I.

Pendahuluan
Imunitas adalah resistensi terhadap penyakit terutama infeksi. Gabungan
sel, molekul dan jaringan yang berperan dalam resistensi terhadap infeksi disebut
sistem imun. Sedangkan sistem imun adalah reaksi yang dikoordinasikan sel-sel,
molekul-molekul dan bahan lainnya terhadap mikroba (Baratawidjaja dan
Rengganis,

2009).

Sistem

imun

sangat

diperlukan

tubuh

kita

untuk

mempertahankan keutuhannya terhadap bahaya yang dapat terjadi sewaktu-waktu

yang dapat ditimbulkan berbagai bahan dalam lingkungan hidup.
Sistem imun dapat dibagi menjadi sistem imun alamiah/bawaan/
nonspesifik dan sistem imun spesifik/adaptif. Sistem imun bawaan memiliki
respon cepat yang bekerja dalam hitungan menit/jam, sedangkan sistem imun
adaptif memiliki respon lama yang bekerja dalam hitungan hari. Sistem imun
bawaan diperankan oleh sel fagositik, sistem komplemen, sel mast, sel NK, dan
sel dendritik. Sistem imun adaptif diperankan oleh sel limfosit B dan sel limfosit
T.

Gambar 1. Perbedaan fungsi sistem imun bawaan dan adaptif. Sistem imun
bawaan memiliki respon 0-12 jam dan diperankan oleh barier epitel, sel fagosit,
sel komplemen dan sel NK. Sistem imun adaptif memiliki respon 1-5 hari dan
diperankan oleh sel limfosit B dan sel limfosit T. Limfosit B memiliki sel efektor
yaitu sel plasma yang menghasilkan antibodi, sedangkan limfosit T memiliki sel
efektor yaitu sel T sitotoksik dan sel T helper (Baratawidjaja dan Rengganis,
2009).
Autoimun adalah respon imun terhadap antigen jaringan sendiri yang
disebabkan oleh hilangnya toleransi, tidak dapat mempertahankan self
tolerance sel B atau sel T atau keduanya. Terjadinya toleransi terhadap self
antigen ketika sistem imun melakukan tugasnya merupakan persyaratan mutlak
yang harus dipenuhi agar tidak terjadi kerusakan pada setiap individu yang sehat.
Sel T regulator yang ditandai dengan CD4+ CD25+Foxp3 memegang peranan

kunci pada sistem toleransi tubuh. Sel T regulator ini diperlukan untuk
mengendalikan sel efektor yang teraktivasi. Sel T regulator melakukan fungsinya
sebagai pengendali sel efektor dan pembentuk sistem toleran dengan cara tidak
hanya sebagai supresor namun juga pengatur sistem homeostasis. Sel T regulator
mempunyai daya kendali terhadap sel lain yang terlibat pada sistem imun.
Kemampuan mengendalikan sel lain ini mutlak diperlukan untuk menghindari
terjadinya penyakit autoimun dan penolakan transplantasi (Rifai, 2010).
II.

Pembahasan
Imunoterapi adalah terapi yang menggunakan alat seperti antibodi
monoklonal, protein reseptor- imunoglobulin fusion, vaksin dan sel-sel kekebalan
tubuh. Penerapan imunoterapi untuk penyakit autoimun yaitu untuk memperluas
pemahaman kita tentang respon kekebalan tubuh manusia untuk pengobatan yang
memberikan pengetahuan tentang mekanisme patologis. Pilihan terapi ini hanya
tersedia pada 10-15 tahun terakhir, dan terapi ini efektif ditujukan untuk
menghambat jalur non-antigen spesifik seperti sitokin dan komponen sistem
imun bawaan. Imunoterapi yang dilakukan pada model hewan lebih mudah
dibandingkan dengan imunoterapi yang di lakukan ke manusia. Ulasan berikut
akan memberikan gambaran tentang imunoterapi yang efektif untuk autoimun
pada manusia
A. Target imunoterapi
Pengobatan penyakit autoimun pada manusia terjadi setelah onset dari
proses patogen. Target yang paling efektif untuk imunoterapi dalam fase kronis
dari penyakit masih belum jelas. Penargetan berbagai molekul penting yang
terlibat dalam jalur patologis telah menyebabkan modulasi penyakit pada model
hewan. Komponen cascade patologis yang telah menerima perhatian yang besar
adalah: faktor yang terlibat dalam limfosit homing untuk menargetkan jaringan;
enzim yang penting untuk penetrasi pembuluh darah dan matriks ekstraselular
oleh sel imun; sitokin yang memediasi patologi dalam jaringan; berbagai jenis sel
yang memediasi kerusakan di lokasi penyakit, serta-antigen spesifik reseptor
adaptif sel-sel ini, termasuk reseptor sel T (TCR) dan imunoglobulin; dan
mediator beracun lainnya, seperti komponen pelengkap dan oksida nitrat
(Gambar. 1).
Kesalahan konsep tentang setiap langkah dari proses imun atau proinflamasi adalah target terapi yang potensial, karena kebanyakan terapi hanya
memiliki efek penghambatan parsial, hanya molekul short supply yang mungkin

