan kemungkinan
bahwa DA memainkan peran yang berbeda dalam perilaku dalam kaitannya dengan
daerah otak tertentu. Sifat respon dari DA di
NAC shell konsisten dengan peran dalam Pavlov
belajar insentif ( BassareodanDiChiara1997;
Bassareo dan Di Chiara 1999a, b; Bassareo et al.,
2002 ). Dengandemikian,pelepasanDAdiNACshellolehunfam
iliar dan tidak diprediksi rangsangan appetitive utama
(Imbalan) mungkin berfungsi untuk mengasosiasikan tepat-sensorik
ikatan stimulus menguntungkan dengan keluar-biologisnya
datang. Mekanisme ini mungkin, dalam kasus DA di
NAC shell, yang berkaitan dengan perilaku makan dan
menanggapi asing, selera lezat. Dengan demikian,
pelepasan DA di NAC oleh makanan enak asing
bisa berfungsi untuk menghubungkan rasa makanan untuk pasca-ingestive nya
konsekuensi. Dengan cara ini, tergantung pada hasilnya,
rasa yang sama dapat diterima atau ditolak pada lanjut
pertemuan. Sebaliknya, sifat transmisi DA
dalam inti NAC dan di korteks prefrontal lebih
konsisten dengan peran dalam ekspresi motivasi,
dalam perjanjian dengan gagasan dari NAC sebagai antar
wajah antara motivasi dan tindakan ( Mogensondan

Yang, 1991 ).
5. Inti accumbens dopamin shell, memori
konsolidasi dan belajar Pavlov
Peran DA di Pavlov stimulus-reward pembelajaran
ing mungkin terkait dengan konsolidasi memori jejak
rangsangan hadiah terkait. Contoh mech- ini
anism disediakan oleh terkondisi rasa keengganan (CTA)
belajar. Blokade NAC shell DA D1 reseptor atau
stimulasi mereka setelah terpapar novel enak
rasa mengganggu dan, masing-masing, memfasilitasi pembelajaran
CTA ( Fenuetal2001;.FenudanDiChiara2003 ). Di
paradigma ini, NAC shell DA, dirilis oleh pala- baru
meja rasa ke reseptor D1, akan mengkonsolidasikan
jejak gustatory, sehingga memungkinkan asosiasi kemudian mereka
dengan malaise visceral. Gagasan konsolidasi
fungsi rilis stimulus-dipicu dari DA dimediasi
oleh reseptor D1 konsisten dengan afinitas rendah
DA untuk reseptor D1 dan dengan peran phasic
dikaitkan dengan afinitas rendah reseptor pemancar ( Di
Chiara et al., 1994 ). Jadi,sementaralambat,perubahantonikdi
ekstraseluler DA akan menjadi substrat dari insentif
Mekanisme gairah memfasilitasi ekspresi instrumen
menanggapi, perubahan yang cepat mental ekstraseluler DA
bisa berfungsi untuk mengkonsolidasikan, melalui D1 reseptor, saraf
jejak yang terkait dengan mekanisme pembelajaran asosiatif.
Penurunan penularan DA merusak akuisisi di
berbagai paradigma: Pavlov serta instrumentasi
tal. Di antara mereka, tempat udara adalah yang paling comKendala ini dimanfaatkan untuk menunjukkan peran dari DA dalam
akuisisi respon insentif yang diarahkan pada tujuan.
Namun, penurunan akuisisi tidak idensarily karena tindakan pembelajaran sebagai mechan- lainnya
isme dapat menjelaskan itu (devaluasi hedonis dari
pahala, penurunan kinerja selama belajar dari
sebuah autoshaping atau respon instrumental, negaraefek tergantung, dll). Antagonis reseptor DA merusak
akuisisi preferensi tempat dikondisikan oleh konvensi
nasional dan reward obat. Dalam kasus makanan-con
preferensi tempat ditioned, efek devaluasi hedonis
kemungkinan akan dikeluarkan oleh studi reaktivitas rasa
( Berridge1996;BerridgedanRobinson1998;Pecina

et al., 1997; Berridge et al., 1989 ). Olehkarenaitu,makanancon

Studi preferensi tempat ditioned dapat diambil untuk secara tidak
cate yang DA berperan dalam insentif Pavlov
belajar. Sama, bagaimanapun, tidak selalu
berlaku untuk obat-AC tempat-preferensi karena
kemungkinan peran DA di reward obat (lihat di bawah).
6. Dopamin dan gairah insentif
Mogenson dilihat striatum ventral sebagai antar
wajah antara motivasi dan tindakan ( Mogensondan
Yang, 1991 ). PandanganinikemudiandiperluaskeDA,dan
dihasilkan sejumlah hipotesis berpusat pada peran
DA sebagai substrat sifat activational dari
rangsangan motivasi. Dengan demikian, DA telah dilihat untuk
memainkan peran sensorik-motorik yang kompleks ( Salamone,1992 ),
peran switching ( Redgraveetal1999;.Feldondan
Weiner 1992; van den Bos et al., 1991; Mehta et al.,
2004 ),perangainpenguatan( Robbins et al., 1989 )dan
peran 'insentif arti-penting atribusi' ( Berridgedan
Robinson, 1998 )Padamerespon. Memang,DAneuron
menanggapi rangsangan motivationally signifikan dengan burst
paku dan dengan rilis phasic dari DA di terminal
daerah ( Schultz,1999;DiChiara,2002b ). Namun, karena
dengan dimensi temporal dan spasial DA transmisi, tidak mungkin bahwa DA memediasi perilaku
respon terhadap stimulus yang memicu rilis. Sebuah
G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241
229
Halaman 4

pandangan yang lebih realistis dari peran DA dalam merespon adalah

bahwa yang membayangkan itu sebagai penguat tertunda
merespons, mempengaruhi dampak perilaku rangsangan
yang mengikuti salah satu yang memicu rilis. Dengan demikian,
bukan di seri antara rangsangan dan tanggapan,
DA ditempatkan secara paralel dengan rangsangan dan memodulasi
kemampuan mereka untuk memperoleh tanggapan. Pandangan ini menyumbang
efek studi eksperimental yang melibatkan lesi atau
manipulasi farmakologis transmisi DA di
NAC dalam berbagai paradigma tergantung pada
aksi rangsangan Pavlov. Dengan demikian, dopaminergik menstimulasi
lation memfasilitasi tingkat peningkatan efek Pavlov

rangsangan pada berperan merespons (transfer dari Pavlovian untuk Instrumental) ( WyvelldanBerridge2000 ),
merangsang menanggapi dengan tulangan terkondisi
( Robbinsetal.,1989 ) Dan memfasilitasi pemulihan dari
dipadamkan berperan merespon dengan Pavlov
rangsangan ( Crombagetal.,2002 ). Kami telah menunjukkan
negara terkait untuk fungsi ini dari DA sebagai insentif
gairah ( DiChiara,2002b ). Sebuah peran DA di motivasi
nasional gairah telah didalilkan oleh Wise di
direvisi anhedonia hipotesis; Namun, hipotesis ini
juga diasumsikan bahwa DA adalah substrat semua imbalan, sebuah
pandangan yang telah mengalami revisi menyeluruh dalam
dua dekade terakhir.
Dengan hal-hal baru menjadi prasyarat stimulasi
DA rilis di shell NAC tapi bukan dari perilaku
Reaksi hedonis, pelepasan DA di daerah ini cenderung
menjadi konsekuensi daripada penyebab appeti- yang
Sifat tive rangsangan rasa, konsisten dengan ide
bahwa rasa-hedonia tidak tergantung pada DA ( Berridge
dan Robinson 1998 ). Observasiini,bagaimanapun,
meninggalkan membuka masalah ini dari peran DA di negara-hedonia
(Euforia, Eutimia) yang berbeda dari stimulus-terikat
(Misalnya rasa) hedonia ( Drevetsetal,1999;..Volkowetal,
1996b; Volkow et al., 1996a ).
7. Obat Addictive meningkatkan dopamin ekstraseluler
istimewa dalam nucleus accumbens shell dalam
cara respon-kontingen
Pada pertengahan 1980-an, serangkaian studi microdialysis
dari laboratorium kami menunjukkan bahwa sebagian besar, jika tidak semua,
obat adiktif meningkatkan ekstraseluler DA istimewa
dalam tikus striatum ventral, yaitu di NAC, sebagai comdikupas ke punggung berekor-putamen ( ImperatodanDi
Chiara, 1986; Imperato et al., 1986; Di Chiara dan
Imperato, 1988a dan 1988b; Carboni et al., 1989 ). Sebuah
peningkatan preferensial DA ekstraseluler di NAC /
striatum ventro-medial juga diamati di non
primata manusia setelah kokain diri administrasi dengan
microdialysis ( Bradberryetal.,2000 ) dan setelah ampheadministrasi histamin dengan pencitraan otak ( Drevets
et al. 1999 ). Pencitraanotaktelahmenambahini
pengamatan ke manusia NAC / ventral striatum-

( Drevetsetal,2001;..Leytonetal,2002;.Boileauetal,
2003 ). Dalamstudipencitraanotakmanusia,DA
rilis diperkirakan pada bidang horisontal, dan sebagainya
mereka langsung dibandingkan dengan mikro awal
Studi dialisis dilakukan pada tikus dengan transcer- yang
Pendekatan ebral ( DiChiaradanImperato,1988a,b ).
Oleh karena itu, pengamatan ini memberikan bukti-definitif
dence untuk stimulasi preferensial transmisi DA
di NAC / ventral striatum dibandingkan dengan dorsal
striatum oleh amfetamin dan kokain, banyak masalah
diperdebatkan di masa lalu ( DiChiara,1991; DiChiaraetal.,
1993; Robinson dan Camp, 1990; Kuczenski dan Segal,
1992 ).
Penyalahgunaan obat istimewa meningkatkan dialisat DA
di NAC shell dibandingkan dengan inti setelah non
administrasi kontinjensi dalam tikus ( Pontierietal.,
1995, 1996; Tanda et al., 1997 ). Kafein,nonpenyebabkecanduan
obat tive, gagal untuk merangsang transmisi DA di
NAC shell ( Acquasetal.,2002 ). Laporan meningkat
dialisat DA di NAC shell setelah dosis tinggi caffeine (10 dan 30 mg / kg ip) ( Solinasetal.,2002 ) Mungkin
terkait dengan pengambilan sampel dari pra medial yang berdekatan
korteks frontal (infralimbic dan prelimbic) di mana caffeine sangat meningkatkan dialisat DA ( Acquasetal.
2002 ; DeLucaetal.,Dalampersiapan).
Sebuah pertanyaan penting yang masih menunggu yang memadai
Jawabannya adalah jika obat adiktif juga meningkatkan istimewa
DA di shell NAC bila diberikan dalam response- sebuah
cara kontingen, yaitu dengan subyek itu sendiri. Dalam
mencoba untuk menjawab pertanyaan ini, Itoetal. (2000) comperubahan dikupas dalam dialisat DA di NAC shell vs
inti pada tikus diri pemberian kokain iv pada kedua
memesan jadwal, tetapi hasilnya hanya menunjukkan kecenderungan
untuk peningkatan preferensial DA di shell. Baru-baru ini,
kami telah menyelesaikan studi (Lecca et al., di preparation) pada 10 tikus ditanamkan dengan panduan Kanula
ditujukan pada NAC shell di satu sisi dan di NAC
inti di sisi lain dan dengan kateter iv. Sehari
probe microdialysis dimasukkan di satu sisi dan perfusi dimulai. Tikus yang terhubung ke pompa
dan ditempatkan di kandang sendiri administrasi dilengkapi

dengan dua lubang hidung-poke, satu aktif dan lainnya

tidak aktif. Sesi diri administrasi dimulai
setelah 60 menit perfusi. Hidung-menyodok ke aktif
lubang akan menghasilkan iv diri administrasi kokain
(0,25 mg / kg di 2 s). Tikus dikelola sendiri kokain di
tunggal sehari 1 jam sesi pada jadwal FR1 untuk pertama
5 hari dan pada FR5 selama 10 hari berikutnya. Dialysate DA dipantau selama 90 menit di 10 sampel min
diambil pada hari alternatif dari NAC shell dan inti
dimulai pada paparan pertama dengan obat. Gambar. 1 menunjukkan
hari demi hari kokain-dirangsang DA keluaran expression
sed sebagai persentase basal di shell NAC dan di
inti. Tiga cara ANOVA menunjukkan utama yang signifikan
pengaruh daerah (fd1; 64 7:51, p <0:01) dan waktu
230
G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241
Halaman 5

(F9; 576 51:45,

p <00:01)
dan
sebuah
penting
daerah waktu interaksi (F9; 828 3:83, p <0:01), tetapi
interaksi tidak signifikan daerah hari (F14; 64
0:60, p 0:85, NS) dan daerah hari waktu
(F126; 576 0:98, p 0:56, NS). Gambar. 2 menunjukkan
berarti perubahan yang diperoleh dalam NAC shell dan di
inti. Berarti asupan kokain adalah sama tidak peduli apakah
probe ditempatkan di shell NAC atau di
inti ( Gambar. 2 ). Seperti ditunjukkan dalam Gambar. 3 , analisis regresi
hubungan antara peningkatan DA di NAC
shell dan inti menunjukkan korelasi yang signifikan
di kedua daerah dan lereng curam signifikan dalam
NAC shell dibandingkan dengan inti. Pengamatan ini
memperpanjang paparan kokain respon-kontingen
pengamatan dilaporkan oleh kami setelah non-kontingen
paparan ( Pontierietal.,1995 ). Perlu dicatat bahwa
di bawah sesi diri administrasi harian kokain
peningkatan preferensial di NAC shell DA independen
dari durasi paparan kokain, menunjukkan

bahwa efek kokain pada dialisat DA di NAC

tidak mengalami perubahan adaptif seperti toleransi atau
sensitisasi.
Studi diri administrasi intraserebral lokal juga
arahkan ke NAC shell sebagai situs yang paling sensitif untuk
DA-dependent reward ( McBrideetal.,1999; Ikemoto
et al., 1997; Ikemoto 2003 ). Medialbarubaruini(tapi
tidak lateral!) penciuman tuberkulum telah dilaporkan
lebih responsif dari NAC shell untuk intraserebral
self-administrasi kokain ( Ikemoto2003 ). Mengingat
hubungan topografi ketat antara medial
shell dan daerah tuberkulum penciuman, ukurannya yang kecil
dan sifat kronis infus intraserebral
Teknik, tidak jelas sampai sejauh mana mereka dapat
andal diselesaikan di bawah kondisi eksperimental
studi di atas.
Gambar. 2. Berarti waktu perjalanan DA di shell NAC dan inti dalam 15 sesi harian
kokain diri administrasi (kiri) dan berarti jumlah kokain diri
diberikan selama setiap sesi 1 h (kanan). Hasil yang berarti SEM perubahan
konsentrasi DA dinyatakan sebagai
persentase basal. Simbol diisi: p <0:05 vs basal

p <0:05 vs nilai koresponden di inti.

Gambar. 1. Hari demi hari waktu saja output DA di shell NAC dan inti selama kokain
diri administrasi. Hasil yang berarti SEM dari
perubahan konsentrasi DA dinyatakan sebagai persentase dari basal yang diperoleh
dalam 3-5 tikus / daerah / hari.
G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241
231
Halaman 6

8. Obat-hadiah vs makanan-hadiah: Peran diferensial

dopamin
Meskipun 'asli' serta 'revisi' anhedonia hipotesis berbeda untuk atribusi peran untuk
DA di gairah motivasi ( Wise1982 ), Kedua teori
berasumsi bahwa DA menengahi sifat hedonis semua
imbalan, tidak peduli apakah konvensional (makanan, air, jenis kelamin,
dll), kimia (penyalahgunaan obat) atau fisik (intra
self-stimulasi kranial). Setelah bertahun-tahun perdebatan dan
tes percobaan, hipotesis anhedonia muncul ada

lagi dipertahankan seperti itu. Alasan utama untuk ini adalah bahwa
hadiah makanan adalah untuk sebagian besar DA-independen,
penurunan penguatan pangan dengan manipulasi
DA transmisi yang disebabkan mekanisme selain
devaluasi hedonis ( Salamoneetal,1997;.Berridge,
1996; Salamone dan Correa 2002 ). Sama,namun,
tidak berlaku untuk reward obat dan khususnya untuk psyreward chostimulant. Bukti korelatif pada manusia
menunjukkan bahwa DA terlibat dalam-langkah yang dilaporkan sendiri
sures dari keinginan yang disebabkan oleh kokain, methylphenidate
dan amfetamin ( Volkowetal2002a;.DiChiara,
2002a; Volkow et al, 2002b.; Drevets et al., 2001 ). Sendiri
Tindakan dilaporkan menyukai obat sesuai dengan psychostimulant-diinduksi euforia dan mungkin corre- sebuah
akhir dari gairah insentif pada manusia. Jika hipotesis ini
adalah benar, obat-induced gairah insentif disediakan
dengan nilai hedonis tergantung DA. Kesimpulan ini
tidak baru dalam bidang studi kecanduan narkoba karena
kembali ke hipotesis psikostimulan obat
kecanduan diusulkan oleh WisedanBozarth(1985) . Bagaimanapun
pernah, sampai saat ini, bukti hubungan antara obat
menyukai dan stimulasi transmisi DA telah
disediakan hanya untuk psychostimulants ( Volkowetal.
2002a; Di Chiara, 2002a; Volkow et al, 2002b.; Drevets
et al., 2001 ).
Secara historis, keadaan yang obat (psychostimulant) stimulasi -diinduksi transmisi DA adalah
menguntungkan sangat berpengaruh bagi perumusan
a anhedonia hipotesis umum memperluas peran
DA untuk semua imbalan. Hal ini juga diungkapkan oleh Wise
(1982) dalam tinjauan BBS nya: 'karena aktivasi langsung
dopaminergik aktivitas sinaptik oleh amfetamin, kokain,
dan apomorphine yang memperkuat dalam dirinya sendiri ... dan
karena lesi dopaminergik selektif atau blok-reseptor
ade melemahkan tindakan memperkuat agen ini ...,
kita
memiliki
datang
untuk
tersangka
bahwa