berguna. Sejauh ini, hanya terapi yang menargetkan dua tingkat-limiting steps faktor sitokin tumor necrosis (TNF) dan molekul yang terlibat dalam limfosit
homing 41 integrin6, telah nyata diperbaiki perkembangan penyakit autoimun,
misalnya dalam rheumatoid arthritis, penyakit radang usus, ankylosing
spondylitis, psoriasis dan multiple sclerosis.

Gambar 2. Patogenesis multiple sclerosis dan rheumatoid athritis. Aktivasi

sel T menghasilkan integrin 41 yang berikatan dengan VCAM di permukaan
venula pada jaringan yang inflamasi. Interaksi ini menyebabkan sel T melewati
dinding endotel dan menembus matriks ekstraseluler. Pada multiple sclerosis selsel T bertemu antigen yang disajikan oleh MHC tipe II di mikroglia (Central
Nervous System). Interaksi ini dapat dihambat oleh Cop-1 atau ligan lain. Obat
golongan statin, ACE inhibitor dan agonis PPAR ikut mengatur peningkatan
ekspresi MHC II. Sitokin seperti Interferon (IFN- ) mengatur MHC II dan
mengganggu diapedesis sel dengan mengatur metalloprotease. Interaksi CD28
dan CD 80/86 dapat diblok oleh CTLA4- Ig protein fusi. Sel B dan sel mast juga
ikut ke dalam proses inflamasi. Antibodi dan komplemen dapat menghasilkan
pertahanan yang kuat, yang dapat merusak oligodendrosit dan akson. Osteopontin
terekspresi pada permukaan sel oligodendroglial dan neuron selama kondisi sakit.
Pada rheumatoid arthritis sel T dan makrofag terdapat pada cairan sinovial dari
venula yang radang dan mereka memproduksi sitokin khususnya TNF, IL-1, IL-6,
IL-17 yang merusak cairan sinovial. Kerusakan ini dapat di blok oleh antibodi
anti- TNF, antagonis reseptor IL-1 (IL-1Ra), dan antibodi anti reseptor IL-6 (IL6R). Ligan RANK adalah sinyal utama untuk aktivasi osteoklas pada tulang
rawan, yang menyebabkan perombakan tulang. Antibodi anti TNF mengurangi
migrasi limfosit dari darah ke sinovial juga mencegah kerusakan tulang dengan
memblok kerja IL-1, IL-6 dan TNF. Anti CD 20 membunuh sel B, tetapi tidak sel
plasma. Fibroblas membuat sebagian besar jaringan merusak MMP
(metalloproteinase) (Feldmann dan Steinman, 2005).
Konsep titik kritis dalam epidemiologi dapat didefinisikan sebagai saat
ketika epidemi kualitatif berubah, mencapai massa kritis dan memiliki dampak
besar. Hal ini sangat dibutuhkan pada penyakit autoimun karena banyak proses
seluler dan molekuler berkontribusi untuk menuju keadaan seimbang. Penargetan