neuroleptik
obat ... mengganggu perilaku operant dalam lebih halus,
cara yang menarik dan penting daripada hanya dengan mengurangi
kinerja hewan ... '. Teori alternatif, di
tantangan mereka dari hipotesis anhedonia, telah diambil
jalan yang sama tapi di arah sebaliknya, memperluas ke
semua penghargaan gagasan sifat non-DA makanan
Penghargaan ( Salamoneetal.,1997; BerridgedanRobinson,
1998 ). Olehkarenaitu,teoriactivationaldipengaruhioleh
cacat generalisasi yang berlebihan sama anhedonia yang
hipotesis. Namun, kedua teori memiliki beberapa kebenaran: satu
anhedonia hipotesis mungkin benar dalam menghubungkan ke
DA peran utama dalam penghargaan psikostimulan, seperti
hipotesis activational mungkin benar dalam negating peran DA di hadiah makanan.
Diferensial DA-ketergantungan makanan dan psyreward chostimulant mungkin mendasari sifat yang berbeda
penghargaan ini. Kami berhipotesis bahwa makanan-terkait
hedonia milik semacam hedonia (stimulus-terikat
hedonia) ditimbulkan oleh rangsangan, seperti rangsangan rasa, yang
adalah instrumental untuk inisiasi consummatory
pola tindakan tetap. Hal ini kontras dengan psychostihedonia mulant sebagai perwakilan dari negara-terikat
hedonia ( DiChiara,2002b ). Kami berhipotesis bahwa psyhedonia chostimulant merekapitulasi fitur dari
keadaan gairah insentif khas dari persiapan /
fase appetitive perilaku termotivasi ( DiChiara,
2002b ).
Penyalahgunaan obat memiliki kesamaan dengan psychostimulants sejumlah fitur yang mungkin relevan untuk
isu peran DA di reward obat, yaitu,
kemampuan untuk merangsang transmisi DA di NAC / vennetral striatum ( DiChiara,2002b;Drevetsetal.,1999;
Gambar. Analisis regresi 3. hubungan antara peningkatan output DA bersih di shell
NAC dan di inti. Shell: kemiringan 165: 23;
r 0: 74.080; p <0: 001. Inti: kemiringan 71: 049; r 0: 73.946; p <0: 001.
232
G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241
Halaman 7

Leyton et al., 2002; Boileau et al., 2003 )danuntukmemperoleh

euforia ( Volkowetal,2002a.; DiChiara,2002a;

Volkow et al, 2002b.; Drevets et al., 2001 ),Penanda
gairah insentif pada manusia. Dalam pandangan ini adalah possible yang DA, dirilis pada NAC, memberikan kontribusi untuk
hedonia disebabkan oleh penyalahgunaan obat sebagai bagian dari mereka
insentif membangkitkan sifat. Luasnya-kontribusi ini
bution, yang kemungkinan akan tergantung pada obat tertentu
kelas dalam pertimbangan, sulit untuk memperkirakan di hewan yang
mals. Self-administrasi sangat tergantung dari DA
untuk kinerja sementara tempat-conditioning paradigma
cenderung tergantung pada DA untuk-insentif Pavlov
belajar tive. AC rasa keengganan mungkin digunakansepenuhnya diterapkan untuk menyelidiki peran DA dalam obat
pahala yang berbeda dari belajar Pavlov dan dari
kinerja.
9. Obat-AC rasa keengganan sebagai ungkapan
dari hedonia obat
Telah lama diketahui bahwa paparan ke sistemik
obat dari hasil penyalahgunaan di CTA terhadap rasa sakarin
yang telah dibuat kontingen ( CappelldanLe
Blanc, 1971; Goudie, 1979; Hunt dan Amit 1987 ). Ini
Temuan kontras mencolok dengan tepat-bermanfaat
ikatan obat ini pada paradigma lain dan lurus nya
interpretasi maju (penyalahgunaan obat yang ambivalen
sebagai sifat motivasi mereka) tidak pernah sepenuhnya
memuaskan. Dengan demikian, berbagai perbedaan yang diamati
antara CTA disebabkan oleh lithium dan dengan memperkuat
obat. Sebagai contoh, studi reaktivitas rasa gabungan
menunjukkan bahwa obat-induced CTA tidak terkait dengan
reaksi tidak menyenangkan seperti halnya untuk lithium-diinduksi
CTA ( Parker,1995 ). Selain itu, berbeda dengan lithium
diinduksi CTA, obat-induced CTA berbanding terbalik dengan
nilai hedonis dari stimulus to-be-AC
( GomezdanGrigson1999 ).
Sebuah petunjuk untuk solusi untuk teka-teki ini telah pro
vided oleh pengamatan bahwa pengkondisian sakarin
dengan selera solusi sukrosa dengan hedonis tinggi
Nilai juga menghasilkan penghindaran untuk rasa sakarin
( Flahertydanchecke1982 ). Dengan demikian, diasosiasikan- prediktif
asi dari hadiah yang lebih lemah dengan kuat satu merek
yang pertama kondisional permusuhan. Ini antisipatif

efek kontras mungkin juga menjelaskan con permusuhan

urutan pengkondisian rasa oleh penyalahgunaan obat
( Grigson1987 ). Jika penafsiran ini benar,
CTA sifat penyalahgunaan obat adalah fungsi dari
sifat appetitive mereka. Hal ini memungkinkan penggunaan
CTA paradigma untuk menyelidiki peran DA dalam obat
Penghargaan. Dalam paradigma ini, blokade spesifik D1
reseptor gagal untuk merusak akuisisi amfetamin
CTA ( Linetal.1994 ). Blokade reseptor D2 reduces ( Kubler1977 ) atau gagal untuk mempengaruhi ( Linetal.,1994 )
-amfetamin AC CTA. Pimozide, sebuah reseptor D2
tor blocker, mengurangi-kokain AC, tapi tidak lithIUM AC, CTA ( berburuetal.,1985 ). Namun,
dikombinasikan blokade D1 dan D2 reseptor merusak
akuisisi-amfetamin AC CTA ( Lin
et al., 1994 ). NikotinACCTAtelah
dilaporkan tahan terhadap selektif D1 blokade oleh
SCH23390 ( Shoahib1998 ) dan dengan selektif D2 blokade oleh pimozide ( PrattdanStolerman1984 ). Bagaimanapun
pernah, kami baru-baru ini menemukan bahwa nikotin terkondisi
CTA terganggu oleh gabungan D1 dan D2 blokade
(Fenu et al., Dalam persiapan) ( Gbr.4 ). Jadi, sementara consolidation dari-lithium AC CTA terganggu oleh
D1 blokade reseptor, akuisisi-obat AC dari
CTA tahan terhadap D1-blokade tetapi terganggu oleh
dikombinasikan D2 atau dikombinasikan blokade reseptor D1-D2.
Jika kita menganggap bahwa obat penguat mendorong CTA untuk
sakarin Sebaliknya reward antisipatif, ini observations dapat diartikan untuk menunjukkan bahwa amphetatambang, kokain dan nikotin reward adalah DA-dependent.
Ujian penting dari peran umum DA dalam obat
reward akan bahwa dari DA-ketergantungan matian
Phine-diinduksi CTA. Studi ditujukan untuk menguji ini
Kemungkinan saat ini berlangsung di laboratorium kami.
Gambar. 4. Pengaruh dopamin sistemik D1 dan D2 reseptor blokade
pada nikotin yang diinduksi CTA. SCH 39166 (0,1 mg / kg sc) dan raclopride
(0,3 mg / kg sc) atau garam diberikan 1 menit setelah akhir
sesi minum; nikotin (0,4 mg / kg sc) diberikan 15 menit
setelah. Setiap bar mewakili rata-rata SEM konsumsi sakarin
dinyatakan sebagai persen dari total cairan yang dikonsumsi di 20 menit pada tes hari
(Dua tes pilihan botol, botol mengandung 0,1% sakarin dan

botol berisi air), relatif terhadap total asupan cairan pada hari itu.

p <0:05 vs saline (sc) ditambah nikotin (sc).

G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241
233
Halaman 8

10. peran Differential inti accumbens shell dan

dopamin inti
DA mungkin memainkan peran yang berbeda dalam dua subdivisi
dari NAC.
NAC shell adalah situs DA-dependent pra-sidang
konsolidasi rasa jejak terkait dengan vis
malaise ceral di CTA belajar ( Fenuetal.,2001;Fenu
dan Di Chiara 2003 )dankonsolidasipascasidang
Asosiasi CS-UCR dalam paradigma Pavlov
Pendekatan ( Phillipsetal.,2003 ). NAC shell juga
Situs modulasi DA-dependent kerja spasial
Informasi memori, disampaikan dari sub ventral
iculum, perilaku berorientasi dengan pencarian makanan, seperti di
mencari makan secara acak ( Florescoetal.,1996 ).
Peran NAC inti DA tampaknya lebih terkait dengan
energi menanggapi bawah kendali pra tersebut
korteks frontal seperti dalam tahap akuisisi primer sederhana
jadwal penguatan mary ( SmithRoedanKelley,
2000 ),Ataudalampelaksanaanjadwalpenguatan
melibatkan penundaan antara respon dan hasil (tinggi
rasio dan jadwal urutan kedua) ( Parkinsonetal.,
2000, 2002 ).
11. peran relatif NAC shell dan inti di tempat
pendingin
Meskipun transmisi DA dari NAC comKendala ini dianggap sebagai substrat kritis tempat terhadap lembaga nirlaba
selisih AC (CPP) dengan penyalahgunaan obat, yang
peran relatif shell dan subdivisi inti belum
diteliti sampai saat ini. sellingsdanClarke
(2003) ,Padatikus6OHDAlesi,telahberkorelasidengan
distribusi hilangnya terminal DA, seperti yang diperkirakan
oleh autoradiografi dari DAT-ligan RTI-55, untuk
perubahan amphetamine-diinduksi penggerak dan
akuisisi amfetamin dan morfin-CPP.

Pengurangan preferensi tempat amfetamin berkorelasi

dengan hilangnya terminal DA dalam sementara NAC shell
pengurangan penggerak berkorelasi dengan hilangnya DA
terminal di inti NAC ( sellingsdanClarke,2003 ).
Lesi tidak mempengaruhi morfin AC tempat terhadap lembaga nirlaba
selisih, sebuah temuan yang diambil untuk menunjukkan bahwa
penurunan amfetamin CPP adalah karena tindakan
pada reward obat daripada belajar insentif.
Namun, pengamatan ini berbeda dengan bukti,
diperoleh sistemik maupun lokal intra-Nac
infus antagonis reseptor DA, yang impair- akut
ment transmisi DA mencegah akuisisi matian
phine CPP ( Tzschentke1998 ).
Kami baru-baru ini membandingkan efek intra-NAC
shell dan intra-core infus SCH39166 dan sulpiride pada akuisisi dan ekspresi tempat preferEnce dikondisikan oleh morfin dan nikotin (Fenu
et al., dalam persiapan). Dalam rangka untuk menghindari litan yang
kesulitan-melekat di infus intraserebral berulang
Antagonis reseptor DA-, paradigma tunggal sidang
CPP dikembangkan. CPP terdiri dari pengujian untuk sponpreferensi spontan dalam berisi (tidak signifikan terhadap lembaga nirlaba
selisih di seluruh kohort pelajaran digunakan dalam
Studi) aparatur dua kompartemen. Paradigma itu
berjalan selama 4 hari dan rezim adalah sebagai berikut: Hari pertama:
pengujian untuk preferensi individu spontan; kedua
dan hari ketiga: asosiasi obat dengan non
sisi disukai dan garam dengan satu pilihan;
hari keempat: pengujian untuk preferensi terkondisi bawah
kondisi kepunahan. Tikus, ditanamkan dengan panduan
kanula ditujukan pada bidang minat, yang diresapi
dengan antagonis atau dengan garam segera sebelum
sidang pendingin obat atau sebelum pengujian untuk con
preferensi ditioned. Dosis obat yang efektif di
menginduksi tunggal sidang CPP adalah 1 mg / kg sc morfin
dan 0,4 mg / kg sc nikotin. Intra-Nac shell infus
dari SCH39166 dosis-ketergantungan gangguan acqui- yang
sition dari CPP morfin ( Gbr.5 ) Dan nikotin
(Dosis ambang, 12,5 ng / sisi) (tidak ditampilkan). Intra-Nac
Gambar. 5. Pengaruh NAC shell dan inti DA D1 blokade reseptor pada
akuisisi-morfin AC preferensi tempat. SCH 39166

(12,5, 25,0 dan 50,0 ng / sisi), atau garam yang dimasukkan ke dalam shell Nac
(Panel atas) dan inti (panel bawah) 10 menit sebelum morfin
(1 mg / kg sc). Setiap bar mewakili rata SEM dari perbedaan (di
detik) antara waktu yang dihabiskan di kompartemen obat-dipasangkan dan
waktu yang dihabiskan di tempat yang sama di pengkondisian yang-sesi
sion.

p <0:05 vs saline sc dari kelompok kontrol yang sesuai;

xp <0:05 vs saline i: c: morfin s: c :.
234
G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241
Halaman 9

shell sulpiride gangguan akuisisi tempat preferEnce dikondisikan oleh morfin (ambang batas dosis 25 ng /
side) ( Gambar. 6 ) Tetapi tidak oleh nikotin. Intra-Nac inti
infus SCH39166 ( Gbr.5 ) Dan sulpiride ( Gbr.6 ),
hingga dosis 50 ng / sisi, gagal mempengaruhi acqui- yang
sition dari morfin-AC preferensi tempat. Intra
NAC shell infus SCH39166 dan sulpiride, hingga
dosis 25 ng / sisi, gagal merusak ekspresi CPP
( Gbr.7 ). Dosis sulpiride dari 50 ng / sisi di NAC
inti gangguan ekspresi morfin CPP tetapi juga
gangguan gerak (tidak ditampilkan). Hasil ini, sementara
mengkonfirmasikan pengamatan sebelumnya pada peran DA di
akuisisi morfin dan CPP nikotin, arahkan ke
NAC shell sebagai situs penting untuk peran ini. Dengan
sehubungan dengan peran DA dalam ekspresi CPP,
Hasil ini konsisten dengan hasil penelitian lain
menunjukkan bahwa DA tidak memainkan peran penting dalam
ekspresi tanggapan pilihan seperti mereka yang terlibat
dalam ekspresi preferensi tempat.
12. Sebuah beberapa fosforilasi kaskade mempengaruhi
fungsi-waktu terkait DA dalam perilaku
Peran ganda NAC DA dalam motivasi dan
menanggapi mungkin terjadi melalui aktivasi cas- sebuah
cade protein kinase dan fosforilasi num suatu
ber substrat protein dengan beberapa penundaan dari DA
aktivasi reseptor, dari beberapa ratusan ms
(> 300 ms) ke menit dan jam. Sebagai contoh, fosfat
phorylation dari tergantung tegangan NMDA-saluran melalui

Aktivasi D1-dependent dari adenilat siklase dan

PKA mungkin substrat dari psychostimu- akut
efek Lant stimulasi reseptor DA ( Hymanetal.,
1995; Greengard et al., 1999 )dalamneuronyangsama.
Namun, fosforilasi CREB dan MAP kinase
(ERK1 dan 2; ELK) mungkin memulai kaskade protein
langkah fosforilasi akhirnya menyebabkan ekspresi
faktor transkripsi (gen langsung-awal) dan
perubahan jangka panjang dalam ekspresi gen yang mungkin
dasar untuk asosiatif dan non-asosiatif belajar
Gambar. 6. Pengaruh NAC shell dan inti DA D2 blokade reseptor pada
akuisisi-morfin AC preferensi tempat. l-sulpiride
(12,5, 25,0 dan 50,0 ng / sisi), atau garam yang dimasukkan ke NAC
shell (panel atas) dan inti (panel bawah) 10 menit sebelum morfin
(1 mg / kg sc). Setiap bar mewakili rata SEM dari perbedaan (di
detik) antara waktu yang dihabiskan di kompartemen drugpaired pada
hari pengujian dan waktu yang dihabiskan di kompartemen ini dalam pra
sesi pendingin.

p <0:05 vs saline sc dari yang sesuai

kelompok kontrol; xp <0:05 vs ic garam ditambah morfin sc
Gambar. 7. Pengaruh NAC shell dan inti DA D1 dan D2 blok-reseptor
ade pada preferensi tempat ekspresi morfin-AC. SCH
39.166 (25,0 ng / sisi), l-sulpiride (25,0 ng / sisi) atau garam, dimasukkan ke
shell NAC (panel atas) dan inti (panel bawah) di
fase ekspresi CPP disebabkan oleh morfin (1 mg / kg sc). SCH
39.166, l-sulpiride atau garam yang diresapi 10 menit sebelum ujian. Masing-masing
bar mewakili berarti SEM dari perbedaan (dalam detik) antara
waktu yang dihabiskan di kompartemen obat-dipasangkan pada hari pengujian dan
waktu yang dihabiskan di kompartemen ini di sesi pengkondisian.

p <0:05 vs saline sc dari kelompok kontrol yang sesuai.