TNF atau 41 memiliki efek yang luar biasa bagus pada penyakit autoimun,
molekul ini dapat dianggap sebagai titik kritis dari patofisiologi penyakit
autoimun. Obat-obatan seperti statin dan angiotensin blocker telah terbukti efektif
untuk menghambat reaksi biokimia yang terjadi pada inflamasi autoimun dan
obat ini juga terbukti efektif pada model hewan dan uji klinis pada pasien
rheumatoid arthritis.
B. Pendekatan Non Antigen Spesifik
a) Populasi sel T dan APC
Antibodi anti CD4 juga menghambat pengeluaran sel T yang
mengekspresikan CD4. Penggunaan antibodi ini menghindari pelepasan sitokin
akut yang menyebabkan masalah dari malaise ke hipotensi syok. Antibodi
spesifik untuk MHC tipe II dapat mengurangi penyakit autoimun, tetapi antibodi
ini dapat menyebabkan toksisitas ketika diuji pada monyet. Presentasi antigen
yang efektif dan aktivasi sel T tidak selalu bergantung pada TCR dan MHC
molekul kompleks dengan peptida, tetapi juga interaksi antara ligan kostimulator.
Yang paling penting di antara interaksi kostimulator adalah molekul CD28 untuk
mengenali molekul CD80 atau CD86 (Gambar 3). Hasil yang menjanjikan dari
antibodi spesifik untuk T-sel diekspresikan costimulator molekul CD40 adalah
beracun pada manusia, karena menyebabkan sejumlah kematian akibat trombosis.

Gambar 3. Membangkitkan toleransi kekebalan tubuh menggunakan vaksin

toleransi DNA. Sebuah plasmid DNA ditranskripsi dalam sel dendritik, tetapi
ekspresinya tidak merangsang sistem imun bawaan untuk mengatur kenaikan
molekul kostimulator. Presentasi antigen oleh APC tanpa kostimulator
menyebabkan alergi atau toleransi sel T, karena kurangnya interaksi antara CD28
dengan CD80 atau CD86 (Feldmann dan Steinman, 2005).
b) Sitokin
Sitokin adalah mediator protein jarak pendek yang memiliki beberapa
aksi. Sitokin penting dalam semua proses biologi, misalnya pertumbuhan sel T

(IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 dan IL-21), inflamasi (TNF, IL-1, IL-6, IFN),
menghambat inflamasi (IL-10, transforming growth factor (TGF-), IL-4).
Blokade IL-6 terjadi lebih lambat dibandingkan dengan TNF blokade karena TNF
mendorong produksi beberapa sitokin pro inflamasi (Kassiotis dan Kollias,
2001). Blokade IL-1 yang menggunakan reseptor IL-1 antagonis anakinra telah
terbukti

efektif

untuk

pengobatan

rheumatoid

arthritis.

Sitokin

dapat

menimbulkan translasi berbagai faktor etiologis ke dalam kekuatan patogenik dan

mempertahankan inflamasi fase kronis serta destruksi jaringan. IL-1 dan TNF
dapat menginduksi ekspresi sejumlah protease dan dapat mencegah pembentukan
matriks ekstraseluler atau merangsang penimbunan matriks yang berlebihan
(Baratawidjaja dan Rengganis, 2009). Akhirnya, blokade aktivitas reseptor NF
B ligan (RANKL) aktivator utama osteoklas merupakan pendekatan yang
menjanjikan untuk mengurangi kerusakan tulang seperti yang terlihat pada
rheumatoid arthritis.
c) Sel perekrutan kemokin dan molekul adhesi
Kemokin merupakan mediator migrasi sel, karena penyakit inflamasi
kronis tergantung pada perekrutan sel inflamasi ke situs meradang. Setiap
pendekatan yang bertujuan untuk mengurangi jumlah sel inflamasi di lokasi
penyakit mungkin bermanfaat seperti melalui kemokin atau blokade molekul
adhesi. Migrasi limfosit sangat bergantung pada molekul adhesi yang
diekspresikan olek sel T yang berikatan dengan reseptornya pada sel endotel.
Molekul adhesi dan reseptornya memiliki domain di ruang ekstraseluler, sehingga
dapat ditargetkan dengan antibodi monoklonal (Feldmann dan Steinman, 2005).
C. Pendekatan Antigen Spesifik
Respon autoimun adaptif menjadi lebih kompleks sebagai penyakit,
karena generasi reaktivitas T-sel dan antibodi terhadap molekul lokal lainnya.
Oral antigen myelin pada multiple sclerosis, kolagen dalam rheumatoid arthritis
dan insulin di diabetes mellitus tipe 1 (yang telah terbukti mendukung toleransi
dari respon imun) telah diuji. Meskipun berhasil mencegah penyakit pada hewan
model ketika antigen diumpankan pada saat induksi penyakit, uji klinis dicoba
untuk mengobati penyakit yang sedang berlangsung dan hasilnya gagal (Tabel 1).