G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241
235
Halaman 10

mekanisme. Penyalahgunaan obat memiliki kesamaan propicik memunculkan rangsangan D1-tergantung dari
fosforilasi ERK 1 dan 2 di punggung dan
striatum ventral dan di daerah terminal
amigdala diperpanjang (BNST dan amigdala pusat)

( Valjentetal,2000,2004. ); daerah di mana obat yang sama

dikenal untuk meningkatkan dialisat DA ( Carbonietal.,
2000 ).Valjent et al. (2004) gagaluntukmengamatishell/inti
perbedaan stimulasi ERK 1 dan 2 fosfat
phorylation oleh penyalahgunaan obat melalui menghitung
jumlah neuron positif ERK di iris otak pro
olahan untuk imunohistokimia. Kami memiliki, bagaimanapun,
baru-baru ini menemukan stimulasi secara konsisten lebih tinggi dari
ERK 1 dan 2 fosforilasi oleh morfin (5 dan 10
mg / kg sc) di homogenat dari menekan-out sampel
shell dan inti dengan assayng ERK fosforilasi menggunakan
mikro-Barat blotting setelah SDS HALAMAN elektro
phoresis (Acquas, dalam persiapan). Pengamatan ini
mungkin tercermin dalam kepadatan lebih tinggi dari P-ERK
diamati dalam neuropil dengan imunohistokimia
( Valjentetal.,2004 ). Konsisten dengan peran NAC
DA dalam belajar insentif Pavlov, blokade
ERK 1 dan 2 ERK ( Valjentetal.,2000 ) Dan PKA
( Beningeretal.,2003 ) mencegah tempat-obat AC
preferensi.
Stimulasi 13. Dysadaptive dari accumbens DA sebagai
dasar untuk gangguan motivasi obat
kecanduan
Konsisten dengan peran NAC DA dalam motivasi
dan dengan properti obat adiktif untuk merangsang
Transmisi DA di NAC, adalah gagasan bahwa obat
kecanduan adalah suatu kondisi motivasi terganggu terkait
stimulasi yang diinduksi obat NAC DA ( DiChiara,
1995 ). Sebuahteoriyangsecaraeksplisitmenghubungkangangguan
motivasi untuk properti obat adiktif untuk menstimulasi
akhir transmisi DA di NAC, dan khususnya di
NAC shell, adalah insentif Pavlov normal
hipotesis belajar dari kecanduan narkoba ( DiChiara,tahun1998,
1999, 2002b ). Hipotesisinimenjelaskanmotivasi
kelainan kecanduan narkoba sebagai akibat dari
penguatan berlebihan Pavlov stimulus-obat
asosiasi dengan stimulasi yang diinduksi obat berulang
Transmisi DA di NAC. Penguatan berlebihan
asosiasi stimulus-obat Pavlov akan timbul
dari keadaan bahwa stimulasi obat-diinduksi
Transmisi DA di NAC shell kurang adaptif

sifat rilis stimulasi DA disebabkan oleh non

obat (makanan) hadiah; sifat ini adalah satu-sidang
habituasi dan penghambatan oleh paparan conrangsangan ditioned ( BassareodanDiChiara,1997;
Bassareo et al., 2002; Bassareo dan Di Chiara, 1999b ).
Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa paparan berulang untuk
etanol tidak menghasilkan pembiasaan dari DA nya releasing properti ( Bassareoetal.,2003 ). Kita sekarang
menyelesaikan serangkaian percobaan membandingkan
Tanggapan transmisi DA dalam inti NAC shell dan
PFCX untuk makanan dan rangsangan-morfin AC
(Bassareo, De Luca dan Di Chiara, dalam persiapan).
Tikus menjadi sasaran tiga percobaan yang terdiri dari 10min paparan kotak silinder berlubang yang terbuat dari
biru langit plastik transparan (tinggi 8 cm; diameter 6
cm) diisi dengan 8 g dari makanan ringan yang sangat enak
(Fonzies Diisi Box, TBS), diikuti (AC) atau
acak didahului (pseudoconditioned) oleh administrasi
tion morfin (1,0 mg / kg sc) atau garam. Dalam hal
makanan hanya dua kelompok, AC (Fonzies tekanan
entation selama 20, 10 menit setelah TBS) dan terkondisikan
gaimana disebutkan kelompok (presentasi tikus chow biasa) yang
dipelajari. Pada hari berikutnya hari terakhir pelatihan
tikus ditanamkan dengan probe microdialysis di
NAC shell dan inti. Sehari setelah implan dari
probe dialisat DA dipantau selama 40-menit
paparan TBS yang diikuti oleh tantangan dengan matian
phine (0,5-1,0 mg / kg sc). Reaksi insentif untuk
TBS (berorientasi reaksi, tanggapan pendekatan dan conupaya summatory difokuskan pada TBS) diberi skor
selama presentasi 40 menit dari TBS ( Bassareodan
Di Chiara 1997 ).
Paparan TBS yang menimbulkan reaksi insentif
baik dalam morfin-AC dan in-makanan terkondisi
tikus. Reaksi insentif untuk TBS yang lebih ringan dan
pendek yang berlangsung di pseudoconditioned dan terkondisikan
gaimana disebutkan kelompok dibandingkan dengan yang dikondisikan. Di
tikus berkondisi tidak ada perubahan dalam dialisat DA adalah
diamati dalam shell NAC atau inti pada presentasi
TBS sementara Fonzies makan diperoleh dengan yang diharapkan
meningkatkan DA di shell dan inti ( Gambar. 8 ). Di

tikus berkondisi dan pseudoconditioned morfin

meningkat DA di shell NAC ( Gbr.9 ) Tapi tidak dalam
inti ( Gambar.10 ). Pada tikus-makanan AC tidak yang
CS atau Fonzies makan terkena dialisat DA di
NAC shell ( Gbr.8 ), Konsisten dengan laporan sebelumnya
( BassareodanDiChiara1997 ). Dalam morfin-con
tikus ditioned, baik CS dan morfin (1 mg / kg sc)
meningkat secara signifikan DA dialisat di shell NAC
( Gbr.9 ). Efek morfin dalam NAC shell follow
melenguh pra-paparan CS sebenarnya potensial
( Gbr.9 ). Viceversa, di inti NAC DA meningkat
Menanggapi Fonzies-AC CS ( Gambar. 8 ) Tapi
tidak ke-morfin AC CS ( Gbr.10 ). Sebagai
diharapkan, DA meningkat dalam menanggapi Fonzies makan
dalam inti NAC dari kelompok-AC.
Studi ini menunjukkan bahwa penyajian con- sebuah
stimulus ditioned sementara menghambat stimulasi
Tanggapan NAC shell DA untuk hadiah makanan, sebenarnya
mempotensiasi bahwa untuk hadiah narkoba. Selain itu, sementara narkoba
rangsangan AC mendatangkan rilis berkelanjutan DA di
shell NAC tapi tidak di NAC inti, makanan-con
ditioned rangsangan rilis DA di inti NAC tapi tidak di
236
G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241
Halaman 11

shell. Pengamatan serupa telah diamati dengan

nikotin (Bassareo et al., dalam persiapan).
Pengamatan ini menunjukkan mencolok berbedaences ada antara obat-AC dan makananrangsangan AC dalam kemampuan mereka untuk diferensial
mempengaruhi transmisi DA di NAC shell dan inti
dan konsekuensi adaptif yang berbeda yang diberikan oleh
ini rangsangan AC pada kemampuan obat dan
hadiah makanan untuk merangsang transmisi DA di NAC
shell.
Gambar. 9. Pengaruh stimulus yang kompleks (Fonzies Diisi Box, TBS) dan morfin (1
mg / kg sc) pada perilaku dan output DA di dialisat dari NAC
shell di berkondisi, morfin-AC, tikus garam-pseudoconditioned morfinpseudoconditioned dan. Hasil yang berarti SEM dari

Hasil yang diperoleh dalam setidaknya empat tikus. Simbol diisi: p <00:05
sehubungan dengan nilai-nilai basal;

p <00:05 sehubungan dengan tikus dikondisikan.

Gambar. 8. Efek dari stimulus yang kompleks (Fonzies Diisi Box, TBS) dan Fonzies
makan pada perilaku dan output DA di dialisat dari NAC shell dan
inti pada tikus Fonzies-AC dan berkondisi. Hasil yang berarti SEM dari hasil yang
diperoleh dalam setidaknya empat tikus. Simbol diisi: p <00:05
sehubungan dengan nilai-nilai basal;

p <00:05 sehubungan dengan tikus berkondisi; THP <00:05 sehubungan dengan tikus
dikondisikan ditanamkan dalam shell NAC.
G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241
237
Halaman 12

Perbedaan-perbedaan ini tampaknya diarahkan secara keseluruhan menuju

dampak stimulasi yang lebih tinggi dari reward obat dan obatrangsangan pada NAC shell AC dibandingkan dengan NAC
transmisi DA inti. Dari sudut pandang ini, para-beda
perbedaan-dalam konsekuensi asosiatif (kondisiing) dan non-asosiatif (sensitisasi) manipulasi
pada respon transmisi DA ke adiktif
obat adalah penting. Dengan demikian, berbeda dengan pendingin,
sensitisasi meningkatkan dampak stimulasi obat
pada NAC inti DA sekaligus mengurangi bahwa pada shell NAC
( CadonidanDiChiara,1999,2000;.Cadonietal,2000,
2003 ). Thegejalasisaperilakutindakanobat
rangsangan AC pada transmisi DA bisa
disimpulkan dari fungsi dikaitkan dengan NAC shell
DA berdasarkan penelitian sebelumnya. Ini adalah terutama
terkait dengan penguatan pembelajaran insentif Pavlov
dan untuk konsolidasi Pavlov CS-UCR asosiasi
tions serta potensiasi dari menggairahkan insentif
sifat rangsangan-obat dikondisikan pada instrumen
merespons untuk obat ( DiChiara,2002b ).
Kami berhipotesis bahwa aktivasi berlebihan ini
proses sebagai hasil dari stimulasi dysadaptive dari DA
transmisi di NAC shell oleh penyalahgunaan obat, dan
oleh rangsangan yang terkait, dapat menjelaskan pola
dari kompulsif difokuskan motivasi pada obat-obatan dan

rangsangan terkait narkoba khas kecanduan narkoba. Dalam conpencatuman, DA memainkan peranan penting dalam perilaku motidiaktifasi oleh reward dan rangsangan-hadiah terkait. Pelepasan
DA di NAC shell dengan menginduksi rangsangan Pavlov
negara nafsu makan yang gairah insentif (negara-hedonia,
euforia) yang memfasilitasi tingkat instrumentasi saat
perilaku tal, akuisisi dan ekspresi kedua
penguatan ary dan pemulihan dari sebelumnya
padam berperan merespon serta
konsolidasi jejak mnemonic rangsangan penting untuk
berhubungan dengan negara-negara afektif.
Keadaan gairah insentif diinduksi oleh occur- yang
rence novel, penghargaan utama tak terduga dan
tunduk adaptasi negatif (pembiasaan). Semua obat
dari penyalahgunaan mendorong, sampai batas yang berbeda tergantung pada
kelas farmakologis mereka milik, insentif tersebut
negara gairah sebagai hasil dari kemampuan mereka untuk meningkatkan
ekstraseluler DA di shell NAC. Properti ini, bagaimanapun
pernah, berbeda dengan imbalan non-obat, tidak tunduk
Peraturan adaptif (pembiasaan). Dysadaptive seperti
stimulasi transmisi DA di shell NAC oleh
diulang, paparan respon-kontingen terhadap obat dari
melanggar akan mengakibatkan kelainan motivasi
khas kecanduan, yaitu kompulsif fokus pada
obat-obatan dan rangsangan terkait obat pada biaya lebih
imbalan non-obat konvensional.
Ucapan Terima Kasih
Dana untuk penelitian laboratorium penulis memiliki
diperoleh dari berbagai sumber termasuk Consiglio Nazionale delle Ricerche (CNR), Ministero Delphie
l'Universita e della Ricerca (MIUR), Eropa
Komisi (EC), Regione Autonoma della Sardegna
dan Institute for Scientific Information tentang Coffee.
Referensi
Acquas, E., Tanda, G., Di Chiara, G., 2002. Differential efek
kafein pada dopamin dan asetilkolin transmisi di otak
bidang tikus kafein pra-perawatan obat-naif dan. Neuropsychofarmakologi 27, 182-193.
Bassareo, V., Di Chiara, G., 1997. Differential pengaruh asosiatif
dan mekanisme pembelajaran nonassociative pada respon dari
prefrontal dan accumbal transmisi dopamin terhadap rangsangan makanan

pada tikus diberi makan ad libitum. J. Neurosci. 17, 851-861.

Bassareo, V., Di Chiara, G., 1999a. Tanggap diferensial
transmisi dopamin makanan-rangsangan di nucleus accumbens
shell kompartemen / inti. Neuroscience 89, 637-641.
Bassareo, V., Di Chiara, G., 1999b. Modulasi makan-diinduksi
aktivasi transmisi dopamin mesolimbic oleh appetitive
rangsangan dan hubungannya dengan negara motivasi. Euro. J. Neurosci. 11,
4389-4397.
Bassareo, V., De Luca, MA, Di Chiara, G., 2002. Diferensial
ekspresi sifat stimulus motivasi oleh dopamin di
nucleus accumbens shell vs inti dan korteks prefrontal. J.
Neurosci. 22, 4709-4719.
Gambar. 10. Efek stimulus yang kompleks (Fonzies Diisi Box, TBS) dan
morfin (1 mg / kg, sc) pada perilaku dan output DA di dialisat
dari inti NAC tikus berkondisi dan morfin-AC.
Hasil yang berarti SEM dari hasil yang diperoleh dalam setidaknya empat tikus.
Simbol diisi: p <00:05 sehubungan dengan nilai-nilai basal.
238
G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241
Halaman 13

Bassareo, V., De Luca, MA, Aresu, M., Aste, A., Ariu, T.,
Di Chiara, G., 2003. Differential sifat adaptif accumbens shell tanggapan dopamin untuk etanol sebagai obat dan sebagai moti- sebuah
stimulus vational. Euro. J. Neurosci. 17, 1465-1472.
Beninger, RJ, Nakonechny, PL, Savina, I., 2003. cAMP-dependent
protein kinase dan belajar-hadiah terkait: intra-accumbens Rpkamp blok amfetamin diproduksi pendingin tempat pada tikus.
Psychopharmacology (Berl) 170, 23-32.
Berridge, KC, 1996. Makanan reward: substrat otak menginginkan dan
keinginan. Neurosci. Biobehav. Wahyu 20, 1-25.
Berridge, KC, Robinson, TE 1998. Apa peran dopamin
pahala: dampak hedonis, pahala belajar, atau arti-penting insentif?
Otak Res. Otak Res. Wahyu 28, 309-369.
Berridge, KC, Venier, IL, Robinson, TE 1989. Taste reaktivitas
analisis 6-hydroxydopamine diinduksi aphagia: implikasi untuk
gairah dan anhedonia hipotesis dari fungsi dopamin. Behav.
Neurosci. 103, 36-45.
Boileau, I., Assaad, JM, Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M.,
Diksic, M., Tremblay, RE, Dagher, A., 2003. Alkohol mempromosikan
pelepasan dopamin di nucleus accumbens manusia. Sinaps 49,

226-231.
Bradberry, CW, Barrett-Larimore, RL, Jatlow, P., Rubino, SR,
2000. Dampak kokain dikelola sendiri dan kokain isyarat pada
dopamin ekstraseluler di mesolimbic dan sensorimotor striatum
pada monyet rhesus. J. Neurosci. 20, 3874-3883.
Cadoni, C., Di Chiara, G., 1999. perubahan Reciprocal di dopamin
tanggap dalam nucleus accumbens shell dan inti dan dalam
punggung berekor-putamen pada tikus peka terhadap morfin. Neutrofil
roscience 90, 447-455.
Cadoni, C., Di Chiara, G., 2000. perubahan Differential di accumbens
shell dan inti dopamin di sensitisasi perilaku untuk nikotin.
Euro. J. Pharmacol. 387, R23-R25.
Cadoni, C., Solinas, M., Di Chiara, G., 2000. Psikostimulan sensiperubahan diferensial dalam shell accumbal dan inti dopa-: tization
tambang. Euro. J. Pharmacol. 388, 69-76.
Cadoni, C., Solinas, M., Valentini, V., Di Chiara, G., 2003. Selektif
psikostimulan sensitisasi pembatasan makanan: diferensial
perubahan shell accumbens dan inti dopamin. Euro. J. Neurosci.
18, 2326-2334.
Cappell, H., LeBlanc, AE, 1971. AC keengganan untuk sakarin
oleh adminstrations tunggal mescaline dan d-amfetamin. Psychopharmacologia 22, 352-356.
Carboni, E., Imperato, A., Perezzani, L., Di Chiara, G. 1989.
Amfetamin, kokain, phencyclidine dan peningkatan nomifensine
konsentrasi dopamin ekstraseluler istimewa di
nucleus accumbens tikus bebas bergerak. Neuroscience 28,
653-661.
Carboni, E., Silvagni, A., Rolando, MT, Di Chiara, G. 2000.
Stimulasi in vivo transmisi dopamin di nukleus
dari stria terminalis dengan memperkuat obat. J. Neurosci. 20, RC102.
Crombag, HS, Grimm, JW, Shaham, Y., 2002. Pengaruh dopamin
antagonis reseptor pada pembaharuan kokain mencari oleh reexposure
isyarat kontekstual obat-terkait. Neuropsychopharmacology
27, 1006-1015.
Di Chiara, G., 1990. In-vivo dialisis otak neurotransmitter.
Tren Pharmacol. Sci. 11, 116-121.
Di Chiara, G., 1991. Pada rilis preferensial dopa- mesolimbic
tambang oleh amfetamin. Neuropsychopharmacology 5, 243-247.
Di Chiara, G., 1995. Peran dopamine dalam penyalahgunaan narkoba melihat
dari perspektif perannya dalam motivasi. Obat Alkohol
Tergantung. 38, 95-137.