D. Alat Untuk Imunoterapi

a) Antibodi monoklonal
Antibodi monoklonal yang terkenal di pasaran yaitu infliximab (remicade
antibodi anti TNF) dan rituximab (antibodi anti CD20). Karena banyak target
terapi yang potensial pada cairan ekstraseluler (sitokin, kemokin, reseptor,

molekul sel permukaan dan molekul adhesi) yang mudah diakses untuk afinitas
antibodi. Manfaat lain dari antibodi monoklonal seperti antibodi chimaeric mouse
Fv untuk tulang punggung manusia. Hal ini mungkin disebabkan oleh toleransi
zona tinggi yang disebabkan oleh imunoglobulin manusia deagregasi dimana
intravena gammaglobulin deagregasi adalah tolerogenik jika diberikan dalam
dosis tinggi dan penggunaan methotrexate, yang memiliki efek imunosupresan
yang efektif untuk autoinflamasi.
b) Protein reseptor fusi
Protein reseptor fusi adalah protein dimana situs pengikatan reseptor
menyatu ke antibodi Fc, yang meningkatkan protein paruh dan sifat
farmakologinya. Contoh dari protein fusi reseptor adalah etanercept, P75 dimer
TNFR-imunoglobulin G (IgG) Fc protein fusi.
c) Sitokin
Permasalahan utama pada sitokin yaitu memiliki efek pada banyak jenis
sel, sehingga injeksi sistemik sitokin dapat menyebabkan efek yang tidak
diinginkan. Interferon tipe 1 (IFN tipe 1), IFN- dan IFN- merupakan obat yang
efektif yang digunakan pada infeksi virus, kanker dan multiple sclerosis. Pada
multiple sclerosis tingkat kekambuhan berkurang sebesar 30% dengan pemberian
IFN-. Namun IFN- dapat menghambat aktivitas metalloproteases 2 dan 9,
aktivitas ini diperlukan untuk limfosit homing (Feldmann dan Steinman, 2005).
III.

Kesimpulan
Masalah yang paling sulit diprediksi dari terapi blokade TNF dan anti
41 adalah pembesaran dari risiko infeksi. Dalam hal ini, besarnya resiko ini sulit
untuk diukur karena penyakit rheumatoid arthritis lebih rentan terhadap infeksi.
Blokade TNF merupakan terapi yang disetujui untuk penyakit inflamasi kronis,
rheumatoid arthritis, Crohn, psoriasis arthritis, ankylosing spondylitis dan
psoriasis. Karena TNF memiliki peran destruktif dalam peradangan di otak dan
juga bertindak sebagai faktor pertumbuhan sel myelin.

IV.

Daftar Pustaka
Baratawidjaja K.G. dan Rengganis I., 2009, Imunologi Dasar, FKUI: Jakarta
Feldmann M. dan Steinman L., 2005, Design Of Effective Immunotherapy For
Human Autoimmunity, Nature Publishing Group, 435(2):612-619.
Kassiotis G. Dan Kollias G., 2001, Uncoupling the Proinflammatory from the
Immunosuppressive Properties of Tumor Necrosis Factor (TNF) at the
p55 TNF Receptor Level: Implications for Pathogenesis and Therapy of
Autoimmune Demyelination, J. Exp. Med The Rockefeller University
Press, 193(4):427-434.

Rifai M., 2010, Perkembangan Sel T Regulator Periferal dan Mekanisme Supresi
in vitro, J.Exp. Life Science, 1(1):43-44.