Di Chiara, G., 1998. Sebuah hipotesis pembelajaran motivasi dari peran

dopamin mesolimbic dalam penggunaan narkoba kompulsif. J. Psycho
Pharmacol. 12, 54-67.
Di Chiara, G., kecanduan 1999. Obat yang tergantung dopamin diasosiasikanative gangguan belajar. Euro. J. Pharmacol. 375, 13-30.
Di Chiara, G., 2002a. Dari tikus ke manusia dan kembali: pengujian penyebab
kecanduan
tion hipotesis oleh gabungan pencitraan PET dan-langkah yang dilaporkan sendiri
langkah-efek psikostimulan. Komentar pada Volkow et al.
'Peran dopamine dalam penguatan narkoba dan kecanduan di
manusia: Hasil dari studi pencitraan '. Behav. Pharmacol. 13,
371-377.
Di Chiara, G., 2002b. Nucleus accumbens shell dan inti dopamin:
Peran diferensial dalam perilaku dan kecanduan. Behav. Otak Res. 137,
75-114.
Di Chiara, G., Imperato, A., 1988a. Efek kebalikan dari m dan k opimakan agonis dopamin pada rilis di nucleus accumbens dan di
yang berekor punggung tikus bebas bergerak. J. Pharmacol. Exp. Ther.
244, 1067-1080.
Di Chiara, G., Imperato, A., 1988b. Obat disalahgunakan oleh manusia pra
ferentially meningkatkan konsentrasi dopamin sinaptik di meso yang
Sistem limbik tikus bebas bergerak. Proc. Natl. Acad. Sci. USA
85, 5274-5278.
Di Chiara, G., Tanda, G., Frau, R., Carboni, E., 1993. Pada prefer- yang
rilis sajalah dopamin di nucleus accumbens oleh amphetasaya: bukti lebih lanjut yang diperoleh secara vertikal ditanamkan konsentris
probe dialisis. Psychopharmacology (Berl) 112, 398-402.
Di Chiara, G., Morelli, M., Consolo, S., fungsi 1994. modulatory
neurotransmiter di striatum: Ach / dopamin / NMDA
interaksi. Tren Neurosci. 17, 228-233.
Drevets, WC, Harga, JC, Kupfer, DJ, Kinahan, PE, LoPresti, B.,
Holt, D., Mathis, C., 1999. langkah PET dari amphetaminediinduksi pelepasan dopamin di ventral striatum dibandingkan punggung. Neutrofil
ropsychopharmacology 21, 694-709.
Drevets, WC, Gautier, C., Harga, JC, Kupfer, DJ, Kinahan, PE,
Grace, AA, Harga, JL, Mathis, CA, 2001. Amphetaminediinduksi pelepasan dopamin di striatum ventral berkorelasi manusia
dengan euforia. Biol. Psikiatri 49, 81-96.
Feldon, J., Weiner, I., 1992. Dari model hewan dari atensi
Defisit terhadap wawasan baru ke dalam patofisiologi schizophrenia. J. Psychiatr. Res. 26, 345-366.

Fenu, S., Di Chiara, G., 2003. Fasilitasi rasa dikondisikan ratasion belajar dengan amfetamin sistemik: Peran accum- inti
bens shell reseptor dopamin D1. Euro. J. Neurosci. 18,
2025-2030.
Fenu, S., Bassareo, V., Di Chiara, G., 2001. Peran dopamin D1
reseptor dari nucleus accumbens shell dalam rasa terkondisi
keengganan belajar. J. Neurosci. 21, 6897-6904.
Flaherty, CF, checke, S., 1982. Antisipasi keuntungan insentif.
Anim. Pelajari. Behav. 10, 177-182.
Floresco, SB, Seamans, JK, Phillips, AG, 1996. Peran selektif
untuk dopamin di nucleus accumbens tikus di untuk- acak
penuaan tetapi tidak tertunda spasial win-shiftbased mencari makan. Behav.
Otak Res. 80, 161-168.
Gomez, F., Grigson, PS, 1999. Efek supresi dari LiCl,
sukrosa, dan penyalahgunaan obat yang dipengaruhi oleh konsentrasi sukrosa
trasi pada tikus makanan-kekurangan. Physiol. Behav. 67 (3), 351-357.
Gonon, F., 1997. aksi rangsang berkepanjangan dan extrasynaptic dari
dopamin dimediasi oleh reseptor D1 di striatum tikus in vivo. J.
Neurosci. 17, 5972-5978.
Goudie, AJ, 1979. sifat stimulus aversif obat. Neuro
farmakologi 18, 971-979.
Grace, AA, 2000. tonik The / model phasic sistem dopamin regularisasi
lation dan implikasinya untuk memahami alkohol dan psychoskeinginan timulant. Ketergantungan 95 (Suppl 2), S119-S128.
Greengard, P., 2001. neurobiologi dari transmisi sinaptik lambat.
Ilmu 294, 1024-1030.
Greengard, P., Allen, PB, Nairn, AC, 1999. Di luar dopamin
reseptor: the DARPP-32 / protein fosfatase-1 cascade. Neuron
23, 435-447.
Grigson, PS, 1987. AC keengganan rasa dan penyalahgunaan obat:
reinterpretasi. Behav. Neurosci. 111, 129-136.
G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241
239
Halaman 14

Kubler, LA, 1977. Pengaruh pimozide akuisisi, pemelikeuangan, dan punahnya rasa keengganan amphetamine-diinduksi.
Psychopharmacology (Berl) 53, 235-242.
Hajnal, A., Smith, GP, Norgren, R., 2004. Oral sukrosa stimulasi
meningkat accumbens dopamin pada tikus. Am. J. Physiol. Regul.
Integr. Comp. Physiol. 286, R31-R37.

Hikosaka, O., Takikawa, Y., Kawagoe, R., 2000. Peran basal

ganglia dalam pengendalian gerakan mata saccadic purposive. PhySiol. Wahyu 80, 953-978.
Hunt, T., Amit, Z. 1987. AC rasa keengganan yang disebabkan oleh diri
Obat diberikan: paradoks ditinjau kembali. Neurosci. Biobehav. Rev.
11 (1), 107-130.
Hunt, T., Switzman, L., Amit, Z. 1985. Keterlibatan dopamin di
sifat stimulus permusuhan kokain pada tikus. Pharmacol.
Biochem. Behav. 22, 945-948.
Hyman, SE, Cole, RL, Konradi, C., Kosofsky, BE 1995. DopaPeraturan tambang interaksi transkripsi faktor-target dalam tikus
striatum. Chem. Senses 20, 257-260.
Ikemoto, S., 2003. Keterlibatan tuberkulum penciuman kokain
reward: Studi diri administrasi intrakranial. J. Neurosci. 23,
9305-9311.
Ikemoto, S., Glazier, BS, Murphy, JM, McBride, WJ, 1997. Peran
dopamin D1 dan D2 reseptor di nucleus accumbens di
mediasi reward. J. Neurosci. 17, 8580-8587.
Imperato, A., Di Chiara, G., 1986. stimulasi Preferential dari dopatambang rilis di nucleus accumbens tikus bebas bergerak dengan
etanol. J. Pharmacol. Exp. Ther. 239, 219-228.
Imperato, A., Mulas, A., Di Chiara, G., 1986. Nikotin istimewa
menstimulasi pelepasan dopamin dalam sistem limbik bebas bergerak
tikus. Euro. J. Pharmacol. 132 (2-3), 337-338.
Ito, R., Dalley, JW, Howes, SR, Robbins, TW, Everitt, BJ,
2000. Pemisahan di udara pelepasan dopamin di nukleus
accumbens inti dan shell dalam menanggapi isyarat kokain dan selama
kokain-perilaku mencari pada tikus. J. Neurosci. 20, 7489-7495.
Kuczenski, R., Segal, DS, 1992. Differential efek amfetamin
dan serapan dopamin blocker (kokain, nomifensine) pada berekor
dan accumbens dialisat dopamin dan 3-methoxytyramine. J.
Pharmacol. Exp. Ther. 262, 1085-1094.
Leyton, M., Boileau, I., Benkelfat, C., Diksic, M., Baker, G.,
Dagher, A., 2002. meningkat Amphetamine-diinduksi dalam ekstraseluler
dopamin, obat ingin, dan mencari hal-hal baru: PET / [11 C] racloPenelitian bangga pada pria sehat. Neuropsychopharmacology 27,
1027-1035.
Lin, HQ, McGregor, IS, Atrens, DM, Christie, MJ, Jackson, DM,
1994. efek kontras dari dopaminergik blokade di MDMA dan
d-amfetamin AC keengganan rasa. Pharmacol. Biochem.
Behav. 47, 369-374.

McBride, WJ, Murphy, JM, Ikemoto, S., 1999. Lokalisasi

mekanisme penguatan otak: intrakranial diri administrasi
dan studi tempat-conditioning intrakranial. Behav. Otak Res.
101, 129-152.
Mehta,
MA,
Manes
FF,
Magnolfi
G.,
Sahakian
BJ,
Robbins TW, 2004. set-pergeseran dan tdk efek Gangguan
pada tes memori kerja spasial mengikuti dopamin D (2)
reseptor antagonis sulpiride pada relawan manusia. Psiko
farmakologi di tekan.
Missale, C., Nash, SR, Robinson, SW, Jaber, M., Caron, MG,
1998. Dopamin reseptor: dari struktur berfungsi. Physiol.
Wahyu 78, 189-225.
Mogenson, GJ, Yang, CR, 1991. Kontribusi menubuatkan basal
otak untuk integrasi limbik-motor dan mediasi motivasi untuk bertindak. Adv. Exp. Med. Biol. 295, 267-290.
O'Donnell, P., 2003. Dopamin gating ansambel saraf otak depan.
Euro. J. Neurosci. 17, 429-435.
Parker, LA, 1995. obat Menghargai menghasilkan rasa penghindaran, tapi
tidak merasakan keengganan. Neurosci. Biobehav. Wahyu 19, 143-157.
Parkinson, JA, Kardinal, RN, Everitt, BJ 2000. cortical- limbik
sistem striatal ventral mendasari pendingin appetitive. Prog.
Otak Res. 126, 263-285.
Parkinson, JA, Dalley, JW, Kardinal, RN, Bamford, A., Fehnert, B.,
Lachenal, G., Rudarakanchana, N., Halkerston, KM, Robbins,
TW, Everitt, BJ 2002. Inti accumbens deplesi dopamin
merusak baik akuisisi dan kinerja appetitive Pavlov
perilaku pendekatan: implikasi untuk mesoaccumbens dopamin
fungsi. Behav. Otak Res. 137, 149-163.
Pecina, S., Berridge, KC, Parker, LA, 1997. Pimozide tidak
bergeser palatabilitas: pemisahan anhedonia dari sensorimotor
penindasan oleh rasa reaktivitas. Pharmacol. Biochem. Behav. 58,
801-811.
Phillips, GD, Setzu, E., Hitchcott, PK, 2003. Fasilitasi appetitive penyejuk Pavlov oleh d-amfetamin di shell, tapi

tidak inti, dari nucleus accumbens. Behav. Neurosci. 117,

675-684.
Pontieri, FE, Tanda, G., Di Chiara, G., 1995. intravena kokain,
morfin, dan amfetamin istimewa meningkatkan ekstraseluler
dopamin dalam '' shell '' dibandingkan dengan '' inti '' tikus
nucleus accumbens. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 12.304-12.308.
Pontieri, FE, Tanda, G., Orzi, F., Di Chiara, G., 1996. Pengaruh
nikotin pada nucleus accumbens dan kesamaan dengan orang-orang dari
obat adiktif. Nature 382, 255-257.
Pratt, JA, Stolerman, IP, 1984. pretreat- farmakologi tertentu
ment efek pada selera apomorphine-dimediasi AC rataaksesi pada tikus. Pharmacol. Biochem. Behav. 20 (4), 507-511.
Redgrave, P., Prescott, TJ, Gurney, K., 1999. Apakah pendek latency
Tanggapan dopamin terlalu pendek untuk sinyal kesalahan reward? Tren neutrofil
rosci. 22, 146-151.
Robbins, TW, 1997. sistem Gairah dan proses attentional.
Biol. Psychol. 45, 57-71.
Robbins, TW, Cador, M., Taylor, JR, Everitt, BJ 1989. Limbicinteraksi striatal dalam proses-hadiah terkait. Neurosci. Biobehav. Wahyu 13, 155-162.
Robinson, TE, Camp, DM, 1990. Apakah amfetamin pra
ferentially meningkatkan konsentrasi ekstraseluler dopamin di
sistem mesolimbic dari bebas bergerak tikus? Neuropsychofarmakologi 3, 163-173.
Salamone, JD, 1992. Kompleks bermotor dan sensorimotor fungsi
dari striatal dan accumbens dopamin: keterlibatan dalam instrumentasi
proses perilaku tal. Psychopharmacology (Berl) 107, 160-174.
Salamone, JD, Correa, M., 2002. Motivasi pemandangan reinforcement: implikasi untuk memahami fungsi perilaku
nukleus accumbens dopamin. Behav. Otak Res. 137, 3-25.
Salamone, JD, Cousins, MS, Snyder, BJ 1997. fungsi Perilaku
tions inti accumbens dopamin: empiris dan konseptual
masalah dengan hipotesis anhedonia. Neurosci. Biobehav.
Wahyu 21, 341-359.
Schultz, W., 1998. sinyal reward prediktif neuron dopamin. J.
Neurophysiol. 80, 1-27.
Schultz, W., 1999. Sinyal pahala neuron dopamin otak tengah.
Berita Physiol. Sci. 14, 249-255.
Sellings, LH, Clarke, PB 2003. Pemisahan amfetamin
reward dan alat gerak stimulasi antara nucleus accumbens
shell medial dan inti. J. Neurosci. 23, 6295-6303.

Sesack, SR, Carr, DB, Omelchenko, N., Pinto, A., 2003. Anatomsubstrat ical untuk interaksi glutamat-dopamin: bukti
spesifisitas koneksi dan tindakan extrasynaptic. Ann. NY
Acad. Sci. 1003, 36-52.
Shoaib, M., 1998. Apakah dopamin penting dalam ketergantungan nikotin? J.
Physiol. Paris 92, 229-233.
Smith-Roe, SL, Kelley, AE, 2000. Bersamaan aktivasi NMDA
dan reseptor dopamin D1 dalam nucleus accumbens inti
diperlukan untuk appetitive belajar instrumental. J. Neurosci. 20,
7737-7742.
240
G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241
Halaman 15

Solinas, M., Ferre, S., Anda, ZB, Karcz-Kubicha, M., Popoli, P.,
Goldberg, SR, 2002. Kafein menyebabkan dopamin dan glutamat
rilis pada cangkang nucleus accumbens. J. Neurosci. 22 (15),
6321-6324.
Surmeier, DJ, Kitai, ST, 1997. Peraturan-Negara tergantung dari neutrofil
Ronal rangsangan oleh dopamin. Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi 17, 105-110.
Tanda, G., Pontieri, FE, Di Chiara, G., 1997. cannabinoid dan nyaaktivasi oin transmisi dopamin mesolimbic oleh com- sebuah
mon mu1 mekanisme reseptor opioid. Ilmu 276, 2048-2050.
Tzschentke, TM, reward 1998. Mengukur dengan dikondisikan
menempatkan paradigma preferensi: kajian komprehensif dari obat
efek, kemajuan terbaru dan isu-isu baru. Prog. Neurobiol. 56,
613-672.
Valjent, E., Corvol, JC, Pages, C., Besson, MJ, Maldonado, R.,
Caboche, J., 2000. Keterlibatan ekstraseluler sinyal-regularisasi
lated kinase cascade kokain-menguntungkan sifat. J. neutrofil
rosci. 20, 8701-8709.
Valjent, E., Pages, C., Herve, D., Girault, JA, Caboche, J. 2004.
Obat adiktif dan nonaddictive menginduksi berbeda dan spesifik-pola
terns aktivasi ERK di otak tikus. Euro. J. Neurosci. 19,
1826-1836.
van den Bos, R., Charria Ortiz, GA, Bergmans, AC, Cools, AR,
1991. Bukti bahwa dopamin di nucleus accumbens adalah
terlibat dalam kemampuan tikus untuk beralih ke perilaku cuedirected.
Behav. Otak Res. 42, 107-114.
Venton, BJ, Zhang, H., Garris, PA, Phillips, PE, Sulzer, D.,

Wightman, RM, 2004. Real-time decoding dopamin konsentrasi

perubahan trasi di berekor-putamen selama tonik dan phasic
tembak. J. Neurochem. 89, 526.
Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Gatley, SJ, Ding, YS,
Logan, J., Dewey, SL, HITZEMANN, R., Lieberman, J., 1996a.
Hubungan antara psikostimulan yang diinduksi '' tinggi '' dan dopatambang hunian transporter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93,
10.388-10.392.
Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemannn, R.,
Gatley, SJ, MacGregor, RR, Wolf, AP, 1996b. Kokain
serapan menurun dalam otak didetoksifikasi pelaku kokain.
Neuropsychopharmacology 14, 159-168.
Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, 2002a. Peran dopamine di
penguatan obat dan kecanduan pada manusia: Hasil dari imaStudi ging. Behav. Pharmacol. 13, 355-366.
Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Thanos, PP, Logan, J.,
Gatley, SJ, Gifford, A., Ding, YS, Wong, C., Pappas, N.,
Thanos, P., 2002b. Reseptor otak DA D2 memprediksi memperkuat
efek stimulan pada manusia: studi replikasi. Sinaps 46,
79-82.
Westerink, BH 1995. Otak microdialysis dan aplikasinya untuk
studi perilaku hewan. Behav. Otak Res. 70, 103-124.
Wightman, RM, Robinson, DL, 2002. perubahan Transient di meso
dopamin limbik dan hubungan mereka dengan 'reward'. J. neutrofil
rochem. 82, 721-735.
Bijaksana, RA, 1982. Neuroleptik dan perilaku operant: anhedonia yang
hipotesis. Behav. Otak Sci. 5, 39-87.
Bijaksana, RA, Bozarth, MA, 1985. mekanisme otak reward obat
dan euforia. Psychiatr. Med. 3, 445-460.
Wyvell, CL, Berridge, KC, 2000. Intra-accumbens amphetamine
meningkatkan arti-penting insentif AC reward sukrosa:
peningkatan reward '' ingin '' tanpa ditingkatkan '' menyukai '' atau
penguatan respon. J. Neurosci. 20, 8122-8130.
G. Di Chiara et al. / Neuropharmacology 47 Tambahan No. 1 (2004) 227-241
241